The experience with the application of first-line chemotherapy regimen with EDP-M (etoposide + doxorubicin + cisplatin + mitotane) in patients with advanced adrenocortical carcinoma in the Russian Federation

Full Text

Введение Адренокортикальный рак (АКР) - редкая и очень агрессивная злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболеваемость АКР в мире составляет 0,7-2 новых случая на 1 млн населения [1]. Медиана общей выживаемости даже при радикальном хирургическом лечении не превышает 12 мес [2]. Однако у большинства пациентов заболевание выявляется на поздних стадиях, что существенно ухудшает прогноз. Дополнительные трудности в лечении этой категории больных обусловлены ограниченным числом применяемых цитостатических препаратов, их умеренной эффективностью и резистентностью опухоли к лучевому воздействию [3]. Митотан (орто-пара-DDD, Лизодрен) на протяжении многих лет остается стандартом лечения АКР. Он является наиболее изученным и наиболее часто применяемым противоопухолевым препаратом для лечения больных АКР. Однако механизм его противоопухолевой активности до конца не изучен. Считается, что адренолитический эффект ми- тотана обусловлен запуском апоптоза вследствие воздействия на митохондрии и нарушения их функционирования в опухолевой клетке [4, 5]. Кроме того, митотан является ингибитором стероидогенеза, повреждая 5а-редуктазу, участвующую в синтезе стероидов [6]. Эффективность монотерапии митотаном, по литературным данным, при распространенном АКР составляет 10-30% [7]. В международных рекомендациях есть указание на возможность применения митотана в качестве адъювантной терапии после радикальной операции при высоком риске рецидива заболевания (наличие опухолевых клеток в краях резекции, повреждение капсулы, большие размеры опухоли, высокая степень злокачественности) [8]. В 2016 г. впервые был опубликован опыт применения ми- тотана в России у больных АКР. У 19 из 31 доступного оценке пациента с IV стадией АКР был выявлен эффект от терапии: частичный эффект - у 11 больных, стабилизация болезни - у 8 больных, медиана продолжительности жизни составила 6 мес (1-48, ст. откл. 12,28) [9]. Наиболее часто для лечения распространенного АКР используются комбинации митотана с цитостатическими препаратами. В литературе имеются данные об эффективности комбинаций митотана со стрептозотоцином; этопо- зидом, доксорубицином и цисплатином; доцетакселом, гем- цитабином и капецитабином. Наиболее эффективной схемой химиотерапии при диссеминированном АКР является комбинация цитостатиков этопозида, доксорубицина, цисплатина и митотана (схема EPD-M) [10]. В одноцентровом исследовании II фазы была изучена эффективность данной схемы химиотерапии у 72 пациентов в 1-й линии лечения диссеминированного АКР. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 48,6% (95% доверительный интервал - ДИ 37,1-60,3), медиана времени до прогрессирования - 9 мес, а в группе пациентов, получающих лечение с эффектом, - 18 мес [11]. В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы FirM-ACT, сравнивающего эффективность комбинаций этопозид + досорубицин + цисплатин + митотан (EPD-M) и стрептозотоцин + митотан (S+M) при распространенном АКР. В исследовании была показана достоверно более высокая частота ответа на схему EPD-M: 23,2% против 9,2% - на S+M (р<0,001) и большее время выживаемости без прогрессирования - ВБП (5 мес против 2,1 мес, р<0,001), однако статистически значимых различий в общей выживаемости достигнуто не было (14,8 мес против 12 мес, р<0,07) [12]. В настоящее время комбинация EpD-M является стандартом лечения больных диссеминированным АКР. В связи с тем, что в Российской Федерации митотан не зарегистрирован, в литературе отсутствуют данные о применении режима EDP-M в российской популяции больных. В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России накоплен опыт лечения пациентов с распространенным АКР. Нами проведен ретроспективный анализ эффективности и переносимости режима химиотерапии EDP-M в 1-й линии лечения метастатического АКР. Материалы и методы В ретроспективный анализ были включены 24 пациента с гистологически подтвержденной опухолью коры надпочечника. Пациенты получали