The role of cytoreduction surgery in advanced ovarian cancer (review)

Full Text

Рак яичников (РЯ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин. В 2013 г. в России в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями и смертности от них РЯ занимал 8-е (4,6%) и 7-е (5,7%) места соответственно. С 2008 по 2013 г. заболеваемость РЯ в России практически не изменилась (10,8 и 10,9 на 100 тыс. женщин соответственно). Смертность за аналогичный период времени снизилась с 5,7 до 5,5 на 100 тыс. женщин. В 2013 г. среди впервые выявленных больных РЯ преобладали больные с III-IV стадиями заболевания (61,4%). Обращает на себя внимание высокая летальность на 1-м году после установления диагноза, которая в 2013 г. составила 23,7% [1]. Основными методами лечения РЯ остаются хирургический и лекарственный. Последовательность применения этих методов у больных распространенным РЯ (III-IV стадий) длительное время остается предметом оживленных дискуссий. К настоящему времени сформировались две основные точки зрения на тактику лечения этих больных. Сторонники агрессивной хирургии полагают, что по возможности всем пациенткам на I этапе необходимо выполнять циторедуктивную операцию (первичная циторедукция) с последующим проведением химиотерапии. Оппоненты считают необходимым начинать лечение с неоадъювантной (индукционной) химиотерапии с последующей циторедуктивной операцией (промежуточная циторедукция) и дальнейшей химиотерапией. Сторонники этой точки зрения указывают на то, что неоадъювантная химиотерапия уменьшает размеры первичных и метастатических опухолей, повышает частоту оптимальных циторедукций, уменьшает кровопотерю и частоту осложнений, сокращает сроки госпитализации пациенток. Кроме того, такой подход позволяет выявить группу пациенток с платинорефрактерными опухолями, крайне неблагоприятную в прогностическом отношении [2]. Понимание определяющего влияния очередности и оптимальности выполнения циторедуктивных операций на выживаемость больных распространенным РЯ, раком маточных труб (РМТ) и первичным раком брюшины (ПРБ) постепенно формировалось в работах последних десятилетий. Одним из первых к этому вопросу обратился известный гинеколог J.Meigs, в 1934 г. предложивший удалять максимально возможный объем опухоли у больных распространенным РЯ в качестве способа повышения эффективности последующей лучевой терапии [3]. Поворотным моментом, кардинально изменившим научные представления о роли циторедуктивных операций в лечении больных РЯ, стали результаты опубликованного в 1975 г. исследования C.Griffiths. Целью данной работы было выявление независимых прогностических факторов, определяющих выживаемость больных РЯ. Анализ результатов лечения 102 больных РЯ II-III стадий показал, что наиболее значимыми прогностическими факторами являются гистологический тип и размер остаточной опухоли (наибольшей опухоли, оставшейся после циторедуктивной операции). Продолжительность жизни пациенток с остаточной опухолью более 1,5 см в диаметре во всех случаях оказывалась значимо ниже, чем у пациенток с меньшей остаточной опухолью. Кроме того, при остаточной опухоли 1,5 см и менее продолжительность жизни пациенток оказалась обратно пропорциональной ее размеру. Также было показано, что удаление части опухолевых масс при размере остаточной опухоли более 1,5 см не увеличивает продолжительность жизни пациенток. На основании полученных данных был сделан вывод, сохраняющий свою актуальность по сей день: максимальная эффективность циторедуктивных операций достигается при полном и безопасном удалении всех визуально определяемых опухолей [4]. В исследованиях последующих десятилетий было многократно продемонстрировано, что основным независимым фактором, определяющим прогноз больных РЯ, является размер наибольшей остаточной опухоли после циторедуктивной операции, т.