Non-small cell lung cancer with the tracheal bifurcation involvement. Carinal pneumonectomy or chemo-radiation therapy?

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The aim of the study: the aim of this study was to compare the immediate and long-term results of treatment of patients with non-small cell lung cancer with involvement of tracheal bifurcation, which were underwent pneumonectomy with resection of the tracheal bifurcation or radical chemo-radiation therapy (CRT). Materials and methods. We conducted a retrospective non-randomized clinical study with following groups of patients: 1) 65 patients who underwent pneumonectomy with resection of the tracheal bifurcation; 2) 30 patients to whom CRT was performed. Evaluation of the effectiveness of immediate and long-term results was carried out by statistical processing using the Statistic 6.0 program. A case-control analysis was performed to compare two groups. The time of the operation, intra- and postoperative complications was estimated depending on the type of resection of the tracheal bifurcation. Results. The complication rate was 46.1% in the surgical group. In the CRT group complications developed in 13 (43.3%) patients. The overall 1-, 3-, 5-year survival rate in the group of patients with surgical treatment was 56.92, 31.7 and 26.1%, respectively. The median overall survival was 14.5 months. Indicators of 1-, 3-, and 5-year survival in the group of patients who underwent radical CRT were 31.6, 24.4, 16.2%.

Full Text

Введение Рак легкого занимает лидирующее место по показателям заболеваемости злокачественными новообразованиями. В мире в течение одного года впервые выявляется примерно 1,8 млн случаев рака легкого, при этом погибают от него более 1,59 млн человек в год (19,4% всех смертей от рака и около 3% общей смертности) [1]. В 2016 г. в России в структуре смертности доля умерших от злокачественных новообразований составила 15,6% (295 729 случаев), из них наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,4%). Каждая 5-я злокачественная опухоль, диагностируемая у мужчин (21,1%), локализуется в органах дыхания, у женщин доля этих опухолей почти в 5 раз ниже (4,2%) [2]. Остается дискутабельным вопрос о целесообразности выполнения пневмонэктомии с резекцией трахеи у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с распространением опухоли на бифуркацию трахеи и поражением лимфатических узлов средостения. В связи с этим мы хотим проанализировать накопленный опыт НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина», оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения данной категории больных и сравнить эффективность альтернативной химиолучевой терапии (ХЛТ). Материалы и методы В проведенном клиническом сравнительном нерандомизированном ретроспективном исследовании были проанализированы результаты лечения больных операбельным местно-распространенным НМРЛ с поражением бифуркации трахеи после хирургического и самостоятельного химиолучевого лечения. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на группы: основная - получившие хирургический компонент в составе комбинированного либо самостоятельного вариантов лечения (n=65); контрольная группа - пациенты после консервативного лечения (n=30). Трахеобронхиальный анастомоз у всех больных формировался по методике М.И.Давыдова. После формирования анастомоза линия шва дополнительно циркулярно укрывалась перикардиальным жировым лоскутом на питающей ножке. Группы пациентов были однородными, статистически достоверных различий по полу, возрасту и индексу массы тела не получено. Медиана возраста в группе больных хирургического лечения составила 54,87 года (отношение шансов - ОШ 54,36, 95% доверительный интервал - ДИ 52,12-57,61), в группе ХЛТ - 65 лет (ОШ 64,77, 95% ДИ 61,92-65,61). Курящими в основной группе оказались 54 (83%) пациента, в контрольной - 27 (90%). Бессимптомное течение заболевания отмечено у 12,3% в основной группе и 10% - в контрольной. Ведущей жалобой в обеих группах были кашель (продуктивный, сухой или с прожилками крови) и одышка при физической нагрузке. Клиническая манифестация процесса с типичными симптомами пневмонии - продуктивный кашель, повышение температуры тела, одышка, потливость, слабость - отмечалась у 32,3% в группе хирургического лечения и 46,6% - в группе ХЛТ. Неоадъювантная терапия проводилась у 9 (13,8%) человек. Использовались платиносодержащие дуплеты (цисплатин + Гемзар - 