The efficacy of the combination of eribulin and trastuzumab in advanced HER2-positive breast cancer: the results of Russian observational study

Full Text

Около 15–25% всех случаев рака молочной железы (РМЖ) относятся к HER2-позитивной форме, которая связана с гиперэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста HER-2/neu. В зависимости от наличия на злокачественных клетках гормональных рецепторов HER2-позитивные опухоли подразделяются на два подтипа: люминальный В с положительными РЭ+ и/или РП+ и HER2-позитивный (РЭ-РП-HER2/neu+). При отсутствии специфического лечения, заключающегося в блокаде рецептора HER2, клиническое течение HER2+ РМЖ характеризуется высокой агрессивностью, относительной химио- и гормонорезистентностью и быстро приводит к гибели пациентки [1]. Открытие в 1980-х годах амплификации гена HER2/neu и изучение его прогностической значимости совершили революцию в лечении РМЖ. Добавление моноклонального анти-HER2-антитела трастузумаба к стандартной терапии принципиально изменило прогноз пациенток с HER2-положительным РМЖ и стало основной вехой в лечении этого неблагоприятного подтипа. В первом же рандомизированном исследовании III фазы добавление трастузумаба к режимам химиотерапии (ХТ) 1-й линии при HER2+ метастатическом РМЖ (мРМЖ) достоверно увеличило все оцениваемые показатели, включая время до прогрессирования (ВДП), длительность ответа, а также общую выживаемость (ОВ) [2]. В дальнейшем особенности нежелательных явлений – НЯ (кардиотоксичность при одновременном применении препарата с антрациклинами [3]) и результаты других многочисленных клинических исследований привели к тому, что стандартом 1-й линии лечения HER-2+ мРМЖ стал трастузумаб в комбинации с безантрациклиновыми режимами ХТ (в первую очередь с таксанами) [4]. Комбинации с другими цитостатиками, такими как винорелбин, гемцитабин, капецитабин, также показали свою эффективность и удовлетворительную переносимость [5, 6].

Вторым анти-HER2-препаратом, который был включен в повседневную практику, был лапатиниб, пероральный ингибитор киназ HER1 (EGFR) и HER2. Одобрение лапатиниба было основано на данных исследования III фазы, в котором было показано улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе лапатиниба в сочетании с капецитабином против монотерапии капецитабином, хотя улучшения ОВ не отмечено [7]. Пертузумаб является гуманизированным моноклональным антителом, связывающимся с HER2 на внеклеточном домене II, отличном от домена трастузумаба, предотвращая образование гомо- и гетеродимеров и блокируя один из самых мощных гетеродимеров – HER2/HER3, который активирует несколько внутриклеточных сигнальных каскадов, включая пролиферацию и выживание клеток. В исследовании Ш фазы CLEOPATRA добавление пертузумаба к комбинации трастузумаба и таксана по сравнению с терапией таксаном и трастузумабом в качестве терапии 1-й линии позволило достичь улучшения не только ВБП, но и ОВ почти на 16 мес с медианой ОВ около 5 лет, что превратило эту комбинацию в самый предпочтительный режим 1-й линии [8]. Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) представляет собой конъюгат, состоящий из трастузумаба, ковалентно связанного с производным мейтанзина (DM1), мощным антимикротрубочковым агентом [9]. После селективного связывания с HER2 конъюгат интернализуется в эндоцитарных пузырьках и разлагается в лизосомах, высвобождая цитостатик внутри опухолевых клеток, что приводит к их гибели [10]. T-DM1 значительно улучшил как ВБП, так и ОВ по сравнению с лапатинибом и капецитабином в качестве лечения 2-й линии [11] и в качестве более поздних линий у пациентов с прогрессирующим HER2-положительным РМЖ, ранее получавших трастузумаб [12]. На основании этих результатов в настоящее время T-DM1 является единственным конъюгатом, одобренным для лечения РМЖ, и стандартной терапией 2-й линии. На сегодняшний день не существует стандартного лечения и оптимальной последовательности применения препаратов для пациентов после лечения трастузумабом, пертузумабом и T-DM1. Варианты лечения на этом этапе включают лапатиниб плюс капецитабин, комбинации трастузумаба с другими цитостатиками (такими как винорелбин, капецитабин, гемцитабин), или двойную блокаду – трастузумаба с лапатинибом – без ХТ, или эндокринную терапию в комбинации с трастузумабом и/или лапатинибом у пациенток с люминальным В HER2-положительным РМЖ. На протяжении всего течения болезни должна продолжаться анти-HER2-блокада, что существенно замедляет пролиферацию клеток даже при прогрессировании болезни [13].