е. оптимальность циторедукции [5]. Представления о том, какой размер остаточной опухоли считать оптимальным, менялись по мере публикации результатов новых исследований. В 1970-х годах оптимальным считался размер остаточной опухоли 2 см и менее. В следующем десятилетии в качестве оптимального принимался установленный в исследовании GOG 47 (Gynecologic Oncology Group) размер остаточной опухоли менее 3 см [6]. Завершенное в 1991 г. исследование GOG 97 в качестве оптимальной определило остаточную опухоль 1 см и менее [7]. Данный вопрос продолжает оставаться предметом дискуссий, но общепринятыми в настоящее время являются критерии GOG, согласно которым оптимальным считается такое циторедуктивное вмешательство, при котором после операции размер отдельных остаточных опухолей не превышает 1 см. При этом наилучшим вариантом оптимальной циторедукции является полная циторедукция, подразумевающая отсутствие визуально определяемой остаточной опухоли. Если размер хотя бы одного из оставшихся опухолевых узлов превышает 1 см, циторедукция считается неоптимальной (или субоптимальной), что является крайне неблагоприятным прогностическим фактором [8]. Тем не менее значение оптимальности циторедуктивной операции как независимого фактора прогноза у больных РЯ оспаривалось рядом авторов. Выдвигались предположения, что более высокая выживаемость пациенток после оптимальной циторедукции достигается благодаря исходно меньшей опухолевой массе, т.е. является следствием либо меньшего распространения опухоли, либо ее менее агрессивных биологических свойств [8]. В поисках ответа на этот вопрос W.Hoskins и соавт. проанализировали результаты исследования GOG 52, в котором оценивалось влияние полноты первичной циторедукции на выживаемость у больных РЯ III стадии. Основным критерием включения в исследование был размер остаточной опухоли 1 см и менее после первичной циторедукции. Пациентки были разделены на 2 группы. В 1-й группе оптимальность циторедукции была обусловлена исходно минимальным опухолевым поражением верхнего этажа брюшной полости, во 2-й - достигалась собственно циторедукцией. Медиана продолжительности жизни (МПЖ) в 1 и 2-й группах составила 50 и 30 мес соответственно, на основании чего был сделан вывод, что выполнение первичной циторедукции в оптимальном объеме неспособно уравнять шансы пациенток, обеспечив им одинаковую выживаемость независимо от исходного объема опухоли. Тем не менее авторы подчеркнули, что предполагаемые агрессивные биологические свойства опухоли не должны служить основанием для отказа от выполнения операции в оптимальном объеме, когда это возможно [9]. В дальнейшем результаты этого исследования были поставлены под сомнение, так как существенное различие в выживаемости между 2 группами пациенток могло объясняться разной долей пациенток с полной циторедукцией. В 1-ю группу были включены пациентки с микроскопическим поражением верхнего этажа брюшной полости или опухолями менее 1 см в диаметре (IIIA и IIIB стадии по классификации FIGO 2010 г.), в то время как во 2-ю группу вошли пациентки с макроскопическим определяемыми опухолями более 1 см (IIIB и IIIC стадии). Очевидно, что полная циторедукция в 1-й группе пациенток представляется более достижимой, чем во 2-й, что подтверждается данными самого исследования: частота выполнения полной циторедукции в 1 и 2-й группах составила 41 и 17% соответственно. Гипотеза о различных биологических свойствах опухолей не нашла своего подтверждения: при генетическом исследовании каких-либо различий у пациенток с оптимальной и неоптимальной циторедукцией не найдено [8, 10]. Значимое влияние размера остаточной опухоли (т.е. оптимальности выполнения циторедуктивных операций) на прогноз больных РЯ, РМТ и ПРБ IIIC стадии было показано в опубликованном в 2006 г. исследовании коллектива авторов из Мемориального онкологического центра Слоуна и Кеттеринга (MSKCC). В этом исследовании были проанализированы результаты лечения 456 пациенток. В группе больных, которым была выполнена полная циторедукция, МПЖ составила 106 мес, при остаточной опухоли размером до 0,5 см МПЖ составила 66 мес, 0,6-1,0 см - 48 мес, 1,1-2,0 см - 33 мес и более 2,0 см - 34 мес соответственно [8]. Интересные закономерности были выявлены в метаанализах, проведенных R.Bristow и соавт. В 2002 г. был опубликован метаанализ 53 исследований, включавших в себя 81 группу пациенток общей численностью 6885 человек, в них изучалась эффективность первичных циторедуктивных операций при распространенном РЯ. Было установлено, что частота оптимальной циторедукции является