Long-term results of surgical treatment of patients with retroperitoneal leiomyosarcoma

Full Text

Лейомиосаркомы являются высокоагрессивными опухолями и характеризуются неблагоприятным прогнозом, обусловленным низкой чувствительностью к химиотерапии и высоким потенциалом к гематогенному метастазированию [1]. Основной причиной канцер-специфической летальности среди больных забрюшинными лейомиосаркомами являются отдаленные метастазы и развитие локального рецидива заболевания [2]. Радикальное удаление опухоли – основной метод лечения, позволяющий надеяться на полное излечение заболевания и длительный безрецидивный период [3–6]. Важнейшим фактором, определяющим прогноз заболевания, считается возможность выполнения радикальной (R0) резекции [7, 8]. В среднем после радикального удаления опухоли 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) варьирует в пределах 20–69%, а 5-летняя общая выживаемость (ОВ) – в пределах 39–68% [2, 9, 10]. С учетом редкости забрюшинных лейомиосарком литературные данные отдаленных результатов хирургического лечения немногочисленны, также остается неясной прогностическая значимость таких факторов, как размеры опухоли, степень злокачественности и характер прогрессирования заболевания, что определяет актуальность проведения данного исследования.

Материалы и методы

Был проведен ретроспективный и проспективный анализ результатов лечения пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами, которым выполнялось хирургическое или комбинированное лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в период с 2003 по 2019 г. Изучены и проанализированы демографические и клинические показатели, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения, характер возникающего рецидива заболевания и его метастазирования. При анализе отдаленных результатов БРВ считался период от оперативного вмешательства до появления признаков рецидива опухоли, последнего наблюдения или смерти больного; ОВ считался период от оперативного вмешательства до смерти по любой причине или до последнего наблюдения.

Статистический анализ проводился с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics (выпуск 22.0); IBM, Чикаго, США. Описание количественных данных приводилось с вычислением среднего значения (М), стандартного отклонения (b), диапазона. Анализ выживаемости проводился по методике Каплана–Майера с использованием теста log-rank. Статистически значимым признавался результат при р<0,05. Определение клинико-морфологических факторов прогноза, влияющих на ОВ, проводилось с помощью регрессионного анализа Кокса. Изначально был проведен однофакторный анализ с пошаговым включением всех факторов. На следующем этапе был проведен многофакторный анализ с включением факторов, имеющих достоверное влияние на ОВ. Далее проведен многомерный (многофакторный) регрессионный анализ по Кокс методом пошагового включения факторов, имеющих достоверное влияние на ОВ по результатам однофакторного анализа, на основании отношения правдоподобия (forward likelihood ratio), когда переменные включались в порядке убывания их объясняющей силы.

Результаты

Характеристика изучаемой группы больных

Всего в исследование были включены 64 больных, среди которых было 12 (18%) мужчин и 53 (82%) женщины. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 52±11 лет, минимум – 22 года, максимум – 86 лет. Пациентов с высокодифференцированной лейомиосаркомой G1 было 4 (6,3%), с умеренно дифференцированной лейомиосаркомой G2 – 26 (40,6%), с низкодифференцированной лейомиосаркомой G3 – 34 (53,1%). Медиана индекса пролиферативной активности Ki-67 составила 50% (стандартное отклонение – 22,6%, минимум – 15%, максимум – 97%).

Бессимптомное начало заболевания отмечено у 18 (28,1%) больных, в остальных случаях заболевание проявилось болевым синдромом, наличием пальпируемого образования в брюшной полости или отеком нижних конечностей. У 37 (56,9%) больных диагноз забрюшинной лейомиосаркомы был поставлен до операции путем выполнения core-биопсии под контролем ультразвукового исследования или открытой эксцизионной биопсии, которая, как правило, выполнялась в хирургических клиниках по месту жительства в тех случаях, когда опухоль изначально признавалось нерезектабельной. У 8 больных, которым также была выполнена толстоигольная биопсия на этапе обследования, морфологическое заключение было отличным от диагноза «лейомиосаркома». У 4 (6,3%) больных на момент первичного выявления заболевания также были выявлены метастазы в печени, в дальнейшем всем пациентам данной группы было выполнено радикальное оперативное вмешательство в комбинации с резекцией пораженного сегмента печени.