лечение по схеме: EDP-M в качестве химиотерапии 1-й линии распространенного АКР. Также допускалось включение в анализ пациентов, ранее получавших монотерапию митотаном и прогрессировавших на нем. Последовательность введения препаратов в схеме представлена в табл. 1. Начальная доза митотана составляла 1 г на прием в сутки с последующим повышением дозы на 1 г каждые 4-5 дней до 4 г/сут в несколько приемов. Последующая коррекция дозы препарата осуществлялась на основании определения концентрации препарата в сыворотке крови (терапевтический диапазон - 14-20 мкг/мл) через 4-6 нед от начала приема препарата, далее - каждые 2-3 мес. Средняя суточная доза митотана составила 3,9 г. Лечение митотаном проводили на фоне гормонозаместительной терапии гидрокортизоном в средней дозировке 40 мг/сут. Распространенность опухолевого процесса и эффективность терапии оценивались с помощью компьютерной томографии (КТ) грудной, брюшной полости с внутривенным контрастированием, выполненной до начала терапии и после каждых 2 курсов лечения. Оценка опухолевого ответа производилась в соответствии с критериями RECIST 1.1 на основании результатов КТ. Статистический анализ Основной задачей данного ретроспективного анализа была оценка ЧОО на химиотерапию схемой EDP-M. ЧОО оценивалась как частота полных ответов + частота частичных ответов по критериям оценки ответа опухоли на лечение КЕСБТ, V. 1.1. ЧОО на химиотерапию определялась как процент больных с частичным или полным эффектом от общего числа включенных в анализ пациентов. Дополнительными показателями эффективности были выбраны: контроль роста опухоли (КРО), ВБП. КРО определялся как процент больных с частичным, полным эффектом и стабилизацией болезни от общего числа включенных в анализ пациентов. Доли пациентов с объективным ответом, КРО представлены с соответствующими точными двусторонними 95% ДИ. ВБП (время от рандомизации до первой регистрации прогрессирования, мес) анализировалась с помощью метода анализа выживаемости Каплана-Майера. Кроме того, была проведена оценка безопасности используемой схемы химиотерапии. Показателями безопасности лечения являлись: частота нежелательных явлений, частота нежелательных явлений 3-4-й степени по классификации NCI CTC AE (National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 4.0. Оценка показателей безопасности проводилась на всех пациентов, получивших хотя бы один курс химиотерапии. Результаты С 2011 по 2017 г. в ретроспективный анализ были включены 24 больных диссеминированным АКР. Характеристика пациентов представлена в табл. 2. Следует отметить, что прогрессирование опухолевого процесса на фоне монотерапии митотаном наблюдалось у 6 (25%) пациентов. Этим больным была начата химиотерапия по схеме EDP на фоне продолжения приема митотана. Оценка эффективности лечения была возможна у 23 больных. Объективный ответ наблюдался у 6 из 23 больных АКР. Все ответы на терапию были частичными. ЧОО составила 26% (95% ДИ 8-44%). Стабилизация болезни отмечена у 8 (35%) больных. Таким образом, КРО наблюдался у 14 больных (61%; 95% ДИ 41-81%). Медиана ВБП составила 4,9 мес (см. рисунок). Трем (12,5%) пациентам после проведения 6 курсов химиотерапии удалось выполнить радикальную резекцию остаточных опухолевых узлов. Одной пациентке с зарегистрированным частичным эффектом была выполнена эксплоративная лапаротомия. Два пациента в послеоперационном периоде продолжили монотерапию митотаном. Из них у одного больного прогрессирование болезни наступило через год после операции, вторая пациентка наблюдается без признаков рецидива заболевания в течение 6 мес. Один пациент после удаления рецидивных узлов не принимал митотан и находился под динамическим наблюдением. Прогрессирование заболевания в легких было выявлено только лишь через 3,5 года. Оценка безопасности Все 24 пациента получили хотя бы один курс химиотерапии. Всего был проведен 101 курс. Среднее число курсов - 4,2 (диапазон - от 1 до 6 курсов). Оценка токсичности была возможна у 23 больных. Из наиболее часто встречающихся клинически значимых побочных эффектов лечения была гематологическая токсичность. Нейтропения 3/4-й степени была отмечена у 8 (33%) больных, анемия 3-й степени - у 1 (4%) больного. Трем пациентам после первого эпизода нейтропении 4-й степени дальнейшее лечение проводилось на фоне профилактического введения колониестимулирующего фактора. Не было отмечено ни одного случая фебрильной нейтро- пении. Также не было ни одного случая удлинения межкурсового интервала. Из негематологической клинически значимой токсичности была астения 3-й степени - у 3 (12,5%) пациентов, центральная нейротоксичность, связанная с приемом митотана, - у 2 (8,3%) пациентов. У 1 пациентки лечение осложнилось геморрагическим инсультом после 3-го курса химиотерапии. Один пациент умер через 5 дней после окончания 1-го курса химиотерапии. Причина летального исхода неизвестна. Такие побочные эффекты, как тошнота и рвота, наблюдались у 10 (42%) больных, были не выше 2-й степени и купировались приемом антиэметиков. Обсуждение Митотан является препаратом выбора для лечения больных АКР. Но зачастую заболевание выявляется на стадии диссеминации опухолевого процесса с множественным метастатическим поражением внутренних органов. Даже после проведения радикальной резекции зачастую возникает прогрессирование в виде рецидива заболевания и появления отдаленных метастазов. Быстрые темпы роста опухоли диктуют необходимость использования лечебных комбинаций, включающих несколько противоопухолевых препаратов в сочетании с митотаном. В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» на основании данных ретроспективного анализа впервые в России представлен опыт применения комбинации EDP-M в 1-й линии лечения больных диссеминированным АКР. Проведенный анализ показал, что полученные непосредственные и отдаленные результаты лечения сопоставимы с результатами исследования FIRM-ACT, где ЧОО в группе пациентов, получающих лечение по схеме EPD-M, составила 23,2%, а медиана ВБП - 5 мес [11], однако несколько хуже представленных A.Berruti и соавт. в 2005 г. (ЧОО - 48,6%, медиана ВБП - 18 мес). Оценка безопасности показала, что данная лекарственная комбинация обладает умеренной токсичностью и чаще всего была представлена нейтропенией 3 и 4-й степени (33%). Центральная нейротоксичность, связанная с приемом ми- тотана, была выявлена только у 2 (8,3%) пациентов. У 1 пациентки лечение осложнилось геморрагическим инсультом. Данное осложнение, вероятнее всего, было связано с частыми эпизодами повышения артериального давления на фоне прогрессирования основного заболевания. Заключение Лечение распространенного АКР представляет собой трудную задачу для онкологов и эндокринологов. Проведенный ретроспективный анализ эффективности и безопасности комбинации митотана с противоопухолевыми препаратами - этопозидом, доксорубицином и циспла- тином показал, что данная схема является эффективной для лечения пациентов с метастатическим АКР и характеризуется умеренной токсичностью и удовлетворительной переносимостью. Однако агрессивность течения опухолевого процесса, быстрое прогрессирование даже после радикального хирургического лечения, умеренная чувствительность к противоопухолевой химиотерапии требуют дальнейшего изучения эффективности новых лекарственных препаратов и их комбинаций, а также поиска молекулярно-биологических маркеров, определяющих чувствительность опухоли к проводимому лечению.

About the authors

A A Kolomeytseva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: almed2002@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G S Yemelyanova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: docgalina@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V A Gorbunova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: veragorbounova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N F Orel

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: orel.nad@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N I Perevodchikova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: n.perevodchikova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V Yu Bokhyan

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: b.vagan@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Fedenko

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fedenko@eesg.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files