основным прогностическим фактором, определяющим продолжительность жизни больных. Увеличение доли пациенток, которым выполнена оптимальная циторедукция, на 10% увеличивает МПЖ на 5,5% [11]. Опубликованный в 2006 г. метаанализ включал в себя 22 группы пациенток общей численностью 835 человек и был посвящен изучению эффективности промежуточных циторедуктивных операций у больных РЯ III-IV стадий. В нем было показано, что аналогичное (на 10%) увеличение доли пациенток с оптимальной промежуточной циторедукцией увеличивает МПЖ на 1,9 мес, а каждый курс неоадъювантной химиотерапии после 3-го снижает МПЖ на 4,1 мес. Начало лечения с химиотерапии ассоциировалось с более низкой общей выживаемостью [12]. В настоящее время выдвинуто несколько предположений, объясняющих значимое влияние полноты циторедукции на выживаемость больных РЯ, РМТ и ПРБ. 1. Скорость роста опухолевых узлов на определенном этапе превышает скорость образования в них новых кровеносных сосудов, в результате в опухолях появляются участки некроза и гипоксии. Находящиеся в условиях гипоксии опухолевые клетки в силу низкой митотической активности и удаленности от кровеносного русла оказываются малодоступными и малочувствительными к действию химиопрепаратов. Оптимальное удаление опухолевых масс создает условия для улучшения кровоснабжения и активного включения этих клеток в процесс деления, делая их более чувствительными к проводимой в последующем химиотерапии [11]. 2. Иное объяснение можно получить, применяя к РЯ модель опухолевого роста Skipper-Schabel-Wilcox, согласно которой при назначении определенного цитостатического режима фракция клеточной гибели (cell-kill) экспоненциально растущих опухолей, характеризующихся однородной чувствительностью к цитостатикам, всегда постоянна (log-kill), независимо от первоначального объема клеточной популяции. Если каждый курс химиотерапии уничтожает 90% опухолевых клеток, уменьшая их количество на 1 порядок («one-log» kill), то, следуя этой математической логике, излечение достигается, если после лечения не остается опухолевых клеток. Очевидно, что вероятность достижения такого результата определяется исходным количеством опухолевых клеток, т.е. размером опухоли до начала химиотерапии [13, 14]. 3. В соответствии с моделью опухолевого роста Goldie-Coldman шансы на излечение злокачественной опухоли с помощью химиотерапии зависят от частоты спонтанных мутаций в злокачественных клетках, вызывающих появление резистентных клонов. Частота таких мутаций, в свою очередь, определяется количеством опухолевых клеток до начала лечения. Исходя из этого логично предположить, что выполнение оптимальной первичной циторедукции обеспечивает удаление подавляющей части популяции опухолевых клеток до начала химиотерапии, тем самым уменьшая ее генетическое разнообразие и снижая вероятность мутаций, приводящих к лекарственной устойчивости [15]. 4. Согласно модели опухолевого роста Norton-Simon, основанной на кинетике Гомпертца, при большом размере опухоли (фаза плато) ее рост замедляется, и опухоль становится резистентной к цитостатикам. При уменьшении размера опухоли ее рост возобновляется, и она быстро достигает прежнего объема, что предполагает большую чувствительность микрометастазов к химиотерапии и, соответственно, большую эффективность последней при использовании в адъювантном режиме. Таким образом, можно предположить, что выполнение циторедукии при достижении определенного порогового (оптимального) размера остаточной опухоли создает условия для максимальной реализации эффекта химиотерапии. Также в рамках этой теории можно объяснить, почему в случае неоптимальной циторедукции размер остаточной опухоли не оказывает влияния на продолжительность жизни больных [16]. 