Немелкоклеточный рак легкого с поражением бифуркации трахеи: пневмонэктомия с резекцией бифуркации трахеи или химиолучевая терапия?

Полный текст

Введение Рак легкого занимает лидирующее место по показателям заболеваемости злокачественными новообразованиями. В мире в течение одного года впервые выявляется примерно 1,8 млн случаев рака легкого, при этом погибают от него более 1,59 млн человек в год (19,4% всех смертей от рака и около 3% общей смертности) [1]. В 2016 г. в России в структуре смертности доля умерших от злокачественных новообразований составила 15,6% (295 729 случаев), из них наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,4%). Каждая 5-я злокачественная опухоль, диагностируемая у мужчин (21,1%), локализуется в органах дыхания, у женщин доля этих опухолей почти в 5 раз ниже (4,2%) [2]. Остается дискутабельным вопрос о целесообразности выполнения пневмонэктомии с резекцией трахеи у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с распространением опухоли на бифуркацию трахеи и поражением лимфатических узлов средостения. В связи с этим мы хотим проанализировать накопленный опыт НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина», оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения данной категории больных и сравнить эффективность альтернативной химиолучевой терапии (ХЛТ). Материалы и методы В проведенном клиническом сравнительном нерандомизированном ретроспективном исследовании были проанализированы результаты лечения больных операбельным местно-распространенным НМРЛ с поражением бифуркации трахеи после хирургического и самостоятельного химиолучевого лечения. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на группы: основная - получившие хирургический компонент в составе комбинированного либо самостоятельного вариантов лечения (n=65); контрольная группа - пациенты после консервативного лечения (n=30). Трахеобронхиальный анастомоз у всех больных формировался по методике М.И.Давыдова. После формирования анастомоза линия шва дополнительно циркулярно укрывалась перикардиальным жировым лоскутом на питающей ножке. Группы пациентов были однородными, статистически достоверных различий по полу, возрасту и индексу массы тела не получено. Медиана возраста в группе больных хирургического лечения составила 54,87 года (отношение шансов - ОШ 54,36, 95% доверительный интервал - ДИ 52,12-57,61), в группе ХЛТ - 65 лет (ОШ 64,77, 95% ДИ 61,92-65,61). Курящими в основной группе оказались 54 (83%) пациента, в контрольной - 27 (90%). Бессимптомное течение заболевания отмечено у 12,3% в основной группе и 10% - в контрольной. Ведущей жалобой в обеих группах были кашель (продуктивный, сухой или с прожилками крови) и одышка при физической нагрузке. Клиническая манифестация процесса с типичными симптомами пневмонии - продуктивный кашель, повышение температуры тела, одышка, потливость, слабость - отмечалась у 32,3% в группе хирургического лечения и 46,6% - в группе ХЛТ. Неоадъювантная терапия проводилась у 9 (13,8%) человек. Использовались платиносодержащие дуплеты (цисплатин + Гемзар - 1; цисплатин + доцетаксел - 1; цисплатин + паклитаксел - 3; карбоплатин + паклитаксел - 2). Количество курсов - от 2 до 6. Одному пациенту выполнялась монохимиотерапия циклофосфаном (7,7%), на фоне проводимого лечения отмечается прогрессирование заболевания - рост первичной опухоли, проведено 2 курса цисплатин + этопозид + 5-фторурацил с положительной динамикой, что позволило провести хирургический этап. Неоадъювантная таргетная терапия (Тарцева) осуществлялась у одного пациента. Объективный клинический ответ по данным контрольного обследования получен в 88%. В группе ХЛТ 28 (93,3%) больных получали одновременную ХЛТ. В последовательном варианте ХЛТ проведена 2 пациентам в связи со сниженным функциональным статусом больных. Суммарная очаговая доза (СОД) 60 Гр была у 13 (43,3%) пациентов, 62 Гр - 8 (26,6%), 64 Гр - 8 (26,6%) и 66 Гр - 1 (3,3%). Лучевая терапия