1; цисплатин + доцетаксел - 1; цисплатин + паклитаксел - 3; карбоплатин + паклитаксел - 2). Количество курсов - от 2 до 6. Одному пациенту выполнялась монохимиотерапия циклофосфаном (7,7%), на фоне проводимого лечения отмечается прогрессирование заболевания - рост первичной опухоли, проведено 2 курса цисплатин + этопозид + 5-фторурацил с положительной динамикой, что позволило провести хирургический этап. Неоадъювантная таргетная терапия (Тарцева) осуществлялась у одного пациента. Объективный клинический ответ по данным контрольного обследования получен в 88%. В группе ХЛТ 28 (93,3%) больных получали одновременную ХЛТ. В последовательном варианте ХЛТ проведена 2 пациентам в связи со сниженным функциональным статусом больных. Суммарная очаговая доза (СОД) 60 Гр была у 13 (43,3%) пациентов, 62 Гр - 8 (26,6%), 64 Гр - 8 (26,6%) и 66 Гр - 1 (3,3%). Лучевая терапия выполнялась на фоне введения препаратов паклитаксел + цисплатин у 11 (36,7%) человек, паклитаксел + карбоплатин - 7 (23,3%), этопозид + цисплатин - 4 (13,3%), этопозид + карбоплатин - 3 (10%), пеметрексед + карбоплатин - 5 (16,7%). Функциональный статус пациентов оценивался по шкале ASA и ECOG (табл. 1). Ни в основной, ни в контрольной группе не оказалось пациентов без различных сопутствующих патологий, а значимая часть больных имела несколько сопутствующих заболеваний. Чаще всего выявлялись различные заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В группе хирургического лечения наиболее частой патологией были ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения (46,1%), атеросклероз (47,69%), хронический бронхит (67,7%). В группе ХЛТ наиболее часто диагностировались ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения (30%), артериальная гипертония (40%), болезни органов дыхания (эмфизема легких, хронический бронхит и пневмосклероз по 43-46%). Гистологическая принадлежность опухоли легкого была представлена: аденокарциномой в 15,4% случаях в группе хирургического лечения и 43,3% в группе ХЛТ; плоскоклеточный рак диагностирован в 72,3% в группе больных, подверженных хирургическому лечению, и 56,7% в группе самостоятельной ХЛТ. В основной группе аденокистозный и диморфный рак были представлены в 4,6 и 7,6% соответственно. В контрольной группе данные гистологические типы не были представлены. По степени дифференцировки высокодифференцированный рак был выявлен в 15,4% случаев в основной группе и 43,3% в группе ХЛТ. Умеренно-дифференцированный рак в группе хирургического лечения встречался в 57%, в контрольной группе - в 40%. Опухоли G3 в группе пневмонэктомии встречались в 27,7% случаев, в контрольной - 16,6%. Осложненное течение опухолевого процесса (распад опухоли, обильное кровохарканье), которое послужило поводом к хирургическому вмешательству в основной группе, встречалось у 5 (7,6%) пациентов, в контрольной группе таких больных не было. Прорастание в соседние органы и/или анатомические структуры в хирургической группе встречалось в 21 (32,3%) случае, в контрольной группе - в 3 (10%). Статистической разницы между группами по характеристике опухолевого процесса не выявлено. Группы были сравнимы по гистологии, степени дифференцировки опухоли, стадиям и осложнениям опухолевого процесса. Результаты Средняя продолжительность пребывания в стационаре в группе хирургического лечения составила 42,75 дня (ОШ 39,73, 95% ДИ 36,85-48,66), среднее количество дней после операции составило 21,97 (ОШ 18,47, 95% ДИ 16,48-27,46). Средняя продолжительность пребывания в стационаре в группе ХЛТ - 60,52 дня (ОШ 58,73, 95% ДИ 56,85-67,66). Пациенты с N0 статусом составили в группе хирургического лечения 49,2%, N1 - 27,7%, N2 - 12,3% и N3 - 4,6% (у пациентов с отдаленными метастазами статус N не учитывался). В группе ХЛТ пациенты с N0 статусом составили 30%, N1 - 33,3%, N2 - 23,3% и N3 - 13,3%. Адъювантная терапия проводилась 28 (43%) больным. Адъювантная химиотерапия платиносодержащими дуплетами осуществлялась в 11 (16,9%) случаях: цисплатин-базовая комбинация проводилась у 3 (23%) пациентов; карбоплатин-базовая - у 8 (69,2%). В 5 (7,7%) случаях выполнялась адъювантная ХЛТ в последовательном режиме и в 12 (18,5%) - адъювантная лучевая терапия [разовая очаговая доза - 2 Гр, СОД - 44 Гр (n-2), 46 Гр (n-3), 50 Гр (n-3), 52 Гр (n-2), 56 Гр (n-2)]. Полнота резекции R0 составила 60 (92,3%) случаев, R1-резекция у 2 (3,07%) больных и R2 - 3 (4,6%) пациента. Комбинированную резекцию соседних органов