Эрибулин – цитостатик с антимикротрубочковым механизмом действия, прочно вошедший в клиническую практику в терапии мРМЖ с 2010 г. в мире, а с 2013 г. – и в России. Его эффективность подтверждена двумя рандомизированными исследованиями III фазы (305, 301) у пациенток, предлеченных антрациклинами и таксанами. В обоих этих исследованиях, а также в последующих объединенных анализах получено достоверное увеличение ОВ в группе эрибулина против терапии сравнения у пациенток с HER2-негативным и тройным негативным мРМЖ [14–16]. В этих исследованиях не было получено данных об эффективности эрибулина при HER2-положительном РМЖ, так как препарат применялся в монотерапии, а основой лечения этого подтипа является блокада рецепторов HER2. Эффективность комбинации эрибулина с трастузумабом в 1-й линии ХТ HER2-положительного мРМЖ оценена в исследовании II фазы [17]. В исследование включены 52 пациентки, прогрессирование заболевания у которых наступило в сроки не более 12 мес после окончания нео/адъювантной ХТ. Комбинация продемонстрировала выраженную эффективность: у 96,2% пациенток отмечено уменьшение измеряемых очагов, объективный ответ достигнут в 71,2% наблюдений (полные регрессии – в 5,8%, частичные – в 65,4%). Частота клинической эффективности составила 84,6%, медиана ВБП – 11,6 мес. Комбинация эрибулина и трастузумаба характеризуется приемлемым профилем безопасности, соответствующим профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности, что отражено в инструкции по применению эрибулина [18] и может рассматриваться как вариант выбора терапии HER2+ мРМЖ. Эффективность двойной анти-HER2-блокады пертузумабом и трастузумабом с эрибулином в 1-й линии терапии мРМЖ изучена в японском исследовании II фазы у 25 пациенток [19]. Медиана ВБП составила 23,1 мес (95% доверительный интервал – ДИ 14,4–31,8 мес), частота объективного ответа – ЧОО 80,0% (95% ДИ 59,3–93,2%), а частота клинической эффективности – 84,0% (95% ДИ 63,9–95,5%). Комбинация показала приемлемый профиль токсичности и может рассматриваться в качестве эффективной лечебной опции. Таким образом, эрибулин в сочетании с анти-HER2-препаратами продемонстрировал удовлетворительную переносимость и многообещающую эффективность. Несмотря на это, применение данного препарата при HER2+ мРМЖ не является общепринятым и не поддерживается в ряде стран в связи с отсутствием соответствующих показаний в инструкции к применению препарата и одобрения регуляторными органами. В связи с этим для практикующих врачей представляет большой интерес представляемый обобщенный опыт 19 российских лечебных учреждений по применению эрибулина в комбинации с трастузумабом в различных линиях лечения HER2+ мРМЖ в рутинной клинической практике. Основной целью данного ретроспективного наблюдательного исследования явилась оценка эффективности и переносимости эрибулина и трастузумаба у пациенток с HER2+ мРМЖ, предлеченных антрациклинами и таксанами. Уникальность этого исследования заключается в том, что на большом клиническом материале с позиций реальной клинической практики изучен весьма перспективный режим лечения, не использующийся рутинно в целом ряде стран, подтверждены его эффективность и удовлетворительная переносимость.

Материалы и методы

В анализ включались пациентки с распространенным РМЖ, получившие минимум 2 курса эрибулина в комбинации с трастузумабом. Пациентки, не получавшие анти-HER2-терапию, в исследование не включались. Сбор данных проводился с января 2016 по февраль 2018 г. и включил 60 пациенток, наблюдавшихся как в онкологических диспансерах, так и в федеральных научных центрах. Лечащие врачи заполняли на пациенток специальные электронные формы, которые затем сводились в единую электронную базу и анализировались в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Все включенные больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза, подтвержденный HER-положительный статус по данным иммуногистохимического исследования или FISH-реакции, удовлетворительную функцию костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 1,5 тыс/мм³, тромбоцитов – более 100 тыс/мм³, гемоглобина – более 10,0 г/дл), печени и почек. До начала лечения трастузумабом всем больным выполнялась эхокардиография. Характеристики больных и особенности опухолевого процесса представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика больных (n=60) Table 1. Characteristics of patients (n=60)
Параметр	Значение
Медиана возраста (диапазон), лет	56 (31–80)
Статус по шкале ECOG 0–1, n (%)	53 (88,3)
Статус по шкале ECOG 2, n (%)	7 (11,7)
РЭ/РП-статус, n (%) Положительный Отрицательный	26 (43,3) 34 (56,7)
Число зон поражения, медиана (диапазон)	2 (1–5)
≥2 зон поражения, n (%)	26 (43,3)
Висцеральные метастазы, n (%)	41 (68,3)

