Maintenance oncohematological patients and new coronavirus infection: experience of the City Clinical Hospital №52

Elena A. Baryakh; Барях Елена Александровна; Olga L. Kochneva; Кочнева Ольга Львовна; Elena N. Misyurina; Мисюрина Елена Николаевна; Evgenia I. Zhelnova; Желнова Евгения Ивановна; Konstantin V. Yatskov; Яцков Константин Владимирович; Alena I. Zagrebneva; Загребнева Алена Игоревна; Rushan R. Zyangirov; Зянгиров Рушан Рашитович; Inna V. Samsonova; Самсонова Инна Владимировна; Natalia G. Poteshkina; Потешкина Наталия Георгиевна; Mariana A. Lysenko; Лысенко Марьяна Анатольевна; Irina V. Poddubnaya; Поддубная Ирина Владимировна

Ведение онкогематологических больных с новой коронавирусной инфекцией: опыт Городской клинической больницы №52

Авторы: Барях Е.А.¹, Кочнева О.Л.², Мисюрина Е.Н.², Желнова Е.И.², Яцков К.В.², Загребнева А.И.², Зянгиров Р.Р.², Самсонова И.В.², Потешкина Н.Г.³, Лысенко М.А.²^,3, Поддубная И.В.⁴
Учреждения:
1. ГБУЗ «городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
2. ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
3. ФГАОУ ВО «Рссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
4. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Выпуск: Том 22, № 2 (2020)
Страницы: 74-78
Раздел: Оригинальная статья
URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/34881
ID: 34881

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Онкологические заболевания наряду с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и хроническими обструктивными заболеваниями легких определяют более тяжелое течение и худший прогноз новой коронавируной инфекции – COVID-19. В связи с ограниченным количеством международных исследований и отсутствием отечественных публикаций по анализу течения COVID-19 у больных онкогематологического профиля и тактике ведения пациентов данная работа представляется крайне актуальной.

Материалы и методы. С 24.04.2020 по 31.05.2020 на базе гематологической службы ГБУЗ ГКБ №52 наблюдались 110 пациентов онкогематологического профиля с новой коронавирусной инфекцией: 59 женщин и 51 мужчина с медианой возраста 58 (18–90) лет.

Результаты. В настоящее время 24 (22%) пациента из 110 продолжают лечение. Исход заболевания прослежен у 86 (78%): 50 (58%) пациентов выписаны из стационара с полным или частичным разрешением пневмонии, 36 (42%) из 86 пациентов умерли. Группы не различались по гендерным характеристикам. Медиана возраста была выше в группе умерших пациентов (66 лет в сравнении с 54 годами у больных с благоприятным исходом COVID-19). Соматический статус ECOG 3–4 являлся независимым прогностическим фактором, определяющим неблагоприятный исход заболевания. Треть пациентов из группы с летальным исходом в связи с тяжелым состоянием в дебюте заболевания сразу госпитализировались в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), из них 2 (6%) погибли в течение 1-х суток. Распределение по нозологиям демонстрирует значимое преобладание среди больных с неблагоприятным исходом пациентов с острыми лейкозами (18% vs 39%). Пациенты с резистентным течением гемобластоза составили 50% среди умерших больных. Тяжелая форма течения инфекции COVID-19 в 2 раза чаще (46% vs 84%) выявлялась у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания, что связано как с исходно более тяжелым контингентом больных (33% госпитализированы в ОРИТ), так и меньшей курабельностью пневмоний на фоне факторов неблагоприятного прогноза: старшая возрастная группа, преобладание пациентов с острыми лейкозами и резистентным течением онкогематологического заболевания. Специфическая противоопухолевая терапия и терапия COVID-19 были сопоставимы в обеих группах.

Выводы. Выявление новой коронавирусной инфекции на фоне онкогематологического заболевания сопряжено с тяжелым течением COVID-19 и высокой летальностью – 42%. На основании полученных предварительных данных к факторам неблагоприятного прогноза течения COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями относятся: пожилой возраст, плохой соматический статус (ECOG 3–4), рецидив или прогрессия гемобластоза и нозологическая принадлежность к острым лейкозам.

Ключевые слова

новая коронавирусная инфекция, COVID-19, неходжкинские лимфомы, острые лейкозы, гемобластозы

Полный текст

В конце декабря 2019 г. в китайском городе Ухань выявлены первые случаи пневмонии неизвестного генеза. Заболевание 11.02.2020 получило название новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной SARS-CoV-2. В связи с быстрым распространением инфекции во всех частях земного шара 11.03.2020 Всемирная организация здравоохранения охарактеризовала масштаб заболеваемости как пандемию COVID-19. При всей скудности обобщенных данных на настоящий момент существует мнение о том, что онкологическая патология (наряду с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и хроническими обструктивными заболеваниями легких) определяет худший прогноз и более тяжелое течение COVID-19 [1]. В связи с ограниченным количеством международных исследований и отсутствием отечественных публикаций по анализу течения COVID-19 у больных онкогематологического профиля и тактике ведения пациентов с гемобластозами и новой коронавирусной инфекцией данная работа представляется крайне актуальной и своевременной. В статье приведены результаты промежуточного анализа.