и анатомических структур выполнили в 21 (32,3%) случае. Резекция 2 органов/анатомических структур выполнена у 9 пациентов, резекция 3 и более органов и структур - у 3 больных. Осложнения и летальность Терапевтические осложнения развились у 18 (27,7%) больных из 65 хирургической группы. Хирургические осложнения диагностированы у 12 (18,5%) человек. Анализ показал, что ведущее место в структуре терапевтических осложнений заняли проблемы со стороны дыхательной системы - пневмония и гнойный трахеобронхит, острый респираторный дистресс-синдром. В контрольной группе осложнения развились у 13 (43,3%) больных из 30. Самыми частыми осложнениями были лучевой эзофагит в 23,3% и гематологическая токсичность в 20%. Послеоперационная летальность составила 9,2%. Выживаемость В группе больных местно-распространенным НМРЛ 5-летняя выживаемость составила 26,1%. Медиана общей выживаемости - 14,5 мес. В группе хирургического лечения 1- и 3-летняя выживаемость составила 56,92 и 31,7% соответственно, показатели 10-летней выживаемости - 13,8%. В группе нерадикальных операций и у пациентов с N3 не было достигнуто 5-летней выживаемости. У пациентов с множественным поражением лимфоузлов N2 также не было зарегистрировано случаев 5-летней выживаемости. Среди больных с N2 статусом (n-8) показатели 1-летней выживаемости достигли 50%, 2-летняя выживаемость зарегистрирована всего у 1 пациента - 12,5%. Медиана продолжительности жизни составила 10 мес. У пациентов с N3 (n-3) 1-летняя выживаемость - 66,6%, ни один пациент не пережил порог в 16 мес. В группе M1 (n-4) медиана выживаемости составила 2 мес. Максимальная продолжительность жизни 10 мес. В группе нерадикально оперированных больных при резекции R2 (n-3) ни один пациент не пережил 12 мес. Среди больных, перенесших R1-резекцию (n-2), в одном случае (T4N0M0) после адъювантной лучевой терапии пациентка прожила 127 мес. Среди получивших неоадъювантную лекарственную терапию (n-9) показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 66,6, 33,3 и 22,2% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 6 мес, максимальная - 158. Медиана продолжительности жизни - 16 мес. Среди пациентов, получивших адъювантную химиотерапию (n-11), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 72,7, 45,4 и 27,2% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 1 мес, максимальная - 108. Медиана продолжительности жизни - 26 мес (р<0,05). Среди пациентов, получивших адъювантную лучевую терапию (n-12), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 58,3, 16,6 и 16,6% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 2 мес, максимальная - 127. Медиана продолжительности жизни - 13 мес. Среди пациентов, получивших адъювантную ХЛТ (n-5), показатели 1-, 3-, 5-летней выживаемости составили 80, 20 и 20% соответственно. Минимальная продолжительность жизни - 7 мес, максимальная - 87. Медиана продолжительности жизни - 20 мес. Разница оказалась статистически недостоверной. В контрольной группе показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составили 31,6, 24,4 и 16,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни - 16 мес. У пациентов с N0 (n-9) показатели 5-летней выживаемости составили 22,2%, медиана продолжительности жизни - 13,6 мес. У больных с N1 статусом (n-10) показатели 5-летней выживаемости достигли 20%, медиана продолжительности жизни - 10 мес. У пациентов с N2 (n-7) 5-летняя выживаемость составила 14,2%, медиана продолжительности жизни - 10,3 мес. У пациентов с N3 (n-4) порога 5-летней выживаемости не достиг ни один пациент, медиана продолжительности жизни - 6,3 мес. Максимальная продолжительность жизни достигала 36 мес (n-1). Обсуждение Результаты лечения больных с опухолевым поражением бифуркации трахеи остаются неудовлетворительными, несмотря на достигнутые успехи, результаты лечения редко достигают уровня 5-летней выживаемости больше 40%, что, несомненно, делает вопрос об оптимизации путей лечения данной когорты пациентов очень актуальным, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в литературе (табл. 2). Большой процент послеоперационных осложнений и летальности диктует необходимость искать альтернативные методы лечения больных с опухолевым поражением карины. Есть исследования, которые показывают хорошие показатель 5-летней выживаемости порядка 25%, однако у них имеется недостаток - низкий процент морфологической верификации лимфатических узлов не более чем 50%. Как, например, в работе