 

Средний возраст составил 56 (31–80) лет, состояние по ECOG 0–2. В 26 (43,3%) случаях опухоль имела люминальный В HER2- положительный фенотип, в 34 (56,7%) – HER2-обогащенный подтип с отрицательными гормональными рецепторами. У большинства больных (68%) определялись висцеральные метастазы, поражение двух зон и более отмечено в 26 (43,3%) случаях. Метастатическое поражение легких и плевры выявлено у 37 (61,7%) пациенток, печени – у 25 (41,7%), костей – у 31 (51,7%), кожи и мягких тканей – у 14 (23,3%). В исследование также включены 6 (10%) пациенток с метастатическим поражением головного мозга, ранее уже получивших лучевую терапию на эту область. Локализация метастазов представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Локализация метастазов (n=60).

Fig. 1. Localization of metastases (n=60).

 

У включенных в исследование больных число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8 (медиана – 2). Варианты предшествующего лечения представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Предшествующие режимы ХТ (n=60) Table 2. Prior chemotherapy regimens (n=60)
Параметр	Значение
Медиана числа предшествующих линий ХТ (диапазон)	2 (0–8)
Предшествующая ХТ
Антрациклины, таксаны, n (%)	56 (93,3)*
Только таксаны, n (%)	3 (5)
Только антрациклины, n (%)	1 (1,7)
Капецитабин, n (%)	28 (46,7)
*Эрибулин показан пациентам с местно-распространенным РМЖ или мРМЖ, получившим ранее не менее одного режима ХТ по поводу распространенного заболевания, предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты.

 

Из табл. 2 видно, что практически все больные (93,3%) ранее получали ХТ таксанами и антрациклинами, а 28% получали также капецитабин. Анти-HER2-терапию ранее получали 42 (70%) пациентки. Препарат T-DM1 не получала ни одна пациентка.

Во всех центрах лечение эрибулином проводилось в стандартном режиме, препарат вводился в дозе 1,4 мг/м² в виде 2–5-минутной инфузии в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла, трастузумаб вводился 1 раз в 21 день в стандартной дозе. При метастатическом поражении костей назначалась терапия остеомодифицирующими агентами (бисфосфонаты, деносумаб).

В качестве 1-й линии (антрациклины и таксаны пациентки получали в адъюванте, после чего отмечено раннее прогрессирование) лечение получили 2 (3,3%) пациентки, в качестве 2-й – 14 (23,3%), 3-й – 16 (26,7%), 4-й и более – 28 (46,7%) больных (рис. 2). Таким образом, чуть более 1/2 (53,3%) пациенток получили лечение в ранних линиях (1–3-я), остальные – в более поздних. Среднее число циклов эрибулина в комбинации с трастузумабом составило 5 (2–27).

 

Рис. 2. Линии ХТ эрибулином у пациенток с HER2-положительным мРМЖ (n=60).

Fig. 2. Chemotherapy lines of eribulin in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (n=60).

 

Лечение эрибулином продолжалось до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине, включая отказ от продолжения терапии или отсутствие препарата. Оценка эффективности проводилась после каждых двух курсов лечения согласно критериям RECIST (версия 1.0–1.1). Также оценивалась ВБП. Оценка безопасности лечения осуществлялась согласно критериям NCI-CTC (версия 4.0). ВБП рассчитывалась по методу Каплана–Майера, сравнение кривых выживаемости – с помощью лог-ранк-теста.

Результаты

Эффективность лечения была оценена у всех пациенток, а также в зависимости от подтипа опухоли – люминальный/нелюминальный.