Предоперационную терапию в различных вариантах (химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия) получили 9 (14,1%) больных, при этом у 5 больных отмечена стабилизация заболевания, у 3 больных – частичный регресс опухоли, у 1 больного – прогрессирование. Среди больных, оперированных по поводу первичной забрюшинной лейомиосаркомы, средний размер опухоли составил 105±50 мм.

При определении локализации забрюшинной опухоли мы использовали классификацию, предложенную В.В. Цвиркун в 2001 г., в которой предложено деление забрюшинного пространства на 5 зон [11]. Данная классификация была дополнена нами следующими критериями: 6-я зона – корень брыжейки кишки, 7-я зона – опухоли, прилегающие к нижней полой вене, или парааортально расположенные опухоли, неклассифицируемые по другим критериям. Распределение больных в зависимости от локализации первичной опухоли представлено в табл. 1 и на рис. 1.

 

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от локализации первичной опухоли Table 1. The distribution of patients depending on a primary tumor location
Локализация опухоли	Число пациентов
	абс.	%
1-я зона (пространство между левым куполом диафрагмы, аортой и левой почечной артерией)	5	7,8
2-я зона (пространство между левой почечной артерией и левой подвздошной артерией с медиальной границей вдоль аорты)	24	37,5
3-я зона (пространство между подвздошными сосудами)	6	9,4
4-я зона (пространство между правой подвздошной артерией и правой почечной артерией)	13	20,3
5-я зона (пространство между правым куполом диафрагмы, правой почечной артерией и аортой)	0	0
6-я зона (корень брыжейки кишки)	6	9,4%
7-я зона (опухоли, прилегающие к нижней полой вене, или парааортально расположенные опухоли, не классифицируемые по другим критериям)	4	6,3
Нет данных	6	9,4
Общее количество	65	100

 

Рис. 1. Частота встречаемости опухолей различной локализации.

Fig. 1. The prevalence of various location tumors.

 

Как мы видим, наиболее часто встречались опухоли, расположенные во 2-й зоне (парааортально между левой почечной артерией и левой общей подвздошной артерией, 38% случаев) и в 4-й зоне (парааортально между правой почечной артерией и правой общей подвздошной артерией, 20% случаев), частота встречаемости опухолей других локализаций составила менее 10%.

В большинстве случаев (93,3%) операции были выполнены открытым доступом, в 4 случаях удаление опухоли выполнено лапароскопическим доступом.

Из 64 больных, получивших хирургическое лечение по поводу первичной опухоли, радикальная операция (R0) была выполнена в 55 (85,9%) случаях, нерадикальная (R1) – в 5 (7,8%), у оставшихся 4 (6,3%) больных оценить радикальность операции не представлялось возможным. Характер операции в зависимости от локализации и размера опухоли представлен на рис. 1–3.

 

Рис. 2. Характер операций в зависимости от локализации опухоли.

Fig. 2. The type of surgery depending on a tumor location.

Примечание. У 8 пациентов отсутствовали данные по радикальности операции или локализации опухоли.

Note. In 8 patients there was no data on a radical surgery or a tumor location.

 

Рис. 3. Характер операций в зависимости от размера опухоли.

Fig. 3. The type of surgery depending on a tumor site.

Примечание. У 4 пациентов невозможно было оценить радикальность операции.

Note. In 4 patients it was not possible to assess if the surgery was radical.