T.Benjamin и соавт. (2011 г.), где были опубликованы результаты американского ретроспективного исследования 144 больных местно-распространенным НМРЛ IIIB стадии (N2), которым проводилась самостоятельная ХЛТ, медиана выживаемости составила 20,4%, 3-летняя выживаемость - 32,1%, летальность - 4% [13], морфологическая верификация лимфатических узлов была выполнена лишь у 34% больных. Рабочие группы клинических исследований Национального института рака (NCI), Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) и Southwest Oncology Group (SWOG) выделили несколько групп прогноза больных местно-распространенным НМРЛ на основании прогностических факторов: индекса по шкале Карновского менее 80, потери массы тела до начала лечения более 8%, возраста старше 70 лет, стадии заболевания, уровня гемоглобина [14]. Группы плохого прогноза хуже справляются с одномоментной ХЛТ. В ходе исследований II фазы (SWOG) в группе пациентов плохого прогноза были получены неутешительные результаты, средняя выживаемость без прогрессирования составила 6,0 мес, а средняя продолжительность жизни 10,2 мес [15]. В исследовании A Cancer and Leukemia Group B (CALGB) были получены более обнадеживающие результаты - 13,4 и 19,0 мес соответственно [16]. Использование параллельной ХЛТ характеризуется лучшими результатами по сравнению с последовательным проведением химио- и лучевой терапии, но отмечается большое количество осложнений (лучевой эзофагит 3-4-й степени, пневмонит), что не дает провести лечение в полном объеме [17]. Разработка новых методов остается перспективной задачей современной онкологии. Недельное проведение ХЛТ (СОД 1,8-2,0 Гр на фоне потенцирования платиносодержащим дуплетом) с 21-дневным интервалом до СОД 60-66 Гр позволяет добиться схожих эффектов, при этом не имеет таких побочных результатов [13, 18]. По данным многих авторов, местно-распространенный рак легкого, в частности Т3-4 с непосредственным распространением опухоли на бифуркацию трахеи, при наличии N+ является показанием к выполнению пневмонэктомии с резекцией бифуркации трахеи, что обеспечивает необходимый радикализм вмешательства и показывает приемлемые непосредственные и отдаленные результаты [1-12]. Наличие у больного местно-распространенным раком легкого осложненного течения заболевания, в связи с которым невозможно проведение консервативной терапии - абсцесс легкого, длительный ателектаз, распад опухоли, кровохарканье, также является показанием к хирургическому вмешательству в радикальном объеме при условиях функциональной переносимости. Противопоказаниями к пневмонэктомии являются функциональная непереносимость операции (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 50% и максимальная вентиляция менее 50%) [19, 20], отказ пациента. Наличие N2-3 не является абсолютным противопоказанием, но достоверно уменьшает выживаемость [9, 21].
×

About the authors

I A Dadyev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M M Davydov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M S Shogenov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A G Abdullaev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M A Ibraev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Filatov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. Дадыев И.А., Давыдов М.М., Чекини А.К. и др. Резекция бифуркации трахеи в лечении больных немелкоклеточным раком легкого (обзор литературы). Сиб. онкол. журн. 2018; 17 (5): 94-105. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-5-94-105 [ Dadyev I.A., Davydov M.M., Chekini A.K. i dr. Rezektsiia bifurkatsii trakhei v lechenii bol'nykh nemelkokletochnym rakom legkogo (obzor literatury). Sib. onkol. zhurn. 2018; 17 (5): 94-105. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-5-94-105]
  2. Mitchell J.D, Mathisen D.J, Wright C.D et al. Resection for bronchogenic carcinoma involving the carina: long-term results and effect of nodal status on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 2001: 12-4, 65-71.
  3. Yildizeli B, Dartevelle P.G, Fadel E et al. Radical resections for T4 lung cancer. Clin North Am 2002; 82 (3): 573-87.
  4. Detterbeck F.C, Jones D.R, Kernstine K.H, Naunheim K.S. American College of Physicians. Lung cancer. Special treatment issues. Chest 2003; 123 (1): 244S-258S.
  5. Perrot M, Fadel E, Mercier O et al. Long-term results after carinal resection for carcinoma: does the benefit warrant the risk? Gen Thorac Surg 2006; 131 (1): 81-9.