Полные регрессии достигнуты у 2 (3,3%) больных, частичные – 9 (15%), стабилизация заболевания – 33 (55%), стабилизация более 6 мес – 11 (18,3%), прогрессирование выявлено у 16 (26,7%). ЧОО составила 18,3% во всей группе, контроль роста опухоли – 73,3%, частота клинической эффективности – 36,7% (табл. 3). Объективный эффект отмечался у больных с метастазами в печень, легкие, отдаленные лимфоузлы, головной мозг (2 больные).

 

Таблица 3. Эффективность комбинации эрибулина и трастузумаба при HER2-положительном мРМЖ (n=60) Table 3. The efficacy of the combination of eribulin and trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer (n=60)
Параметр	Вся группа (n=60)
Полная регрессия, n (%)	2 (3,3)
Частичная регрессия, n (%)	9 (15)
Стабилизация заболевания, n (%)	33 (55)
Стабилизация заболевания >6 мес, n (%)	11 (18,3)
Прогрессирование, n (%)	16 (26,7)
ЧОО, n (%)	11 (18,3)
Контроль роста опухоли, n (%)	44 (73,3)
Частота клинической эффективности, n (%)	22 (36,7)

 

ЧОО в группе люминального подтипа РЭ/РП+HER2+ составила 26,9%, контроль роста опухоли – 84,6%, при подтипе с гиперэкспрессией HER2 (РЭ-РП-HER2+) – 8,8 и 64,7% соответственно, прогрессирование заболевания регистрировалось в 2,3 раза чаще – 35,3% против 15,5% в группе люминального подтипа (табл. 4). При анализе степени предлеченности пациенток выявлено, что при нелюминальном подтипе число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8, медиана – 3, при этом 44,1% пациенток получали лечение в качестве 1–3-й линий, а 55,9% – в качестве 4-й и более. При люминальном подтипе пациентки были менее предлечены: число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 4, медиана – 2, 65,4% пациенток получали лечение в качестве 1–3-й линии и лишь 34,6% – в качестве 4-й и более.

 

Таблица 4. Эффективность комбинации эрибулина и трастузумаба при HER2-положительном мРМЖ в зависимости от подтипа (n=60) Table 4. The efficacy of the combination of eribulin and trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer, depending on the subtype (n=60)
Параметр	РЭ/РП+HER2+ (n=26)	РЭ-РП-HER2+ (n=34)
Полная регрессия, n (%)	1 (3,8)	1 (2,9)
Частичная регрессия, n (%)	7 (26,9)	2 (5,9)
Стабилизация заболевания, n (%)	14 (53,8)	19 (55,9)
Прогрессирование, n (%)	4 (15,5)	12 (35,3)
ЧОО, n (%)	8 (30,8)	3 (8,8)
Контроль роста опухоли, n (%)	22 (84,6)	22 (64,7)

 

Медиана ВБП у пациенток с HER2+ мРМЖ составила 4,95 мес (95% ДИ 3,04–8,29 мес), при люминальном подтипе – 6,38 мес (95% ДИ 3,33–8,54 мес), при нелюминальном – 4,44 мес (95% ДИ 2,4–7,96 мес), однако статистически значимых различий не получено (р=0,306); рис. 3, 4.

 

Рис. 3. ВБП при HER2-положительном мРМЖ (n=60).

Fig. 3. Progression-free survival (PFS) in HER2-positive metastatic breast cancer (n=60).

 

Рис. 4. ВБП при люминальном и нелюминальном HER2-положительном мРМЖ.

Fig. 4. PFS in luminal and non-luminal HER2-positive metastatic breast cancer.

 

В нашем исследовании медиана ВБП составила 5 мес. Однако у 18,3% (11 пациенток) отмечен длительный контроль над болезнью – эти пациентки оставались на лечении 10 и более курсов (максимально – 27). Локализация метастазов у этих пациенток была самая разнообразная: кожа и мягкие ткани (2), плевра (1), кости (5), отдаленные лимфоузлы (6), легкие (7), печень (4) и головной мозг (2). У 5 (45,5%) пациенток опухоль имела HER2-обогащенный фенотип, у 6 (54,5%) – люминальный. Частичные регрессии отмечены у 6 (54,5%) больных, стабилизации наблюдались у 5 (45,5%) пациенток. Таким образом, несмотря на интенсивно предлеченный контингент больных – 47% пациенток получали лечение в 4-й и более линиях, – у 18,3% пациенток как с люминальным, так и с нелюминальными подтипами HER2+ РМЖ удалось достичь длительного контроля над болезнью с ВДП≥7,5 мес. Максимальное ВДП составило 18,5 мес.