5. Выполнение оптимальной циторедукции на I этапе лечения приводит к уменьшению или устранению симптомов, вызванных сдавлением опухолью органов брюшной полости, и уменьшению продукции асцитической жидкости. В результате у пациенток улучшаются питание, качество жизни, восстанавливается иммунитет и повышается переносимость дальнейшего лечения [17]. Имея преставление о теоретической обоснованности агрессивных первичных циторедуктивных вмешательств, необходимо оценить их практическую осуществимость, эффективность и безопасность для пациенток. Для РЯ, РМТ и ПРБ помимо лимфогенного и гематогенного характерно раннее массивное имплантационное метастазирование по брюшине, что обусловливает своеобразие хирургического подхода к лечению этих новообразований. Для большинства злокачественных опухолей органов брюшной полости диссеминация по брюшине - признак бесперспективности и нецелесообразности попыток хирургического лечения, а интраоперационное ее выявление - основание для завершения операции или ограничения ее объема симптоматическим вмешательством. РЯ, а также РМТ и ПРБ, с точки зрения хирурга-онколога, заметно отличаются от других злокачественных опухолей брюшной полости по характеру распространения. Для РЯ, РМТ и ПРБ характерна диссеминация по брюшине, при которой растущие на ней опухолевые узлы в большинстве случаев не прорастают в подлежащие ткани и органы. Это позволяет хирургу отделять даже крупные и многочисленные опухоли вместе с брюшиной, не нанося значительной травмы покрываемым ею органам. Удаление массивно пораженного опухолью большого сальника с кажущимся врастанием в поперечную ободочную кишку при осторожной острой диссекции зачастую не требует резекции кишки, сопровождаясь только повреждением ее серозного покрова (но требует от хирурга технического мастерства и терпения). В 2009 г. хирурги MSKCC опубликовали данные об изменении подхода к выполнению первичных циторедуктивных операций. В основе нового подхода было выполнение расширенных операций на органах верхней половины брюшной полости с целью максимальной циторедукции. В анализ были включены 378 больных РЯ, РМТ и ПРБ IIIC-IV стадий. В 1-й группе (n=116) выполнялись стандартные вмешательства. Во 2-й группе (n=210) 38% пациенток потребовались расширенные операции на органах верхней половины брюшной полости. В результате частота полных циторедукций повысилась с 11% в 1-й группе до 27% - во 2-й, оптимальных циторедукций - с 46 до 80% соответственно. Осложнения чаще встречались во 2-й группе, смертность была одинаковой - 0,6 и 1,0% соответственно. МПЖ в 1 и 2-й группе составила 43 и 54 мес, 5-летняя выживаемость без прогрессирования - 14 и 31%, 5-летняя общая выживаемость - 35 и 47% соответственно [18]. Полученные в исследованиях MSKCC данные убедительно продемонстрировали необходимость выполнения циторедуктивных операций больным РЯ, РМТ и ПРБ на I этапе лечения в максимально полном объеме. Но данные исследования не были рандомизированными и не имели достоверности уровня A, поэтому дискуссии о месте хирургии в лечении этих злокачественных опухолей продолжились. Дать исчерпывающий ответ на данный вопрос могло только проведение крупных многоцентровых рандомизированных исследований. В 2010 г. были опубликованы результаты первого такого исследования - EORTC 55971. Авторы исследования сравнили общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частоту осложнений после первичных и промежуточных циторедуктивных операций у больных РЯ, РМТ, ПРБ IIIC-IV стадий. На базе 59 онкологических центров были отобраны 670 пациенток с гистологически или цитологически верифицированным диагнозом, которые были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 336 больных, которых на I этапе оперировали с последующим проведением 6 курсов и более химиотерапии. Во 2-й группе, которую составили 334 пациентки, на I этапе проводили 3 курса химиотерапии, затем выполняли промежуточную циторедуктивную операцию, после чего продолжали химиотерапию до 6 курсов и более. МПЖ больных 1-й группы составила 29 мес, 2-й - 30 мес. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 12 мес. Частота оптимальных циторедукций в 1-й группе оказалась 41,6%, во 2-й - 80,6%, послеоперационная летальность - 2,5 и 0,7% соответственно. Осложнения чаще встречались в 1-й группе, чем во 2-й: кровотечения 3-4-й степени - в 7,4 и 4,1%, инфекционные осложнения 3-4-й степени - в 8,1 и 1,7%, тромбозы и эмболии - в 2,6 и 0% случаев соответственно. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были одинаковыми в обеих группах. На основании полученных данных авторами исследования был сделан вывод о равной эффективности первичных и промежуточных циторедуктивных операций при большей безопасности последних [19]. Опубликованные результаты исследования подверглись обоснованной критике: оппоненты указывали на низкие показатели выживаемости, низкую общую частоту оптимальных циторедукций и значительные различия между исследовательскими центрами по частоте выполнения оптимальных циторедукций [20, 21]. Своего рода ответом на это исследование стали результаты опубликованного в 2012 г. ретроспективного исследования онкогинекологов MSKCC. В исследование были включены больные РЯ, РМТ и ПРБ IIIC-IV стадий, получавшие лечение с 1998 по 2006 г. Включение осуществлялось по критериям исследования EORTC 55971 за аналогичный период времени. Из 316 включенных пациенток 285 (90%) были прооперированы на I этапе, у 31 (10%) лечение начато с химиотерапии. МПЖ в 1-й группе составила 50 мес, во 2-й - 37 мес, медиана времени до прогрессирования - 17 и 13 мес соответственно. Частота первичных оптимальных циторедукций в исследовании MSKCC составила 71%, в исследовании EORTC 55971 - 41,6%, летальность - 0,7 и 2,5% соответственно. Сравнение результатов лечения пациенток, включенных в исследования по одинаковым критериям, показало убедительное преимущество агрессивной тактики хирургов MSKCC по всем сравниваемым параметрам и наглядно показало, какой весомый вклад в успех лечения больных РЯ, РМТ и ПРБ вносит фактор хирурга. Кроме того, в исследовании MSKCC была вновь убедительно показана зависимость результатов лечения от размеров остаточной опухоли [20]. Очень схожим с исследованием EORTC 55971 - как по дизайну, так и по результатам - оказалось многоцентровое рандомизированное исследование CHORUS, результаты которого были опубликованы в 2015 г. Из 550 включенных в исследование пациенток у 276 лечение было начато с операции, у 274 - с химиотерапии. МПЖ в 1 и 2-й группах составила 22 и 24 мес, медиана времени до прогрессирования - 10 и 12 мес, смертность - 6 и менее 1% соответственно. Осложнения 3-4-й степени также чаще встречались в группе пациенток, которым была выполнена первичная циторедукция, - 24 и 14% соответственно. Частота оптимальных циторедукций в 1-й группе составила 41%, во второй - 73% [22]. Выводы исследования и последующая их критика оказались аналогичны таковым исследования EORTC 55971, в очередной раз оживив дискуссию о роли фактора хирурга в лечении РЯ. Таким образом, высокая эффективность первичных циторедуктивных вмешательств продемонстрирована только в нерандомизированных исследованиях. Завершенные на сегодняшний день рандомизированные исследования (EORTC 55971 и CHORUS) не подтвердили этого, однако принцип агрессивного хирургического подхода в лечении РЯ, РМТ и ПРБ нашел свое отражение в руководствах Национальной онкологической сети США (NCCN), Европейского общества клинической онкологии (ESMO) и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), рекомендующих выполнение на I этапе лечения максимально полной циторедуктивной операции. Циторедуктивные операции приносят больным пользу не фактом своего выполнения, а только при условии достижения вполне определенного (порогового) размера остаточной опухоли, который выступает единственным объективным критерием их эффективности. При выполнении хирургического вмешательства решающее значение приобретает квалификация хирурга (фактор хирурга), основной целью которого должно быть максимальное (а по возможности полное) удаление всех визуально определяемых опухолевых узлов. Конфликт интересов Авторы заявляют, что конфликт интересов отсутствует. Информация о спонсорстве Спонсоры отсутствуют.

About the authors

R K Tandelov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: romanyh@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V Yu Sel'chuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: onkofpdo@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

K Yu Morkhov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: oncogyn@ronc.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V M Nechushkina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: oncogyn@ronc.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V V Kuznetsov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files