Влияние полиморфизмов гена CYP2C19 на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена

Полный текст

Введение Рак молочной железы (РМЖ) является чрезвычайно частой онкологической патологией и поражает как минимум каждую 10-ю женщину в развитых странах. В связи с тем что в 60-70% случаев РМЖ является гормонозависимым, эндокринотерапия занимает важнейшее место в арсенале методов адъювантного лечения. Существует два основных класса эндокринотерапии: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы (ИА). Тамоксифен является наиболее распространенным представителем СМЭР и широко применяется в терапии эстрогензависимых (ЭР+) опухолей молочной железы. В 2010 г. комитетом Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology - ASCO) по обновлению рекомендаций для женщин в постменопаузе из двух классов гормональной терапии предпочтение было отдано использованию ИА как в качестве монотерапии, так и последовательного применения после тамоксифена [1]. В то же время у пациенток в пременопаузе ИА применяться не могут: снижение концентрации эстрогенов в крови у женщин с функционирующими яичниками по механизму отрицательной обратной связи приведет к стимуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и к повышению стимуляции яичников фолликулостимулирующим гормоном, что перевесит подавляющий эффект ИА на синтез эстрогенов [2]. Таким образом, тамоксифен остается препаратом выбора у женщин с ЭР+ опухолями молочной железы, находящихся в периоде пре- или перименопаузы. Адъювантная терапия тамоксифеном значительно снижает риск рецидива и улучшает выживаемость пациенток с РМЖ, что подтверждается большим количеством рандомизированных клинических исследований [3, 4]. Однако даже среди пациенток с ЭР+ карциномами молочной железы прослеживается индивидуальная изменчивость ответа на лекарственную терапию тамоксифеном [5]. Одной из причин данной изменчивости может быть генетический полиморфизм ферментов I фазы биотрансформации тамоксифена - цитохрома P450. При помощи ферментов цитохрома P450 тамоксифен превращается в свои активные метаболиты. Гидроксилированные метаболиты тамоксифена 4-гидрокситамоксифен (4OHtam) и эндоксифен (4OHNDtam) по сравнению с тамоксифеном обладают в 100 раз большим сродством по отношению к a-эстрогеновым рецепторам (ERa) и в 30-100 раз более высокой активностью в отношении подавления пролиферации опухолевых клеток молочной железы. Поскольку концентрация в плазме эндоксифена превышает плазменную концентрацию 4-гидрокситамоксифена, предполагается, что именно эндоксифен является главным метаболитом тамоксифена [6, 7]. В образовании эндоксифена ключевую роль играет фермент CYP2D6 [8]. Хотя Единая национальная онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) и ASCO в настоящее время не рекомендуют применять генотипирование CYP2D6 для рутинного подбора эндокринотерапии РМЖ [9], накоплено большое количество работ, подтверждающих значимость этого фермента в метаболизме тамоксифена [10-12]. Тем не менее очевидно, что метаболизм тамоксифена представляет собой более сложный процесс, чем исключительно превращение в эндоксифен при помощи CYP2D6, в котором принимают участие и другие ферменты цитохрома P450 (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5), а также ферменты II фазы биотрансформации ксенобиотиков [13]. Таким образом, существуют и другие важные, но менее изученные метаболические пути, вовлеченные в образование активных метаболитов тамоксифена. В данном обзоре рассматривается влияние активности фермента CYP2C19 на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена. Методы исследования Методы поиска. Был проведен информационный поиск источников, опубликованных в электронной базе данных PubMed/MEDLINE с 2007 по 2017 г., с использованием комбинации слов - Tamoxifen and CYP2C19. Критерии отбора источников. Были включены исследования, изучающие влияние полиморфизмов гена, кодирующего фермент CYP2C19, на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена, в которых участвовали женщины как в пре-, так и в постменопаузе с ERa-положительным РМЖ, какое-то время находившиеся на терапии тамоксифеном. Стадия РМЖ, режим и срок приема препарата, наличие или отсутствие контрольной группы не учитывались. Таким образом, в данный обзор были включены практически все доступные источники, в которых оценивалось влияние генотипа CYP2C19 на плазменные концентрации тамоксифена и его метаболитов, а также на эффективность терапии тамоксифеном. Дизайн настоящего обзора. На начальном этапе были доступны 46 ссылок, имеющих сочетание ключевых слов, использованных в поиске литературы. На следующем этапе произведена сортировка обзоров, редакторских статей, авторских комментариев и практических рекомендаций. Далее