Нежелательные явления

Лечение эрибулином в целом переносилось удовлетворительно. Общее число НЯ оказалось невелико, а их спектр весьма ограничен. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: нейтропения 3–4-й степени зафиксирована у 8 (13,3%) больных, лейкопения 3–4-й степени – у 10 (16,7%). Фебрильной нейтропении не было. Периферическая полинейропатия 1–2-й степени отмечалась у 12 (20%) пациенток, 3–4-й – у 3 (5%). Случаев кардиотоксичности (симптомного или бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка) не зафиксировано. В 8 (13,3%) случаях потребовалась редукция дозы препарата до 1,1 мг/м² в связи с токсичностью. На момент анализа 11 (18,3%) пациенток продолжали лечение.

Обсуждение

Анти-HER2-терапия является основой лечения метастатического HER2-позитивного РМЖ. Признанным стандартом 1-й линии является двойная блокада – трастузумаб + пертузумаб + таксан, 2-й – T-DM1. Стандартов дальнейшего лечения, равно как и оптимальной последовательности применения препаратов, не существует. Очевидно, что расширение арсенала терапевтических возможностей позволит улучшить результаты лечения этой категории больных. Эрибулин – антимикротрубочковый агент, применяющийся в лечении HER2-негативного мРМЖ. Несмотря на доказанную высокую эффективность антимикротрубочковых препаратов (таксанов, винорелбина) в сочетании с трастузумабом в лечении HER2-позитивного РМЖ, применение эрибулина при этом подтипе не является общепринятым и не поддерживается в ряде стран в связи с отсутствием соответствующих показаний в инструкции к применению препарата и одобрения регуляторных органов. В нашем наблюдательном многоцентровом исследовании на большом клиническом материале оценены эффективность и переносимость комбинации эрибулина с трастузумабом при HER2+ мРМЖ у российских пациенток в условиях реальной клинической практики, что не может не представлять большой интерес для врачей.

Несмотря на интенсивно предлеченный контингент больных (почти 1/2 из них получали эрибулин в качестве терапии 4-й и более линий), удалось достичь объективного ответа у 18,3% пациенток, контроля роста опухоли – у 73,3%, клинической эффективности – в 36,7% случаев с медианой ВБП 5 мес. Объективного ответа удалось добиться даже у 2 пациенток с метастатическим поражением головного мозга, которые ранее уже получали лучевую терапию. В подгруппе люминального HER2-положительного РМЖ отмечались большая ЧОО на лечение (30,8% против 8,8%) и более длительная медиана ВБП (6,4 мес против 4,4 мес), чем при нелюминальном фенотипе. Это может быть связано как с более благоприятным течением люминального подтипа и большей чувствительностью к проводимому лечению, так и с тем, что в этой подгруппе больные были в меньшей степени предлечены: число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 4, медиана – 2, 65,4% пациенток получали лечение в качестве 1–3-й линии. При нелюминальном HER2+ РМЖ число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8, медиана – 3, при этом только 44,1% пациенток получали лечение в качестве 1–3-й линий, а большая часть – в более поздних линиях, в том числе и в качестве 5–8-й линии. Тем не менее даже при этом подтипе удалось добиться стабилизации заболевания в 56% случаев.

При непрямом сравнении полученных нами результатов с данными исследования THERESA, в котором предлеченные больные, получившие минимум 2 линии ХТ, рандомизировались на терапию по выбору врача (в основном ХТ + трастузумаб) или Т-DM1, можно отметить, что эффективность изучаемой нами комбинации в целом сопоставима с рукавом «терапии по выбору врача». Так, в исследовании в этой подгруппе ЧОО составила 8,6%, медиана ВБП – 3,3 мес [20]. Несмотря на отсутствие одобрения регуляторных органов, в мире постепенно накапливается небольшой опыт применения комбинации эрибулина и трастузумаба, появляются сообщения о наблюдательных исследованиях. В небольшом ретроспективном наблюдательном итальянском многоцентровом исследовании, включившем 19 предлеченных пациентов с медианой предшествующих линий ХТ 3, объективный ответ зафиксирован в 48% случаев, медиана ВБП составила 4,4 мес, ОВ – 8 мес [21]. В ретроспективном исследовании в США оценены 59 пациентов, получивших лечение комбинацией, в основном также в качестве поздних линий. Репортируемая ЧОО составила 64,4%, средняя длительность лечения – 5,2 мес, медиана ОВ – 23,9 мес [22]. Столь высокая ЧОО на лечение вызывает некоторые сомнения, так как она значительно превосходит этот показатель в крупных рандомизированных исследованиях у предлеченных больных и сопоставима с ЧОО в 1-й линии. При этом ВДП или средняя длительность лечения примерно соответствуют нашим результатам. В обоих наблюдательных исследованиях отмечена удовлетворительная переносимость лечения со спектром НЯ, характерных для эрибулина.

