Осимертиниб в 1-й линии терапии EGFR-позитивного немелкоклеточного рака легкого

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

За последнее столетие рак легкого стал одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований. Прогноз у пациентов с метастатическим и местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) был крайне пессимистичным. Общая выживаемость на фоне стандартной платиносодержащей комбинированной химиотерапии не превышала 10 мес. Подход к выбору лечебной тактики, а именно конкретного химиотерапевтического режима, был эмпирическим. Коренным образом ситуация изменилась с изучением молекулярно-генетических нарушений, которые способствуют развитию опухоли, и появлением таргетной терапии. До настоящего времени основным подходом в лечении больных НМРЛ с активирующими мутациями было последовательное применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) I поколения, далее в случае прогрессирования - назначение препаратов последующих поколений либо химиотерапия. Однако в последнее время эта тенденция меняется, таргетные препараты новых поколений имеют достоверное преимущество по времени до прогрессирования, лучшему интракраниальному контролю, более благоприятному профилю безопасности, что закрепляет за ними место в 1-й линии терапии. Последние данные подтверждают и улучшение общей выживаемости. В данной статье рассматривается ситуация на примере лечения больных НМРЛ с наличием мутации в гене EGFR.

Полный текст

В европейской популяции частота активирующих мутаций в гене EGFR у больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) составляет от 11 до 16% [1-3]. В подавляющем большинстве случаев (около 90%) они представлены двумя вариантами - делецией в 19-м экзоне и точечной мутацией L858R в 21-м экзоне [4]. В российской популяции частота мутаций в гене EGFR для аденокарцином составляет 20% [5]. В течение последнего 10-летия ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) EGFR I поколения гефитиниб и эрлотиниб, а также II поколения - афатиниб, были стандартом 1-й линии таргетной терапии EGFR-позитивных больных НМРЛ [6]. Медиана времени до прогрессирования при применении данных препаратов в 1-й линии терапии в целом схожая и составляет от 9,2 до 13,1 мес, что достоверно лучше, чем при применении химиотерапии (4,6-6,9 мес). Однако при этом в рандомизированных исследованиях общая выживаемость (ОВ) достоверно не отличалась между группами, получавшими таргетную и химиотерапию (медианы ОВ - 19,3-34,8 мес). Во многом это объясняется кроссовером: пациенты могли перейти на таргетную терапию после прогрессирования на фоне проведения химиотерапии - и их доля была весьма значительной (54-95%) [7-15]. Только при подгрупповом анализе объединенных данных исследований LUX-Lung 3 и 6 выявлено статистически значимое улучшение ОВ (+12 мес) на фоне таргетной терапии афатинибом по сравнению с химиотерапией в когорте больных с делецией в 19-м экзоне [15]. По мере накопления опыта применения ИТК EGFR в рутинной практике появилась необходимость в прямых сравнительных исследованиях между препаратами данного класса. Так, предпринята попытка сравнения ИТК EGFR I поколения между собой в исследовании WJOG 5108L. В нем изучалось применение гефитиниба и эрлотиниба у предлеченных пациентов с распространенным НМРЛ и не было продемонстрировано различий в эффективности этих препаратов - ни по выживаемости без прогрессирования (ВБП), ни по ОВ. Медианы ВБП и ОВ для гефитиниба и эрлотиниба составили 6,5 и 7,5 мес (относительный риск - ОР 1,125; 95% доверительный интервал - ДИ 0,940-1,347; p=0,257) и 22,8 и 24,5 мес (ОР 1,038; 95% ДИ 0,833-1,294; p=0,768) соответственно [16]. В исследовании Lux-Lung 7 проводилось сравнение ИТК EGFR II поколения афатиниба и препарата I поколения гефитиниба уже в 1-й линии терапии распространенного НМРЛ с наличием активирующей мутации в гене EGFR и также не было получено различий между афатинибом и гефитинибом по ОВ (ОР=0,86; 95% ДИ 0,66-1,12) [17]. В настоящее время широко изучаются различные комбинации ИТК EGFR с другими агентами. Это не новая стратегия, однако лучшее понимание механизмов действия таргетных препаратов позволяет правильно планировать клинические исследования [18]. Так, обнадеживающие результаты исследования II фазы [19] дали основание для дальнейшего изучения режима - эрлотиниб и бевацизумаб в рандомизированном исследовании (NEJ026). Промежуточный анализ показал убедительное преимущество комбинации - медиана ВБП составила 16,9 мес в сравнении с 13,3 мес (ОР 0,605; p=0,016) в группе, получавшей только эрлотиниб. Результаты по ОВ на данный момент не представлены [20]. Как и предполагалось, комбинированный режим оказался токсичнее, нежелательные явления 3-й степени и более, а также серьезные нежелательные явления регистрировались вдвое чаще (88% против 46% и 8% против 4% соответственно) [20]. Год назад арсенал наших возможностей в 1-й линии терапии EGFR-позитивного НМРЛ пополнился препаратом осимертиниб - необратимым ИТК EGFR III поколения, активным в отношении как активирующих мутаций (делеция в 19-м экзоне и точечная замена L858R в 21-м экзоне), так и основной мутации резистентности к ИТК I-II поколения мутации Т790М [21, 22]. Помимо более широкого противоопухолевого спектра у препарата есть еще одна важная особенность, отличающая его от предшественников, она выявлена в доклинических исследованиях - пенетрировать в центральную нервную систему и накапливаться там в достаточно высокой концентрации [23]. Первым показанием к применению осимертиниба было назначение его после прогрессирования на таргетной терапии ИТК I-II поколения, обусловленного появлением мутации резистентности Т790М [22]. В апреле 2018 г., основываясь на результатах исследования FLAURA, Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США одобрило осимертиниб в качестве 1-й линии терапии больных EGFR-позитивным НМРЛ. В исследование были включены 556 не леченных ранее больных EGFR-позитивным местно-распространенным или метастатическим НМРЛ (включались пациенты с делецией в 19-м экзоне или мутацией L858R). Они рандомизированы в 2 группы: 1-я - получавшая осимертиниб (n=279), и 2-я - ИТК EGFR I поколения эрлотиниб или гефитиниб (n=277). Разрешалось включать пациентов с бессимптомными, не требующими стероидной терапии метастазами в головной мозг. Режим приема препаратов был стандартный: осимертиниб - 80 мг/сут, эрлотиниб - 150 мг/сут и гефитиниб - 250 мг/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или отзыва согласия. После объективного (рентгенологического) прогрессирования было разрешено продолжить таргетную терапию, если сохранялась клиническая польза (на усмотрение врача-исследователя). Также допускался переход на терапию осимертинибом тем пациентам из группы сравнения, у которых прогрессирование обусловлено вторичной мутацией резистентности Т790М (кроссовер). Основная цель заключалась в оценке времени до прогрессирования (в соответствии с критериями RECIST). Медиана времени до прогрессирования в группе осимертиниба составила 18,9 мес (95% ДИ 15,2-21,4) по сравнению с 10,2 мес (95% ДИ 9,6-11,1) в группе гефитиниба/эрлотиниба. При этом достигнуто снижение ОР прогрессирования на 54%. Преимущество осимертиниба было очевидным во всех подгруппах, независимо от пола, этнической принадлежности, функционального статуса, типа генетического нарушения, наличия или отсутствия метастатического поражения головного мозга. Частота объективного ответа и контроля над заболеванием существенно не отличалась и была ожидаемо высокой в обеих группах - 80 и 76%, 97 и 92% соответственно. Длительность ответа на лечение была вдвое выше в группе осимертиниба - 17,2 мес по сравнению с 8,5 мес в группе сравнения. Время до реализации противоопухолевого ответа было одинаковым - 6,1 нед [24]. Время до начала следующей линии терапии после прогрессирования на фоне терапии осимертинибом составило 23,5 мес по сравнению с 13,8 мес в группе ИТК EGFR I поколения. Большинство пациентов (68%) в качестве 2-й линии после осимертиниба получили химиотерапию, наиболее частым вариантом (у 47% больных) последующей терапии после ИТК I поколения был осимертиниб [25]. Переносимость осимертиниба оказалась лучше, несмотря на более длительную экспозицию. Частота нежелательных явлений 3-й степени и более составила 34% по сравнению с 45% в группе контроля, прекращение лечения из-за нежелательных явлений потребовалось 13% больных, получавших осимертиниб, и 18% - гефитиниб/эрлотиниб. Основные побочные эффекты - диарея и кожная сыпь [23]. Меньшая токсичность ИТК III поколения объясняется его низкой активностью в отношении EGFR дикого типа [22]. Но наиболее важный результат этого исследования - статистически и клинически значимое преимущество осимертиниба по ОВ (вторичной конечной точке) по сравнению с ИТК EGFR I поколения [25]. Медиана ОВ в группе осимертиниба составила 38,6 мес (95% ДИ 34,5-41,8) по сравнению с 31,8 мес (95% ДИ 26,6-36,0) и на 6,8 мес превысила таковую в группе ИТК I поколения, несмотря на высокий процент кроссовера (ОР 0,799; 95,05% ДИ 0,641-0,997; p=0,0462). Преимущество по ОВ при применении осимертиниба отмечено во всех ключевых подгруппах, хотя наблюдается разброс значений по степени преимущества в различных подгруппах пациентов. Трехлетняя выживаемость составила 54% в группе больных, получавших осимертиниб, и 44% - в группе сравнения. Через 36 мес после начала исследования 28% больных все еще продолжают получать терапию 1-й линии в группе осимертиниба и только 9% больных - в группе гефитиниба/эрлотиниба [25]. Заключение Таким образом, осимертиниб - эффективная опция 1-й линии таргетной терапии EGFR-позитивных пациентов. Высокая противоопухолевая активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Для больных с метастатическим поражением центральной нервной системы применение осимертиниба - реальная возможность взять болезнь под длительный контроль, отсрочить проведение лучевой терапии. На сегодняшний день мнения исследователей и клиницистов разделились: есть сторонники предпочтительного назначения препарата в 1-й линии терапии, и после оглашения результатов о достоверном значимом улучшении ОВ в исследовании FLAURA их число увеличилось, однако есть и вторая точка зрения - последовательное применениеИТК разных поколений. Однако не следует забывать, что около 30% пациентов в обеих группах в исследовании FLAURA вообще не получили 2-ю линию лечения из-за быстрого прогрессирования опухолевого процесса. Не всегда возможно выявить вторичную мутацию Т790М из-за сложности получения опухолевого материала для тестирования, в то время как метод определения Т790М в плазме обладает недостаточной чувствительностью (всего 60-70%) при высокой специфичности, кроме того, резистентность может быть обусловлена другим механизмом. В случае выбора стратегии последовательного назначения ИТК EGFR I-II и затем III поколений примерно 2/3 больных не смогут получить такую последовательность препаратов [25]. Предлагаемые комбинированные режимы ИТК I поколения с ингибиторами ангиогенеза сопряжены с высоким риском осложнений и не могут быть применены у всех пациентов с выявленной активирующей мутацией в гене EGFR, поскольку имеют ряд ограничений [20, 21]. Необходимы более персонифицированный подход к выбору лечебной тактики, выделение групп пациентов высокого и низкого риска, обязательно принимая во внимание наличие метастазов в головной мозг. Задача текущих и будущих исследований состоит в поиске путей повышения эффективности осимертиниба за счет комбинаций с другими таргетными препаратами или химиотерапией, определении оптимальной лечебной тактики при прогрессировании на фоне терапии осимертинибом в зависимости от механизмов резистентности [26]. Основная наша цель - подобрать оптимальный для конкретного пациента вариант лечения.
×

Об авторах

Елена Валерьевна Реутова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: evreutova@rambler.ru
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения №17 (химиотерапевтического)

Константин Павлович Лактионов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения №17 (химиотерапевтического)

Денис Иванович Юдин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения №17 (химиотерапевтического)

Лидия Александровна Нелюбина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

канд. мед. наук, науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения №17 (химиотерапевтического)

Галина Константиновна Горохова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

студентка 5-го курса лечебного фак-та

А В Егорова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

канд. мед. наук, доц., проф. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Список литературы

  1. Sharma S.V et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nature Rev Cancer 2007; 7: 169-81.
  2. Lynch T.J et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. NEJM 2004; 350: 2129-39.
  3. Pao W et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-500.
  4. Cheng et al. Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine.Modern Pathology 2012; 25: 347-69.
  5. Tjulandin S et al. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung CMRO 2015; 31 (6): 1117-27.
  6. Novello S et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27: v1-v27.
  7. Mitsudomi T et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121-8.
  8. Yoshioka H et al. Final overall survival results of WJTOG 3405, a randomized phase 3 trial comparing gefitinib (G) with cisplatin plus docetaxel (CD) as the first-line treatment for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring mutations of the epidermal growt. J Clin Oncol 2014; 32: 8117.
  9. Mok T.S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-57.
  10. Fukuoka M et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: 2866-74.
  11. Zhou C et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42.
  12. Zhou C et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL. CTONG-0802). Ann Oncol 2015; 26: 1877-83.
  13. Sequist L.V et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
  14. Wu Y-L et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
  15. Yang J.C, Wu Y.L, Schuler M et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUXLung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8
  16. Urata et al. Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L. J Clin Oncol 2016; 34 (27): 3248-57.
  17. Paz-Ares L et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol 2017; 28 (2): 270-7.
  18. Soria J.C, Wu Y.L, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16: 990-8.
  19. Seto T, Kato T, Nishio M et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, Phase II study. Lancet Oncol 2014; 15: 1236-44.
  20. Saito H, Fukuhara T, Furuya N et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, Phase III trial. Lancet Oncol 2019; 20: 625-35.
  21. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения осимертиниб от 11.05.2018. Регистрационное удостоверение ЛП-004492 от 18.10.2017.@@Instruktsiia po primeneniiu lekarstvennogo preparata dlia meditsinskogo primeneniia osimertinib ot 11.05.2018. Registratsionnoe udostoverenie LP-004492 ot 18.10.2017 (in Russian).]
  22. Janne P.A et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1689-99.
  23. Colclough N et al. Preclinical comparison of the blood brain barrier (BBB) permeability of osimertinib (AZD9291) with other irreversible next generation EGFR TKIs. EJC December 2016; 69 (Suppl. 1): S28.
  24. Soria J.C, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378 (2): 113-25. doi: 10.1056/NEJMoa1713137
  25. Ramalingam et al. Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Ann Oncol 2019; 30 (Suppl. 5): v851-v934.
  26. Портал Национального института рака США clinicaltrials.gov// Эл. ресурс: https://clinicaltrials.gov/ct2/ results?cond=&term=osimertinib&cntry=&state=&city=&dist= @@Portal Natsional'nogo instituta raka SShA clinicaltrials.gov// El. resurs: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=osimertinib&cntry=&state=&city=&dist= (in Russian

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.