выполнялась на фоне введения препаратов паклитаксел + цисплатин у 11 (36,7%) человек, паклитаксел + карбоплатин - 7 (23,3%), этопозид + цисплатин - 4 (13,3%), этопозид + карбоплатин - 3 (10%), пеметрексед + карбоплатин - 5 (16,7%). Функциональный статус пациентов оценивался по шкале ASA и ECOG (табл. 1). Ни в основной, ни в контрольной группе не оказалось пациентов без различных сопутствующих патологий, а значимая часть больных имела несколько сопутствующих заболеваний. Чаще всего выявлялись различные заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В группе хирургического лечения наиболее частой патологией были ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения (46,1%), атеросклероз (47,69%), хронический бронхит (67,7%). В группе ХЛТ наиболее часто диагностировались ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения (30%), артериальная гипертония (40%), болезни органов дыхания (эмфизема легких, хронический бронхит и пневмосклероз по 43-46%). Гистологическая принадлежность опухоли легкого была представлена: аденокарциномой в 15,4% случаях в группе хирургического лечения и 43,3% в группе ХЛТ; плоскоклеточный рак диагностирован в 72,3% в группе больных, подверженных хирургическому лечению, и 56,7% в группе самостоятельной ХЛТ. В основной группе аденокистозный и диморфный рак были представлены в 4,6 и 7,6% соответственно. В контрольной группе данные гистологические типы не были представлены. По степени дифференцировки высокодифференцированный рак был выявлен в 15,4% случаев в основной группе и 43,3% в группе ХЛТ. Умеренно-дифференцированный рак в группе хирургического лечения встречался в 57%, в контрольной группе - в 40%. Опухоли G3 в группе пневмонэктомии встречались в 27,7% случаев, в контрольной - 16,6%. Осложненное течение опухолевого процесса (распад опухоли, обильное кровохарканье), которое послужило поводом к хирургическому вмешательству в основной группе, встречалось у 5 (7,6%) пациентов, в контрольной группе таких больных не было. Прорастание в соседние органы и/или анатомические структуры в хирургической группе встречалось в 21 (32,3%) случае, в контрольной группе - в 3 (10%). Статистической разницы между группами по характеристике опухолевого процесса не выявлено. Группы были сравнимы по гистологии, степени дифференцировки опухоли, стадиям и осложнениям опухолевого процесса. Результаты Средняя продолжительность пребывания в стационаре в группе хирургического лечения составила 42,75 дня (ОШ 39,73, 95% ДИ 36,85-48,66), среднее количество дней после операции составило 21,97 (ОШ 18,47, 95% ДИ 16,48-27,46). Средняя продолжительность пребывания в стационаре в группе ХЛТ - 60,52 дня (ОШ 58,73, 95% ДИ 56,85-67,66). Пациенты с N0 статусом составили в группе хирургического лечения 49,2%, N1 - 27,7%, N2 - 12,3% и N3 - 4,6% (у пациентов с отдаленными метастазами статус N не учитывался). В группе ХЛТ пациенты с N0 статусом составили 30%, N1 - 33,3%, N2 - 23,3% и N3 - 13,3%. Адъювантная терапия проводилась 28 (43%) больным. Адъювантная химиотерапия платиносодержащими дуплетами осуществлялась в 11 (16,9%) случаях: цисплатин-базовая комбинация проводилась у 3 (23%) пациентов; карбоплатин-базовая - у 8 (69,2%). В 5 (7,7%) случаях выполнялась адъювантная ХЛТ в последовательном режиме и в 12 (18,5%) - адъювантная лучевая терапия [разовая очаговая доза - 2 Гр, СОД - 44 Гр (n-2), 46 Гр (n-3), 50 Гр (n-3), 52 Гр (n-2), 56 Гр (n-2)]. Полнота резекции R0 составила 60 (92,3%) случаев, R1-резекция у 2 (3,07%) больных и R2 - 3 (4,6%) пациента. Комбинированную резекцию соседних органов и анатомических структур выполнили в 21 (32,3%) случае. Резекция 2 органов/анатомических структур выполнена у 9 пациентов, резекция 3 и более органов и структур - у 3 больных. Осложнения и летальность Терапевтические осложнения развились у 18 (27,7%) больных из 65 хирургической группы. Хирургические осложнения диагностированы у 12 (18,5%) человек. Анализ показал, что ведущее