При анализе кривых выживаемости во всех исследованиях можно выделить группу больных (порядка 15–20%) с длительным ответом на эрибулин и ВБП 8–10 мес и более. В нашем исследовании в 11 (18,3%) случаях пациентки оставались на лечении 10 и более курсов (максимально – 27), ВДП составило 7,5 мес и более, причем у больных с самой разнообразной локализацией метастазов, в том числе и в головном мозге, и в самых разных линиях лечения. Максимальное ВДП составило 18,5 мес.

На момент среза данных 18,3% пациенток продолжали получать терапию. Переносимость режима в целом была удовлетворительной, наблюдаемые НЯ были типичными для эрибулина. Новых сигналов по безопасности получено не было. Основным видом токсичности была гематологическая, частота нейтропении 3–4-й степени составила 13,3%, что значительно ниже, чем в рандомизированных исследованиях, и может быть связано с особенностями ведения и контроля пациентов в медицинских учреждениях вне рамок клинических исследований. Частота такой дозолимитирующей токсичности, как полинейропатия 3–4-й степени, составила 5%, что совпадает с международными данными. Редукция дозы потребовалась 13,3% пациенткам, ни в одном случае препарат не был отменен из-за токсичности. Случаев кардиотоксичности не отмечено.

Таким образом, результаты нашего наблюдательного исследования свидетельствуют об эффективности и удовлетворительной переносимости комбинации эрибулина и трастузумаба при HER2-положительном подтипе РМЖ и при применении его в любой линии терапии. Комбинация эрибулина с трастузумабом может являться обоснованным вариантом выбора у пациенток, начиная с 3-й линии терапии, – после проведенного стандартного на сегодняшний момент лечения.

Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena I. Kovalenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: eikovalenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4763-7992

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Artamonova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: eikovalenko@mail.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Karabina

Tula Regional Oncologic Dispensary

Email: eikovalenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8936-3590

Branch manager

Russian Federation, Tula

Irina I. Andreiashkina

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Prokof’eva

City Clinic №60

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Nataliia O. Popova

Tomsk National Research Medical Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Tomsk

Elena A. Gaisina

Multidisciplinary Clinical Medical Center “Medical City”

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Tyumen

Irina V. Evstigneeva

Tver Regional Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Tver

Mikhail V. Shaidorov

Togliatti City Clinical Hospital №5

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Togliatti

Larisa A. Zhiliaeva

Kursk Regional Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Kursk

Dmitrii M. Ponomarenko

Regional Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Irkutsk

Alfiia I. Khasanova

Republican Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Kazan

Guzel Z. Mukhametshina

Republican Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Kazan

Anton E. Koziakov

Novosibirsk Regional Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Novosibirsk

Liudmila V. Vorotilina

Clinical Oncology Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Omsk

Anton Iu. Povyshev

District Clinical Hospital

Email: eikovalenko@mail.ru
Congo, Khanty-Mansiysk

Elena I. Simolina

Tomsk National Research Medical Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Tomsk

Vasilii V. Marfutov

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Dmitrii V. Kozlov

Diagnostic Clinical Center №1, branch №5

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Irina R. Suslova

Oncology Center №4

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Valentina E. Shikina

Federal Research Center for Specialized Types of Medical Assistance and Medical Technologies

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Karandeeva

Pletnev City Clinical Hospital

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Artem O. Shepel’

Pletnev City Clinical Hospital

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Liudmila V. Kramskaia

Pletnev City Clinical Hospital

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Denis A. Oskirko

Pletnev City Clinical Hospital

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Olga S. Frolova

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)

Email: eikovalenko@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files