 

Обращает на себя внимание, что при операциях, выполненных нерадикально, опухоли располагались в корне брыжейки кишки или парааортально в квадранте между почечными и подвздошными сосудами. Помимо этого нерадикальные операции выполнялись как при опухолях менее 10 см, так и при опухолях бόльшего размера. Малое число пациентов с опухолями более 20 см может объяснять отсутствие нерадикально проведенных операций в нашей когорте больных. Тем не менее нами не было выявлено статистически значимых различий в частоте радикальных операций в зависимости от локализации опухоли (р=0,804) или ее размеров (р=0,520).

Забрюшинная локализация опухоли, тесная взаимосвязь с другими органами и крупными сосудами, а также отсутствие выраженной капсулы приводят к тому, что нередко даже при относительно небольших опухолях отмечается инвазия (истинная или «ложная», вследствие перифокального воспаления) в окружающие органы и структуры, что вынуждает выполнять расширенные операции с резекцией смежных органов и магистральных сосудов для достижения радикальности операции. Комбинированные операции (с резекцией смежных органов, но без учета необходимости сосудистой резекции) выполнены в 62,5% случаев (n=40). Частота резекции и удаления различных органов была следующая: почка – в 17 (26,5%) случаях, ободочная кишка – 11 (17,2%), надпочечники – 7 (10,9%), матка с придатками – 7 (10,9%), поджелудочная железа – 5 (7,8%), селезенка – 3 (4,7%), мочевой пузырь – 3 (4,7%), желудок – 2, тонкая кишка – 2, желчный пузырь – 2.

Резекция магистральных сосудов была выполнена в 17,2% случаев (n=11). Резекция подвздошных вен выполнена в 54,5% случаев (n=6), резекция и протезирование подвздошных артерий – в 36,3% случаев (n=4), циркулярная резекция и протезирование инфраренального сегмента нижней полой вены – в 18,1% случаев (n=2), резекция и протезирование почечной вены – в 9% случаев (n=1), краевая резекция воротной вены – в 9% случаев (n=1), краевая резекция брюшного отдела аорты – в 9% случаев (n=1). Характер выполняемой операции в зависимости от размеров опухоли представлен на рис. 4.

 

Рис. 4. Характер выполняемой операции в зависимости от размеров опухоли.

Fig. 4. The type of surgery which is carrying out depending on a tumor site.

 

Как видно из таблицы, представленной в рис. 3, опухоли больших размеров (более 20 см) удавалось удалить радикально только при выполнении комбинированной операции с резекцией смежных органов. Основная доля операций при опухолях размерами от 10 до 19 см также носила комбинированный характер.

Тяжесть послеоперационных осложнений оценивалась по классификации Clavien-Dindo. Структура и частота послеоперационных осложнений представлена на рис. 5.

 

Рис. 5. Структура и частота послеоперационных осложнений.

Fig. 5. Postoperative complications structure and rate.

 

Частота послеоперационных осложнений составила 39%. Отметим, что чаще всего (12%) развивались осложнения, требующие повторных вмешательств под общей анестезией (осложнения группы 3b). Послеоперационная летальность составила 0%.

В большинстве случаев (63,3%, n=38) пациенты, перенесшие хирургическое лечение по поводу первичной опухоли, оставались под динамическим наблюдением. Адъювантная химиотерапия или лучевая терапия была проведена в 35% случаев (n=21) и 1,7% случаев (n=1) соответственно.

Рецидив заболевания возник у 46 (71,9%) больных. Характер прогрессирования заболевания представлен на рис. 6.

 

Рис. 6. Характер прогрессирования заболевания.

Fig. 6. The pattern of disease progression.

 

Как видно, наиболее часто развивался местный рецидив заболевания (39%), в 20% случаев – метастазы в печени или легких.

29 (69%, 29/46) больных были оперированы повторно в объеме удаления местного рецидива или отдаленных метастазов. В 82,8% случаев (n=24) удавалось выполнить радикальное (R0) хирургическое вмешательство. Хирургическое лечение по поводу 2-го рецидива заболевания получили 11 пациентов, по поводу 3-го рецидива – 3 пациента, а у 1 пациента хирургическое лечение выполнялось 6 раз. Средний размер опухоли при операции по поводу 1-го рецидива заболевания составил 7 см (минимум – 1,5 см, максимум – 29 см). Девять (31%) больных были прооперированы по поводу отдаленных метастазов опухоли – 4 больным по поводу единичных метастазов в легких была выполнена атипичная резекция пораженного сегмента легкого, 2 больным по поводу метастазов в печени была выполнена резекция печени и радиочастотная абляция метастаза, еще 3 больным было выполнено иссечение метастазов другой локализации.

Проведение адъювантной терапии не влияло значимо на риск развития рецидива заболевания – p=0,976 (рис. 7), тип прогрессирования заболевания (местный рецидив/отдаленные метастазы/мультифокальное прогрессирование) (р=0,981) и ОВ – р=0,284 (см. рис. 6). В свою очередь, у пациентов, получивших предоперационную терапию (химиотерапия или лучевая терапия), также не было выявлено статистически значимых различий в частоте рецидивов (р=0,708), типе прогрессирования заболевания – местный рецидив/отдаленные метастазы/мультифокальное прогрессирование (р=0,668) – и ОВ (р=0,796).

 

Рис. 6. Характер прогрессирования заболевания.

Fig. 7. The effect of adjuvant chemotherapy on overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS).

 

ОВ и БРВ

Медиана БРВ в общей популяции больных составила 27 мес (95% доверительный интервал – ДИ 10–43,9). Трехлетняя и 5-летняя БРВ составила 43 и 21% соответственно. Медиана ОВ – 79 мес (95% ДИ 49–108,9). Трехлетняя и 5-летняя ОВ составила 73 и 59% соответственно.

В зависимости от степени злокачественности опухоли показатели ОВ и БРВ были следующими: медиана БРВ при опухолях 2 и 3-й степени злокачественности составила – 49 и 18 мес соответственно (р=0,271), медиана ОВ – 146 и 58 мес соответственно (р=0,018); рис. 8; табл. 2. Следует отметить, что из анализа выживаемости в зависимости от степени злокачественности были исключены пациенты с опухолями G1 ввиду малого числа таких пациентов (n=4).

 

Рис. 8. ОВ и БРВ в зависимости от степени злокачественности опухоли.

Fig. 8. OS and RFS depending on the degree of tumor malignancy.

 

Таблица 2. ОВ и БРВ в зависимости от степени злокачественности опухоли Table 2. OS and RFS depending on the degree of tumor malignancy
	Grade	Медиана	Стандартная ошибка	95% ДИ		p (long-rank)
				нижняя граница	верхняя граница
БРВ	2	49	16,7	16,3	81,7	0,271
	3	18	2,7	12,7	23,3
ОВ	2	146	44,3	59,2	232,8	0,018
	3	58	10,5	37,3	78,7

 

При сравнении результатов лечения больных, перенесших радикальные (R0) или нерадикальные (R1/R2) операции, были получены статистически значимые различия в показателях ОВ (р=0,028) и БРВ (р<0,001); рис. 9.

 

Рис. 9. ОВ и БРВ в зависимости от радикальности операции.

Fig. 9. OS and RFS depending on the surgery radicalism.

 

Тип прогрессирования заболевания (местный рецидив/ появление отдаленных метастазов) не влиял значимо (рис. 10) на показатели ОВ больных (р=0,655).

 

Рис. 10. ОВ в зависимости от типа прогрессирования заболевания.

Fig. 10. OS depending on the type of disease progression.

 

Также было проанализировано влияние размеров первичной опухоли на показатели ОВ и БРВ. Разделение больных на подгруппы проводилось по двум принципам:

1) размеры опухоли более или менее 10,5 см (что соответствовало медиане размеров опухоли в исследуемой популяции больных);

2) размеры опухоли менее 10 см, в пределах 10–19 см или 20 см и более.

При сравнении больных, имеющих опухоль размером более или менее 10,5 см медиана БРВ составила 12 и 49 мес, однако данные различия не были статистически значимыми (р=0,252). Статистически значимых различий также не было выявлено при оценке ОВ (медиана – 99 мес и 153 мес, р=0,704); рис. 11.

 

Рис. 11. ОВ и БРВ в зависимости от размеров первичной опухоли.

Fig. 11. OS and RFS depending on a primary tumor size.

 

Также не было выявлено статистически значимых различий в ОВ (р=0,581) и БРВ (р=0,555) при анализе пациентов, имеющих опухоль размерами менее 10 см, в пределах 10–19 см или 20 см и более (рис. 12).

 

Рис. 12. ОВ и БРВ в зависимости от размеров первичной опухоли.

Fig. 12. OS and RFS depending on a primary tumor size.

 

Однофакторный и многофакторный анализ

Определение клинико-морфологических факторов прогноза, влияющих на ОВ, проводилось с помощью регрессионного анализа Кокса. Факторы, включенные в регрессионный анализ, были следующими:

• Пол.
• Возраст.
• Наличие или отсутствие жалоб на момент постановки диагноза.
• Размеры опухоли более или менее 10,5 см.
• Степень дифференцировки опухоли – grade 2/grade 3 (опухоли grade 1 исключены из анализа ввиду малого количества наблюдений).
• Индекс Ki-67.
• Проведение предоперационной терапии (химиотерапия и/или лучевая терапия): да (1), нет (0).
• Радикальность операции: R0, в том числе условно, или R1/R2.
• Комбинированный характер операции: да (1), нет (0).
• Выполнение сосудистой резекции: да (1), нет (0).
• Проведение адъювантной химиотерапии: да (1), нет (0).

Изначально был проведен однофакторный анализ с пошаговым включением всех факторов, указанных выше. Результаты однофакторного анализа пропорциональных рисков по Кокс представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Однофакторный анализ факторов прогноза Table 3. Univariate analysis of prognosis factors
	р	Отношение рисков	ДИ 95,0%
			нижняя граница	верхняя граница
Возраст	0,009	1,035	1,008	1,061
Пол	0,091	0,467	0,193	1,128
Наличие симптомов	0,696	0,836	0,340	2,053
Размер опухоли более 10,5 см	0,706	0,826	0,305	2,231
Степень злокачественности (Grade 3 по сравнению с Grade 2)	0,023	2,608	1,144	5,945
Индекс Ki-67	0,462	1,014	0,977	1,052
Проведение адъювантной терапии	0,251	1,886	0,638	5,580
Радикальная операция (R0)	0,028	0,108	0,010	1,216
Комбинированная операция	0,274	1,535	0,713	3,305
Операция с сосудистой резекцией	0,103	2,138	0,857	5,331
Проведение адъювантной терапии	0,986	0,994	0,496	1,992

 

Как видно из табл. 3, достоверное прогностическое значение имели только фактор радикально выполненной операции и степень злокачественности опухоли. Помимо этого, риск повышен при выполнении комбинированных вмешательств, в том числе с сосудистой резекцией, однако статистически достоверных различий не получено.

На следующем этапе был проведен многофакторный анализ с включением факторов, имеющих достоверное влияние на ОВ. При многофакторном анализе было подтверждено достоверное влияние на ОВ радикального характера операции (p<0,001) и степени злокачественности опухоли (р=0,023); табл. 4.

 

Таблица 4. Результаты многофакторного анализа Table 4. Data of multivariate analysis
	р	Отношение рисков	ДИ 95,0%
			нижняя граница	верхняя граница
Радикальная операция (R0)	0,000	0,020	0,003	0,112
Степень злокачественности (Grade 3 по сравнению с Grade 2)	0,023	2,809	1,154	6,836

 

Обсуждение

Забрюшинные неорганные саркомы представляют собой гетерогенную группу опухолей различной гистологической структуры, самые частые из которых – липосаркома и лейомиосаркома [8]. Наиболее часто забрюшинные лейомиосаркомы возникают в возрасте от 54 до 65 лет, в структуре заболеваемости преобладают женщины [12]. Основной причиной канцер-специфической летальности среди больных с забрюшинными лейомиосаркомами являются отдаленные метастазы и развитие локального рецидива заболевания [2]. В среднем после радикального удаления опухоли 5-летняя БРВ варьирует в пределах 20–69%, а 5-летняя ОВ – в пределах 39–68% [2, 9, 10].