Материалы и методы

С 24.04.2020 по 31.05.2020 на базе гематологической службы ГБУЗ ГКБ №52 наблюдались 110 пациентов онкогематологического профиля с новой коронавирусной инфекцией, госпитализированных по скорой медицинской помощи: 59 женщин и 51 мужчина с медианой возраста 58 (18–90) лет. Варианты онкогематологической патологии были представлены с разной частотой: из 110 больных 33 (30%) составили острые лейкозы, 19 (17,5%) – В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), 19 (17,5%) – миелодиспластический синдром (МДС)/хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ), 18 (16%) – агрессивные неходжкинские лимфомы (НХЛ), 11 (10%) – индолентные НХЛ, 7 (6%) – парапротеинемические дискразии и 3 (3%) – лимфома Ходжкина (см. рисунок).

Распределение гематологических больных с коронавирусной инфекцией по нозологиям.

Disposition of the hematological patients with coronavirus infection, according to the nosology.

Лечение больных проводилось в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России, версии 4–6 [2–4]. В качестве этиотропной терапии использовался противомалярийный препарат гидроксихлорохин в монотерапии или в комбинации с азитромицином, а также ингибитор протеазы лопинавир/ритонавир, применяемый в качестве противовирусного средства у пациентов с вирусом иммунодефицита человека.

Постоянное мониторирование эффективности терапии COVID-19 на протяжении прошедшего времени обусловило модификацию терапевтических подходов. В связи с появлением в конце мая 2020 г. данных об отсутствии преимуществ использования гидроксихлорохина как в монотерапии, так и в комбинации с азитромицином в лечении больных с COVID-19, а также данных об увеличении частоты развития такого осложнения, как значительное увеличение количества желудочковых аритмий, в настоящее время применение противомалярийных препаратов ограничено [5]. Проведенное рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало, что монотерапия лопинавиром/ритонавиром не сокращала периода госпитализации и не продемонстрировала преимуществ в сравнении со стандартной симптоматической терапией [6]. В связи с полученными данными использование лопинавира/ритонавира прекращено. С целью пассивной иммунизации, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, использовалась плазма от доноров-реконвалесцентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией в стадии выздоровления (антиковидная плазма, патогенредуцированная). Вируснейтрализующая активность плазмы составляла 1:160. В случае отсутствия доноров с оптимальной вируснейтрализующей активностью плазмы допускалось использование плазмы с активностью 1:80. Показаниями для назначения антиковидной плазмы являлись среднетяжелое и тяжелое течение с проявлениями острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией, а также затяжное течение COVID-19 при неэффективности проводимого лечения при наличии РНК SARS-CoV-2. В качестве патогенетической терапии для борьбы с избыточной иммунной реакцией, сопровождающейся тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм»), использовались блокаторы интерлейкина (ИЛ)-6, моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб), ИЛ-1b (канакинумаб) и ингибиторы янус-киназ (препараты барицитиниб, тофацитиниб и руксолитиниб) [3]. Для профилактики вторичной бактериальной инфекции всем пациентам, получившим блокаторы ИЛ-6, назначалась комбинированная антибактериальная терапия (амоксициллин/сульбактам + левофлоксацин). Антимикробная терапия при нейтропенической лихорадке проводилась в соответствии со стандартными рекомендациями. С целью профилактики тромботических осложнений проводилась терапия низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин) в лечебных дозах под контролем анти-Ха-активности. При наличии признаков дыхательной недостаточности применяли оксигенотерапию – инсуффляцию кислорода через носовые канюли или маску. В случае неэффективности проводимых мероприятий, усугубления дыхательной недостаточности, нарастания полиорганной недостаточности осуществляли перевод больного в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

По витальным показаниям пациентам проводилась специфическая противоопухолевая терапия на фоне лечения COVID-19. Предпочтение отдавалось менее интенсивным программам химиотерапии с учетом тяжести состояния больных и с целью минимизации периода нейтропении.

Результаты и обсуждение

В настоящее время 24 (22%) больных из 110 продолжают лечение, у 86 (78%) прослежен исход заболевания: 50 (58%) пациентов выписаны из стационара с полным или частичным разрешением пневмонии, 36 (42%) пациентов умерли. Сравнительная характеристика пациентов представлена в таблице. Группы не различались по гендерным характеристикам, в обеих группах отмечено равное соотношение мужчин и женщин. В имеющейся литературе большинство исследователей приводят данные о худшем прогнозе COVID-19 у мужчин как в общей группе пациентов, так и у онкологических больных [7, 8]. Возможно, полученные различия связаны с недостаточной выборкой пациентов.