абстракты 30 ссылок были подвергнуты первичному реферативному анализу; 11 источников были исключены из-за неполного соответствия (в частности, изучались другие лекарственные препараты) и еще 1 источник - из-за недоступности на английском языке. В 2 исследованиях, Serrano и соавт. (2010 г.) и Markiewicz и соавт. (2013 г.), получивших отрицательные результаты относительно влияния генотипа CYP2C19 на исходы у пациенток, принимающих тамоксифен, не все включенные пациентки имели ERa-положительный статус опухоли, и не было понятно, учитывался ли он при генотипировании; эти исследования также были исключены. В итоге 16 источников были использованы для обзора литературы. Влияние полиморфизмов CYP2C19 на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена Фермент CYP2C19, по-видимому, играет наибольшую роль в реакции гидроксилирования тамоксифена в 4-гидрокситамоксифен [14]. Он также участвует в реакциях превращения 4-гидрокситамоксифена в эндоксифен и тамоксифена в Н-десметилтамоксифен [15]. На основании генотипа CYP2C19 можно выделить 3 варианта активности фермента [16]: 1) *1 - нормальная метаболическая активность; 2) *2, *3 - отсутствие метаболической активности; 3) *17 - повышенная метаболическая активность. В соответствии с этими вариантами различают три фенотипа: нормальные метаболизаторы (EM), медленные метаболизаторы (PM) и быстрые метаболизаторы (UM). Принцип, лежащий в основе фармакогеномики тамоксифена, заключается в том, что варианты нуклеотидных последовательностей генов, кодирующих ферменты с измененной активностью, ассоциированы с изменением концентраций активных метаболитов тамоксифена в плазме крови, что, в свою очередь, может оказывать влияние на эффективность терапии. Соответственно, у фенотипов PM по CYP2C19 можно ожидать более низкие концентрации активных метаболитов по сравнению с таковыми у EM, что может означать недостаточную эффективность терапии тамоксифеном. И, наоборот, у UM предполагаются более высокие концентрации активных метаболитов и высокая эффективность лечения. Фармакокинетика Многие исследователи пытались оценить влияние различных аллельных вариантов CYP2C19 на концентрации активных метаболитов тамоксифена. Влияние на концентрации тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена J.Gjerde и соавт. (2010 г.) в своем исследовании показали, что отношение 4-гидрокситамоксифен/тамоксифен находится в прямой зависимости от уровня метаболической активности CYP2C19 (p=0,004). Эти данные подтверждают предположение об особой роли фермента в гидроксилировании тамоксифена. Более того, в группах, различающихся по уровню метаболической активности CYP2C19, авторы провели подгрупповой анализ с учетом фенотипа CYP2D6 и пришли к выводу, что фенотип CYP2D6 влияет на отношение 4-гидрокситамоксифен/тамоксифен только у лиц с нормальной метаболической активностью CYP2C19 (p=0,036), тогда как у носителей аллеля CYPC19*17, ассоциированного с повышенной метаболической активностью фермента, такого влияния не прослеживается (p=0,403) [17]. M.Zafra-Ceres и соавт. (2013 г.), изучавшие влияние полиморфизмов CYP2D6 на фармакокинетику тамоксифена в испанской популяции, генотипировали обладательниц фенотипа PM по CYP2D6, имевших более низкие концентрации 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена, по CYP2C19. Все PM по СYP2D6 оказались носителями аллельных вариантов CYP2C19*1/*1 и *1/*2 (фенотипически - EM), что, по мнению авторов, может означать отсутствие влияния генотипа CYP2C19 на концентрацию эндоксифена [18]. Однако делать такой вывод, по нашему мнению, не совсем корректно. Можно лишь предположить, что у лиц с нормальной метаболической активностью CYP2C19 концентрация эндоксифена может определяться фенотипом CYP2D6, что в таком случае не противоречит результатам J.Gjerde и соавт. Интересное исследование было проведено J.Powers и соавт. (2016 г.), которые приняли во внимание комбинации аллельных вариантов различных генов, а также учли ингибирующее влияние лекарственных средств на ферменты системы цитохрома P450. Авторы сообщили, что концентрация тамоксифена была достоверно выше у пациентов, принимающих ингибиторы CYP2C19 (p=0,02), что подтверждает не последнюю роль CYP2C19 в биотрансформации тамоксифена. Заслуживает внимания и тот факт, что у пациентов со сниженной активностью 3 ферментов (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) в исследовании J.Powers и соавт. концентрации эндоксифена были ниже по сравнению с таковыми у пациентов, являвшихся PM только по CYP2D6 (p=0,05) [19]. Другими авторами (J.Lim и соавт., 2011; T.Mürdter и соавт., 2011; J.Lim и соавт. 2016), однако, не было обнаружено статистически значимой связи между генотипом CYP2C19 и концентрациями тамоксифена и его активных метаболитов 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена [20-22]. Отрицательный результат по отношению к аллельному варианту CYP2C19*17, как отмечается некоторыми авторами, может быть объяснен относительно редкой встречаемостью аллеля в популяции [21]. Влияние на концентрацию норэндоксифена P.Saladores и соавт. (2015 г.) в своем исследовании, охватывающем пациенток в пременопаузе, показали, что отсутствующая активность CYP2C19 (CYP2C19*2 и/или *3) коррелирует со сниженным образованием норэндоксифена из Н,Н-дидесметилтамоксифена (DD-Tam); p<0,001 [22]. Эти результаты были подтверждены J.Lim и соавт. (2016 г.). У носительниц варианта CYP2C19*2 и 7 связанных с ним однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms - SNP) была выявлена значимая корреляция с более низкими концентрациями норэндоксифена (p=0,010), более низким отношением норэндоксифен/Н,Н-дидесметилтамоксифен - MRNorEND/NDDM (p<0,00001) и отношением норэндоксифен/эндоксифен - MRNorEND/(Z)-END (p<0,0001) [23]. Норэндоксифен (Н,Н-дидесметил-4-гидрокситамоксифен) - это метаболит тамоксифена, который по своей аффинности к ЭР значительно уступает 4-гидрокситамоксифену и эндоксифену. Однако приведенные исследования могут иметь для нас значение в связи со следующим. В 2012 г. W.Lu и соавт. впервые сообщили о наличии у некоторых метаболитов тамоксифена способности ингибировать ароматазу [24, 25]. Наиболее выраженной ингибирующая активность оказалась у норэндоксифена. Эти исследования инициировали попытки создать препарат, сочетающий в себе активности двух классов эндокринотерапии (СМЭР и ИА). Предполагается, что такая комбинация повысит эффективность гормонотерапии, а также позволит снизить частоту побочных эффектов, характерных для препаратов данных классов в отдельности. Наиболее перспективным с этой точки зрения, по-видимому, является норэндоксифен [26, 27]. Фармакодинамика Что касается влияния генотипа CYP2C19 на исходы лечения тамоксифеном, к сожалению, большинство исследований, посвященных данному вопросу, относятся к уровню доказательности III, т.е. являются нерандомизированными клиническими исследованиями у ограниченного числа пациентов. В основном это ретроспективные когортные исследования, реже - исследования по типу «случай-контроль». Когортные исследования включали только пациенток, находящихся на терапии тамоксифеном, и анализировали, влияет ли полиморфизм генов CYP на выживаемость в данной группе. Исследования «случай-контроль» сравнивали частоту рецидивов у носителей вариантных аллелей (случаи) и аллелей дикого типа (контроли); и случаи, и контроли также находились на терапии тамоксифеном. Лишь в нескольких исследованиях присутствовали контрольные группы пациенток, не принимающих тамоксифен, что позволяло оценить также прогностический эффект генотипа CYP2C19 в отсутствие эндокринотерапии. Исследования, в которые не включена контрольная группа M.Okishiro и соавт. (2009 г.) не обнаружили влияния генотипов CYP2C19*2/*2, *3/*3, *2/*3 на безрецидивную выживаемость японских пациенток с РМЖ, получающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии. Также исследовалось влияние генетических вариантов CYP2D6 и CYP2C19 на толщину эндометрия через год после начала терапии тамоксифеном; был получен отрицательный результат [28]. J.Mwinyi и соавт. (2014 г.) получили сходные результаты, придя к выводу, что аллельные варианты CYP2C19, так же как и СYP2C9, не влияют на безрецидивное время (RFT) у пациенток с РМЖ, получающих тамоксифен [29]. Двумя группами исследователей (А.Moyer и соавт., 2011; M.Chamnanphon и соавт., 2013) были получены отрицательные результаты относительно влияния генотипа CYP2C19 на безболезненную выживаемость (DFS) [30, 31], как отмечается самими авторами, возможно, из-за малого размера выборок и небольшого числа пациенток с полиморфизмами данного гена в них. Исследование R.Ruiter и соавт. (2010 г.) являлось единственным, где авторы получили статистически значимые результаты относительно связи генотипа CYP2C19 с общей выживаемостью (ОS). Из 80 женщин, получающих тамоксифен по поводу РМЖ, носительницы аллеля CYP2C19*2, в противоположность ожиданиям авторов, имели лучшую OS по сравнению с носительницами аллеля дикого типа (отношение рисков - ОР 0,26, 95% доверительный интервал - ДИ 0,08-0,87) [32]. Исследования, в которые включена контрольная группа Наиболее показательным с этой точки зрения является исследование K.Beelen и соавт. (2013 г.). По своему дизайну это рандомизированное контролируемое исследование; авторами изучалась прогностическая значимость аллельного варианта CYP2C19*2 у женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии. Они разделили пациенток на 4 подгруппы в зависимости от наличия/отсутствия изучаемого