Как было сказано ранее, лейомиосаркомы обладают высокой склонностью к гематогенному метастазированию [2]. В нашем исследовании у 33% больных после первичной операции было отмечено прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов, большую долю из которых составляли метастазы в печени или легких. Влияние характера прогрессирования на отдаленные результаты лечения является малоизученным вопросом. Нами не было получено данных о статистически достоверной разнице в показателях ОВ в зависимости от характера прогрессирования.

Стандартом лечения при забрюшинных лейомиосаркомах является хирургическое лечение [13], направленное на выполнение радикальной (R0) резекции [7, 8]. Результаты нашего исследования подтверждают, что именно радикальный характер операции является одним из важнейших факторов, определяющих возможность достижения высоких показателей БРВ и ОВ. Важным результатом нашего исследования является подтверждение отсутствия различий в возможности выполнения радикальной операции при опухолях различного размера и локализации. Помимо этого, учитывая полученные данные об отсутствии различий в ОВ и БРВ среди больных с различными размерами опухоли, можно сделать вывод, что большие размеры опухоли или «трудная» локализация не должны сами по себе являться противопоказаниями к хирургическому лечению, если опыт хирургической бригады и анестезиологическое пособие могут позволить выполнить операцию в радикальном объеме.

В нашей когорте больных наиболее часто удаляемыми органами были почки (26,5%), ободочная кишка (17,2%), надпочечники (10,9%) и матка с придатками (10,9%). Частота резекции данных органов схожа с таковой при выполнении комбинированных операций по поводу забрюшинных липосарком. Тем не менее стоит отметить, что при выполнении операций по поводу забрюшинных липосарком частота нефрэктомии может достигать 71% [14], что обусловлено частым возникновением липосаркомы из паранефральной клетчатки.

Степень злокачественности опухоли по системе FNCLCC также является независимым фактором прогноза, определяющим ОВ и выживаемость без прогрессирования [15], что также было подтверждено многофакторным анализом [16]. В нашем исследовании была получена статистически значимая разница в ОВ при сравнении больных со 2-й и 3-й степенью злокачественности, что соответствует данным литературы.

Проведение неоадъювантной химиотерапии или адъювантной химиотерапии после радикально выполненной операции у больных с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами не считается стандартным подходом [17], поскольку данные крупных рандомизированных исследований на этот счет противоречивы [18, 19]. В исследуемой нами когорте больных адъювантная химиотерапия или лучевая терапия была проведена в 35 и 1,7% случаев соответственно. Результаты нашего исследования также не выявили статистически значимой разницы в показателях ОВ и БРВ между пациентами, получавшими или не получавшими адъювантную терапию.

Выводы

Наиболее значимыми факторами прогноза у больных с забрюшинной лейомиосаркомой являются степень злокачественности опухоли и радикальность выполненной операции. Размеры опухоли не влияют на отдаленные результаты лечения и возможность выполнения радикальной операции.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Vladislav E. Bugaev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: vladbugaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2410-7801
SPIN-code: 7913-4919

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Maxim P. Nikulin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: maximpetrovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9608-4696
SPIN-code: 9455-5566

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Nered

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: nered@mail.ru
SPIN-code: 4588-3230

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ludmila N. Lyubchenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: clingen@mail.ru
SPIN-code: 9589-9057

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ivan S. Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: istilidi@front.ru
ORCID iD: 0000-0002-5229-8203
SPIN-code: 9622-7106

Corr. Memb. RAS, D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files