Сравнительная характеристика умерших и выздоровевших пациентов с онкогематологической патологией и COVID-19 Comparative characteristics of deceased and recovered patients with oncohematological pathology and COVID-19
Сравнительные параметры	Больные онкогематологического профиля с коронавирусной инфекцией
Сравнительные параметры	Выписанные из стационара (n=50)	Умершие (n=36)
*Половозрастная характеристика*
Медиана возраста, годы	54 (18–84)	66 (21–90)
18–64	31(62%)	15 (42%)
65–74	15 (30%)	13 (36%)
>75 лет	4 (8%)	8 (22%)
Мужской пол	25 (50%)	18 (50%)
*Соматический статус (ECOG)*
0–1	11 (22%)	0
2	30 (60%)	4 (11%)
3–4	9 (18%)	32 (89%)
Госпитализация в ОРИТ	1 (2%)	12 (33%)
Смерть в течение 1 сут	–	2 (6%)
*Нозологии*
Острый лейкоз	9 (18%)	14 (39%)
Агрессивная НХЛ	9 (18%)	5 (14%)
Индолентная НХЛ	4 (8%)	2 (6%)
В-клеточный ХЛЛ	11 (22%)	7 (19%)
Лимфома Ходжкина	3 (6%)	0
МДС/ХМПЗ	10 (20%)	5 (14%)
Парапротеинемические дискразии	4 (8%)	3 (8%)
*Статус гематологического заболевания*
Ремиссия (полная + частичная)	24 (48%)	4 (11%)
Стабилизация	8 (16%)	1 (3%)
Впервые выявленное заболевание	10 (20%)	13 (36%)
Рецидив, прогрессия	8 (16%)	18 (50%)
*Степень тяжести коронавирусной инфекции*
Тяжелая форма	23 (46%)	30 (84%)
Среднетяжелая форма	20 (40%)	3 (8%)
Легкая форма	7 (14%)	3 (8%)
*ПЦР-верификация COVID-19*
ПЦР+	40 (80%)	34 (94%)
ПЦР-	10 (20%)	2 (6%)
Специфическая противоопухолевая терапия в течение 1 мес до госпитализации с COVID-19	33 (66%)	24 (67%)
Химиотерапия	26 (52%)	21 (58%)
Анти-CD20 моноклональные антитела	7 (14%)	6 (17%)
Ритуксимаб	7	3
Обинутузумаб	0	3
Глюкокортикоиды	18 (36%)	5 (14%)
Аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток	1	1
Противоопухолевая терапия на фоне COVID-19	11 (22%)	11 (31%)
*Терапия COVID-19*
Гидроксихлорохин, монотерапия	32 (64%)	27 (75%)
Азитромицин, монотерапия	2 (4%)	0
Гидроксихлорохин + азитромицин	13 (26%)	4 (11%)
Лопинавир/ритонавир	19 (38%)	22 (61%)
Блокаторы ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб)	21 (42%)	13 (36%)
Канакинумаб	7 (14%)	3 (8%)
Блокаторы Jak (руксолитиниб, барицитиниб, тофацитиниб)	8 (16%)	5 (14%)
Антиковидная плазма	8 (16%)	7 (19%)
Иммуноглобулин	6 (12%)	2 (6%)

Медиана возраста была выше в группе умерших пациентов (66 лет в сравнении с 54 годами у больных с благоприятным исходом COVID-19), число больных старше 75 лет составило 8 и 22% среди выздоровевших и умерших пациентов соответственно. Это соотносится с данными других исследователей о худшем прогнозе заболевания в старшей возрастной группе [7, 8]. Нами установлено, что низкий соматический статус (ECOG 3–4) являлся независимым прогностическим фактором, определяющим неблагоприятный исход заболевания (см. таблицу). Аналогичные данные получены другими исследователями [7, 8].

Следует указать, что 1/3 пациентов из группы умерших больных в связи с тяжелым состоянием в дебюте заболевания сразу госпитализировались в ОРИТ. Исход процесса был неблагоприятным – 2 (6%) погибли в течение 1-х суток: 1 больной с впервые выявленным острым миелобластным лейкозом и тяжелой формой COVID-19 поступил в состоянии клинической смерти, 1 – переведен из другого гематологического стационара в агональном состоянии на фоне резистентного течения диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. В противоположность этому – среди выписанных пациентов только 1 больной поступил по скорой медицинской помощи в ОРИТ. Высокий процент летальности, 42% от завершенных случаев, обусловлен крайне тяжелой выборкой пациентов: 89% с соматическим статусом ECOG 3–4, 33% по клиническим показаниям нуждались в экстренной госпитализации в ОРИТ, у 50% отмечалась прогрессия онкогематологического заболевания. Распределение по нозологиям демонстрирует значимое преобладание пациентов с острыми лейкозами среди больных с неблагоприятным исходом. Пациенты с резистентным течением заболевания, особенно острого лейкоза, как правило, имели в анамнезе несколько линий химиотерапии, инфекционные осложнения в процессе индукционной терапии. В большинстве случаев прогрессия заболевания определяла тяжелый соматический статус больных, характеризовалась опухолевым и/или миелотоксическим агранулоцитозом после проведенной химиотерапии и сочетанием COVID-19 c вторичной инфекцией, обусловленной преимущественно грамотрицательной флорой.

Тяжелая форма COVID-19 в 2 раза чаще выявлялась у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания (46% vs 84%), что связано как с исходно более тяжелым контингентом больных (33% госпитализированы в ОРИТ), так и меньшей курабельностью пневмоний на фоне факторов неблагоприятного прогноза: старшая возрастная группа, преобладание пациентов с острыми лейкозами и резистентным течением онкогематологического заболевания.

Выявить влияние предшествующей специфической противоопухолевой терапии на течение болезни пока не представляется возможным: виды проведенного за 1 мес до выявления COVID-19 лечения значимо не различались в группах с разным исходом. При инфицировании COVID-19 по витальным показаниям у 22% выздоровевших и 31% умерших больных проводилась индукционная химио- или химиоиммунотерапия. Отмечено только более частое использование глюкокортикоидов в группе выздоровевших пациентов, что может быть обусловлено некоторым преобладанием наблюдений с лимфопролиферативными заболеваниями. Несмотря на отсутствие различий в частоте использования анти-CD20 моноклональных антител в обеих группах, обращает на себя внимание, что все пациенты, получившие в течение 30 дней до выявления COVID-19 обинутузумаб, погибли. Данный факт, безусловно, требует дополнительных наблюдений для окончательных выводов и рекомендаций, однако назначение анти-CD20 моноклональных антител в период пандемии должно быть взвешенным и обоснованным с учетом всех возможных рисков.

Этиотропная и патогенетическая терапия COVID-19 была сопоставима в обеих группах.

Выводы

Проведенный промежуточный анализ течения новой коронавирусной инфекции у 110 онкогематологических больных демонстрирует, что выявление инфекции COVID-19 на фоне онкогематологического заболевания сопряжено с тяжелым течением COVID-19 и высокой летальностью – 42%. На основании полученных предварительных данных к факторам неблагоприятного прогноза течения COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями относятся: пожилой возраст, плохой соматический статус (ECOG 3–4), рецидив или прогрессия гемобластоза и нозологическая принадлежность к острым лейкозам. Для получения убедительных данных и определения дополнительных прогностических маркеров течения болезни необходимо проведение углубленного статистического анализа на большей выборке пациентов.

Проведенный промежуточный анализ терапии онкогематологических пациентов позволил сформулировать рекомендации по ведению больных:

Целесообразно прерывание химиотерапии до регресса пневмонии или значимого клинического улучшения (желательно до получения отрицательного результата полимеразной цепной реакции – ПЦР и формирования стойкого иммунитета, появления антител класса иммуноглобулинов G). При невозможности отсрочить или прервать химиотерапию показано использование наименее токсичных протоколов лечения, не вызывающих тяжелой нейтропении. В связи с риском усугубления иммунодефицита использование анти-CD20 моноклональных антител в период пандемии должно быть взвешенным и обоснованным.
Терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой и COVID-19 проводится в соответствии с протоколом ведения больных с фебрильной нейтропенией и должна включать весь комплекс диагностических исследований, направленных на поиск очага инфекции. Решение о применении колониестимулирующих факторов должно быть взвешенным в связи с возможным усугублением «цитокинового шторма».
С целью профилактики тромботических осложнений целесообразно проведение терапии низкомолекулярными гепаринами в лечебных дозах.
Несмотря на повышенный риск вторичных инфекционных осложнений у онкогематологических больных, терапия «цитокинового шторма» осуществляется в соответствии с общими рекомендациями для пациентов с COVID-19 и более тщательным мониторингом состояния больных, контролем уровня С-реактивного белка и прокальцитонина.

Авторы выражают глубокую признательность коллективу гематологической службы ГБУЗ ГКБ №52, принимавшему участие в лечении пациентов онкогематологического профиля с новой коронавирусной инфекцией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Елена Александровна Барях

ГБУЗ «городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: ebaryakh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6880-9269

канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии и химиотерапии

Россия, Москва