  6. Roviaro G, Vergani C, Maciocco M et al. Tracheal sleeve pneumonectomy: long-term outcome. Lung Cancer 2006; 52 (1): 105-10.
  7. Yildizeli B, Dartevelle P.G, Fadel E et al. Results of Primary Surgery With T4 Non-Small Cell Lung Cancer During a 25-Year Period in a Single Center: The Benefit is Worth the Risk. Аnn Thorac Surg 2008; 86 (4): 1065-75.
  8. Rea F, Marulli G, Schiavon M et al. Tracheal sleeve pneumonectomy for non small cell lung cancer (NSCLC): short and long-term results in a single institution. Lung Cancer 2008; 61: 202-8.
  9. Sanli M, Arslan E, Isik A.F et al. Carinal sleeve pneumonectomy for lung cancer. Acta Chir Belg 2013; 113 (4): 258-62.
  10. Левченко Е.В., Ергнян С.М., Шутов В.А., Барчук А.С. Хирургические вмешательства с циркулярной резекцией бифуркации трахеи при лечении больных со злокачественными новообразованиями бронхов. Хирургия. 2016; 1. Вып. 2. doi: 10.17116/hirurgia 20161216-2233 [ Levchenko E.V., Ergnian S.M., Shutov V.A., Barchuk A.S. Khirurgicheskie vmeshatel'stva s tsirkuliarnoi rezektsiei bifurkatsii trakhei pri lechenii bol'nykh so zlokachestvennymi novoobrazovaniiami bronkhov. Khirurgiia. 2016; 1. Vyp. 2. doi: 10.17116/hirurgia20161216- 2233 ]
  11. Левченко Н.Е. Совершенствование бронхопластических вмешательств в хирургии злокачественных новообразований легкого. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2016. [ Levchenko N.E. Sovershenstvovanie bronkhoplasticheskikh vmeshatel'stv v khirurgii zlokachestvennykh novoobrazovanii legkogo. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. SPb., 2016. [in Russian]
  12. Macchiarini P, Altmayer M, Go T et al, Hannover Interdisciplinary Intrathoracic Tumor Task Force Group. Technical innovations of carinal resection for nonsmall-cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2006; 82 (6): 1989-97; discussion 1997.
  13. Gielda B.T, Marsh J.C, Zusag T.W et al. Split-Course Chemoradiotherapy for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer A Single-Institution Experience of 144 Patients. J Thorac Oncol 2011; 6 (6).
  14. Werner-Wasik M, Scott C, Cox J.D et al. Recursive partitioning analysis of 1999 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) patients with locally-advanced non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC): identification of five groups with different survival Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1475-82.
  15. Davies A.M, Chansky K, Lau D.H.M et al. Phase II study of consolidation paclitaxel after concurrent chemoradiation in poor-risk stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S9712. J Clin Oncol 2006; 24: 5242-6.
  16. Ready N, Jänne P.A, Bogart J et al. Chemoradiotherapy and gefitinib in stage III non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor and KRAS mutation analysis: Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 30106, a CALGB-stratified phase II trial. J Thorac Oncol 2010; 5: 1382-90.
  17. Кузьмин И.В., Харченко В.П., Гуревич Л.А. и др. Лучевой пневмонит и пневмофиброз после комбинированного органосохраняющего лечения больных раком легкого. Рос. онкол. журн. 1998; 4; 43-8. [ Kuz'min I.V., Kharchenko V.P., Gurevich L.A. i dr. Luchevoi pnevmonit i pnevmofibroz posle kombinirovannogo organosokhraniaiushchego lecheniia bol'nykh rakom legkogo. Ros. onkol. zhurn. 1998; 4; 43-8]
  18. Saunders M.I, Dische S, Barrett A et al. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomized multi-center trial. Radiother Oncol 1999; 52: 137-48.
  19. Brunelli A, Al Refai M, Monteverde M et al. Predictors of early morbidity after major lung resection in patients with and without airflow limitation. Ann Thorac Surg 2002; 74: 999-1003.
  20. Varela G, Brunelli A, Rocco G et al. Predicted versus observed FEV1 in the immediate postoperative period after pulmonary lobectomy. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 30: 644-8.
  21. Galetta D, Spaggiari L. Early and Long-Term Results of Tracheal Sleeve Pneumonectomy for Lung Cancer After Induction Therapy. Ann Thorac Surg 2018; 105 (4): 1017-23. doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.11.052

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies