The efficacy of neoadjuvant chemotherapy and survival in older patients with stages II to III triple-negative breast cancer

Full Text

Введение Рак молочной железы (РМЖ) остается одной из наиболее актуальных проблем для здравоохранения в России и за рубежом [1, 2]. Существующая на данный момент классификация, разделяющая РМЖ на 5 основных молекулярно-генетических подтипов, позволяет не только подобрать высокоспецифичное лечение, но и в некоторых ситуациях прогнозировать течение заболевания [3, 4]. Так, трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) остается наиболее неблагоприятным подтипом РМЖ, демонстрируя наихудшую выживаемость среди всех подтипов [5]. В то же время адекватно проведенная неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) и ее результаты (полная патоморфологическая регрессия как суррогатный маркер) достоверно коррелируют с выживаемостью пациентов (как безрецидивной, так и общей) [6, 7]. Традиционно ТНРМЖ рассматривается как подтип, наиболее характерный для пациентов более молодого возраста [8]. Тем не менее пациенты старшей возрастной группы (старше 60 лет) составляют существенную часть заболевших ТНРМЖ [9]. Но отдельно эта группа пациентов не была ранее рассмотрена и описана. Цель исследования - определить эффективность НАХТ и выживаемость у пациентов пожилого возраста с ТНРМЖ II-III стадий. Материалы и методы С 2014 г. 92 пациентки с гистологически верифицированным ранним и местно-распространенным ТНРМЖ получили лечение в объеме НАХТ с последующим хирургическим лечением ± адъювантной терапией. Всем пациенткам перед началом лечения проведена core-биопсия первичной опухоли. В полученном материале проведено иммуногистохимическое исследование с целью определения уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, Her2/neu и Ki-67. Отрицательными считались значения экспрессии эстрогенов менее 3 по Allred, прогестерона - менее 3 по Allred, Her2/neu - 0, 1+, 2+ при отрицательном результате FISH-тестирования. Для оценки местной распространенности процесса пациенткам выполнены маммография и ультразвуковое исследование (УЗИ) регионарных зон. При высокой плотности молочных желез, не позволяющей провести адекватную оценку размеров первичной опухоли, выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желез. До начала лечения пациенткам выполнено стандартное обследование с целью исключения отдаленных метастазов: УЗИ органов брюшной полости и малого таза, рентгенография органов грудной клетки, сцинтиграфия костей скелета. МРТ головного мозга с контрастированием не входило в рутинное обследование, однако выполнялось тем пациенткам, у которых присутствовала неврологическая симптоматика. НАХТ проводилась по следующей схеме: цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день, паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни, курс каждые 28 дней, до 6 курсов. Промежуточное обследование проводилось после 3 курсов и включало в себя УЗИ регионарных зон, брюшной полости и малого таза. Клиническая оценка первичной опухоли проводилась перед началом каждого курса. При развитии нефротоксичности на фоне введения цисплатина проводилась замена на карбоплатин в дозе AUC6. При развитии периферической полинейропатии II стадии и более допускалось уменьшение количества проведенных курсов до 5. При недостаточной эффективности (стабилизация или прогрессирование) проводилась смена на AC-режим (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2, курс каждые 3 нед). После завершения неоадъюватной терапии пациенткам проводилось оперативное вмешательство с последующей оценкой степени лечебного патоморфоза в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах. По показаниям больным проводилась адъювантная терапия (лучевая и/или лекарственная). Данные пациенток вносились в базу данных Access, в дальнейшем выгружались и обрабатывались в Microsoft Office Excel 2016. Статистическая обработка производилась в программе SPSS. Результаты Всего проанализированы данные 92 пациенток, 22 (23,9%) из которых - пациентки старшей возрастной группы. Доли протокового и более редких гистологических подтипов рака были сопоставимы в обеих возрастных группах, тогда как дольковый рак чаще встречался у пациентов старшего возраста, хотя различия и не достигли достоверности. Распределение по размеру первичной опухоли (критерий T) также существенно не отличалось. В то же время у пациентов старше 60 лет на момент установки диагноза отмечалось большее поражение регионарных лимфоузлов (N3 40,9% vs 20,0%, p<0,05). Первично-операбельными в момент стадирования были 48,6% пациентов до 60 лет и только 22,7% старшего возраста (p<0,05). Не получено достоверных различий в степени дифференцировки опухолевой ткани, уровня экспрессии гормональных рецепторов (0, 1+ или 2+), уровня Ki-67, наличия или отсутствия лимфоваскулярной инвазии и наличия или отсутствия некрозов в первичной опухоли. Тем не менее у пациентов старшей возрастной группы достоверно чаще был получен ненулевой ИГХ-анализ уровня экспрессии Her2 (1+ и 2+) - 63,3% против 40,0% (p<0,05). Все 6 курсов запланированной НАХТ получили 65,7% пациентов моложе 60 лет и 22,7% пациентов 60 лет и старше. Основной причиной прекращения лечения по запланированной схеме явились нефротоксичность и периферическая сенсорная полинейропатия. Так, нефротоксичность развилась у 54,5% пациентов старшей возрастной группы и только у 17,1% пациентов моложе 60 лет (p<0,05). С такой же частотой у пациентов до 60 лет отмечалась клинически значимая периферическая полинейропатия, тогда как у пациентов второй группы частота встречаемости этого нежелательного явления составила 22,7% (p=0,054). Другие нежелательные явления существенно не различались в обеих подгруппах. Клинический ответ достоверно не отличался в обеих подгруппах, однако стоит отметить, что полный клинический эффект (оцененный лучевыми методами обследования) достигнут у 41,4% пациентов моложе 60 лет и только у 28,6% пациентов старшего возраста. В то же время клиническое прогрессирование на фоне НАХТ отмечалось у 5,7 и 9,5% пациентов соответственно. Нами получены также достоверные различия в обеих группах по степени достижения полной патоморфологической регрессии первичной опухоли в пользу пациентов более молодого возраста: 71,7% против 52,6% (p<0,05). Более подробные данные представлены в табл. 1. ами получены данные и о различиях в отдаленных результатах лечения двух групп. Так, на момент среза данных (июнь 2019 г.) живы были 85,7% пациенток моложе 60 лет и 68,2% пациенток более старшего возраста (p=0,06). Все смерти в обеих группах связаны с прогрессированием основного заболевания. Прогрессирование зарегистрировано у большего числа пациенток старшего возраста: 45,5% против 20,9% (p<0,05). При этом у пациенток до 60 лет основной локализацией отдаленных метастазов являлся головной мозг (50%), в то время как у пожилых пациенток чаще отмечалось поражение печени (40%) и легких (20%). В целом висцеральное поражение отмечено у 36,4% пациенток старше 60 лет и у 17,1% пациенток моложе 60 лет (p<0,05). Более подробно данные по выживаемости представлены в табл. 2 и на рис. 1-5. Обсуждение Доля пациентов 60 лет и старше с диагностированным ТНРМЖ, представленная в нашей выборке, сопоставима с международными данными [9]. По результатам нашего анализа пациентки старшей возрастной группы имели худшие результаты неоадъюватной терапии - это продемонстрировано количеством достижения полного клинического и полного патоморфологического ответа. Такие результаты могут быть связаны как с более поздним выявлением заболевания (что также показано в нашем анализе), так и с достоверно меньшим количеством оконченных курсов НАХТ в режиме цисплатин + паклитаксел. Стоит отметить, что в дальнейшем, при развитии непереносимой токсичности или прогрессировании, производилась смена режима лечения на АС. В свою очередь, меньшее количество курсов связано с более часто регистрируемой клинически значимой токсичностью (нефропатия, периферическая сенсорная полинейропатия). Это говорит о том, что при назначении НАХТ более пристальное внимание следует уделять анализу возможных нежелательных явлений, которым более подвержены пациенты старшей возрастной группы. Отдельного обсуждения заслуживают отдаленные результаты лечения. Худшая выживаемость (как без прогрессирования, так и общая), полученная по результатам нашего анализа, скорее всего, связана с неудовлетворительным клиническим и патоморфологическим эффектом, достигнутым при первичном лечении пациенток. Тем не менее обращают на себя внимание различные паттерны метастазирования в разных возрастных группах. Так, если для пациенток моложе 60 лет более характерно поражение центральной нервной системы (ЦНС) - головной мозг, оболочки, то для пациенток старшего возраста более характерной локализацией обнаружения отдаленных метастазов были печень и легкие. На сегодняшний момент нам сложно объяснить эти данные. Однако мы предполагаем, что это связано в первую очередь с большей гетерогенностью опухоли у пациентов старшей возрастной группы [8, 10] и возможным присутствием люминального клона, нечувствительного к химиотерапии, который реализуется в висцеральном поражении. Нами продолжена работа по поиску возможного объяснения полученных результатов. Заключение Пациентки старшей возрастной группы имеют особенности течения заболевания, ответа на терапию и токсичности проводимого лечения, которые определяют их дальнейшую судьбу. Полученные нами данные о различных путях метастазирования у пациентов разных возрастных групп требуют дальнейшего изучения.

About the authors

Olga O Gordeeva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: *helga.stolz@yandex.ru
Graduate Student Moscow, Russia

Irina V Kolyadina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Liudmila G Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Moscow, Russia

Inna P Gan'shina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Dmitrii V Komov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Andrei A Meshcheriakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files