место в структуре терапевтических осложнений заняли проблемы со стороны дыхательной системы - пневмония и гнойный трахеобронхит, острый респираторный дистресс-синдром. В контрольной группе осложнения развились у 13 (43,3%) больных из 30. Самыми частыми осложнениями были лучевой эзофагит в 23,3% и гематологическая токсичность в 20%. Послеоперационная летальность составила 9,2%. Выживаемость В группе больных местно-распространенным НМРЛ 5-летняя выживаемость составила 26,1%. Медиана общей выживаемости - 14,5 мес. В группе хирургического лечения 1- и 3-летняя выживаемость составила 56,92 и 31,7% соответственно, показатели 10-летней выживаемости - 13,8%. В группе нерадикальных операций и у пациентов с N3 не было достигнуто 5-летней выживаемости. У пациентов с множественным поражением лимфоузлов N2 также не было зарегистрировано случаев 5-летней выживаемости. Среди больных с N2 статусом (n-8) показатели 1-летней выживаемости достигли 50%, 2-летняя выживаемость зарегистрирована всего у 1 пациента - 12,5%. Медиана продолжительности жизни составила 10 мес. У пациентов с N3 (n-3) 1-летняя выживаемость - 66,6%, ни один пациент не пережил порог в 16 мес. В группе M1 (n-4) медиана выживаемости составила 2 мес. Максимальная продолжительность жизни 10 мес. В группе нерадикально оперированных больных при резекции R2 (n-3) ни один пациент не пережил 12 мес. Среди больных, перенесших R1-резекцию (n-2), в одном случае (T4N0M0) после адъювантной лучевой терапии пациентка прожила 127 мес. Среди получивших неоадъювантную лекарственную терапию (n-9) показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 66,6, 33,3 и 22,2% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 6 мес, максимальная - 158. Медиана продолжительности жизни - 16 мес. Среди пациентов, получивших адъювантную химиотерапию (n-11), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 72,7, 45,4 и 27,2% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 1 мес, максимальная - 108. Медиана продолжительности жизни - 26 мес (р<0,05). Среди пациентов, получивших адъювантную лучевую терапию (n-12), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 58,3, 16,6 и 16,6% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 2 мес, максимальная - 127. Медиана продолжительности жизни - 13 мес. Среди пациентов, получивших адъювантную ХЛТ (n-5), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 80, 20 и 20% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 7 мес, максимальная - 87. Медиана продолжительности жизни - 20 мес. Разница оказалась статистически недостоверной. В контрольной группе показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составили 31,6, 24,4 и 16,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни - 16 мес. У пациентов с N0 (n-9) показатели 5-летней выживаемости составили 22,2%, медиана продолжительности жизни - 13,6 мес. У больных с N1 статусом (n-10) показатели 5-летней выживаемости достигли 20%, медиана продолжительности жизни - 10 мес. У пациентов с N2 (n-7) 5-летняя выживаемость составила 14,2%, медиана продолжительности жизни - 10,3 мес. У пациентов с N3 (n-4) порога 5-летней выживаемости не достиг ни один пациент, медиана продолжительности жизни - 6,3 мес. Максимальная продолжительность жизни достигала 36 мес (n-1). Обсуждение Результаты лечения больных с опухолевым поражением бифуркации трахеи остаются неудовлетворительными, несмотря на достигнутые успехи, результаты лечения редко достигают уровня 5-летней выживаемости больше 40%, что, несомненно, делает вопрос об оптимизации путей лечения данной когорты пациентов очень актуальным, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в литературе (табл. 2). Большой процент послеоперационных осложнений и летальности диктует необходимость искать альтернативные методы лечения больных с опухолевым поражением карины. Есть исследования, которые показывают хорошие показатель 5-летней выживаемости порядка 25%, однако у них имеется недостаток - низкий процент морфологической верификации лимфатических узлов не более чем 50%. Как, например, в работе T.Benjamin и соавт. (2011 г.), где были опубликованы результаты американского ретроспективного исследования 144 больных местно-распространенным НМРЛ IIIB стадии (N2), которым проводилась самостоятельная ХЛТ, медиана выживаемости составила 20,4%, 3-летняя выживаемость - 32,1%, летальность - 4% [13], морфологическая верификация лимфатических узлов была выполнена лишь у 34% больных. Рабочие группы клинических исследований Национального института рака (NCI), Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) и Southwest Oncology Group (SWOG) выделили несколько групп прогноза больных местно-распространенным НМРЛ на основании прогностических факторов: индекса по шкале Карновского менее 80, потери массы тела до начала лечения более 8%, возраста старше 70 лет, стадии заболевания, уровня гемоглобина [14]. Группы плохого прогноза хуже справляются с одномоментной ХЛТ. В ходе исследований II фазы (SWOG) в группе пациентов плохого прогноза были получены неутешительные результаты, средняя выживаемость без прогрессирования составила 6,0 мес, а средняя продолжительность жизни 10,2 мес [15]. В исследовании A Cancer and Leukemia Group B (CALGB) были получены более обнадеживающие результаты - 13,4 и 19,0 мес соответственно [16]. Использование параллельной ХЛТ характеризуется лучшими результатами по сравнению с последовательным проведением химио- и лучевой терапии, но отмечается большое количество осложнений (лучевой эзофагит 3-4-й степени, пневмонит), что не дает провести лечение в полном объеме [17]. Разработка новых методов остается перспективной задачей современной онкологии. Недельное проведение ХЛТ (СОД 1,8-2,0 Гр на фоне потенцирования платиносодержащим дуплетом) с 21-дневным интервалом до СОД 60-66 Гр позволяет добиться схожих эффектов, при этом не имеет таких побочных результатов [13, 18]. По данным многих авторов, местно-распространенный рак легкого, в частности Т3-4 с непосредственным распространением опухоли на бифуркацию трахеи, при наличии N+ является показанием к выполнению пневмонэктомии с резекцией бифуркации трахеи, что обеспечивает необходимый радикализм вмешательства и показывает приемлемые непосредственные и отдаленные результаты [1-12]. Наличие у больного местно-распространенным раком легкого осложненного течения заболевания, в связи с которым невозможно проведение консервативной терапии - абсцесс легкого, длительный ателектаз, распад опухоли, кровохарканье, также является показанием к хирургическому вмешательству в радикальном объеме при условиях функциональной переносимости. Противопоказаниями к пневмонэктомии являются функциональная непереносимость операции (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 50% и максимальная вентиляция менее 50%) [19, 20], отказ пациента. Наличие N2-3 не является абсолютным противопоказанием, но достоверно уменьшает выживаемость [9, 21].

Об авторах

Ислам Артурович Дадыев

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

аспирант каф. онкологии, хирургическое торакальное отд-ние торакоабдоминального отд.

Михаил Михайлович Давыдов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, зав. хирургическим торакальным отд-нием торакоабдоминального отд.

Мурат Сергеевич Шогенов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

врач-онколог, хирургическое торакальное отд-ние торакоабдоминального отд.

Амир Гусейнович Абдуллаев

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., хирургическое торакальное отд-ние торакоабдоминального отд.

Максат Асанович Ибраев

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

врач-онколог, хирургическое торакальное отд-ние торакоабдоминального отд.

Антон Александрович Филатов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»

врач-хирург, хирургическое торакальное отд-ние торакоабдоминального отд.

Список литературы

Дополнительные файлы