аллельного варианта и наличия/отсутствия указанной терапии. У пациенток, принимавших тамоксифен и имевших хотя бы один CYP2C19*2 аллельный вариант, увеличивается безрецидивный интервал (ОР 2,77, p=0,01), тогда как в отсутствие адъювантной терапии тамоксифеном такие пациентки имели худший прогноз по сравнению с носительницами аллелей дикого типа [33]. Авторы объясняют это тем, что фермент CYP2C19 принимает участие также в катаболизме эстрона (E1). Отсутствие метаболической активности CYP2C19*2 приводит к повышению уровней эстрогенов и, соответственно, повышенной предрасположенности к развитию опухолей, зависимых от эстрогенного сигналинга. Таким образом, эти пациентки, вероятно, становятся более чувствительными к антиэстрогенной терапии. Контрольные группы пациенток, не принимающих тамоксифен, присутствовали еще в двух исследованиях. В исследовании W.Schroth и соавт. (2007 г.) носительство аллельного варианта CYP2C19*17 пациентками из группы, принимающей тамоксифен, было ассоциировано со значительно меньшим риском рецидива по сравнению с контрольной группой (отношение шансов 0,46; 95% ДИ 0,25-0,86; p=0,03). Также у носителей CYP2C19*17, находящихся на терапии тамоксифеном, достоверно увеличивались RFT (ОР 0,45; 95% ДИ 0,21-0,92; p=0,03), бессобытийная выживаемость - EFS (ОР 0,58; 95% ДИ 0,32-1,01; p=0,05) и имелась тенденция к увеличению ОS по сравнению с обладателями генотипов CYP2C19*1, *2, *3. При этом влияния генотипов CYP2C19*2 и/или *3 на RFT, EFS и ОS установлено не было [34]. В исследовании R.Schaik и соавт. (2011 г.) авторами оценивалось влияние генотипа CYP2C19 на такой фармакодинамический показатель, как время до неблагоприятного исхода лечения (TTF). У гомо- и гетерозигот по CYP2C19*2 наблюдалось увеличение данного показателя (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,90; p=0,004). Даже при учете CYP2D6*4-статуса, CYP2C19*2 независимо ассоциировался с повышенным TTF. В группе пациенток, систематически не получающих тамоксифен, аллельный вариант CYP2C19*17 был ассоциирован с более высокой DFS (ОР 0,66; 95% ДИ 0,46-0,95; p=0,025) [35]. Большинство упомянутых исследований было включено в метаанализ Lan Bai и соавт. (2014 г.). Метаанализ дает основание сделать вывод о том, что генотип CYP2C19 ассоциирован с DFS пациенток с РМЖ, находящихся на терапии тамоксифеном (отношение шансов 0,54; 95% ДИ 0,34-0,84, p=0,013). У пациенток с аллельными вариантами CYP2C19*2 и CYP2C19*17 наблюдается увеличение DFS [36]. Обсуждение Анализ доступных на сегодняшний день публикаций не дает четкого ответа на вопрос, имеет ли генотипирование CYP2C19 практическую значимость для пациенток с РМЖ, принимающих тамоксифен, в основном из-за противоречивых результатов, полученных разными авторами, изучающими влияние полиморфизмов гена CYP2C19 как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику тамоксифена. Эти противоречия могут происходить из-за большой гетерогенности между исследованиями, в которую вносят вклад такие факторы, как различия в методиках подсчета концентраций тамоксифена и метаболитов, отсутствие во многих исследованиях учета других лекарственных препаратов, принимаемых пациентками, разные дозы и сроки приема препарата, приверженность пациенток лечению, фармакодинамические показатели, используемые для оценки влияния на выживаемость, статистические приемы и дизайны исследований и др. В исследованиях, посвященных влиянию полиморфизмов гена CYP2C19 на фармакокинетику тамоксифена, многими авторами был применен прием комплексной оценки вклада активностей нескольких ферментов в концентрации активных метаболитов. Это представляется правильным ввиду очевидной на сегодняшний день сложности метаболизма тамоксифена, хоть и является непростой задачей. Таким образом, необходимо проведение дальнейших подобных исследований. Особенно важно при этом учитывать уровень метаболической активности CYP2D6. Необходимо отметить, что ферменты системы цитохрома P450, в частности CYP2C19, помимо участия в метаболизме тамоксифена могут играть роль и в катаболизме эстрогенов. Поэтому, если мы говорим об опухолях, зависимых от эстрогенного сигналинга, нужно понимать, что влияние отдельных вариантов генов CYP, определяющих их различную ферментативную активность, на прогноз пациенток с РМЖ может быть обусловлено не только участием этих ферментов в биотрансформации тамоксифена, но также изменением концентраций эстрогенов в плазме крови. В связи с этим наиболее ценными являются работы, в которых имеются контрольные группы, не получающие тамоксифен, что позволяет оценить прогностическую значимость определенного аллельного варианта в отсутствие эндокринотерапии. Участием CYP2C19 в катаболизме эстрогенов объясняют свои результаты K.Beelen и соавт. Отсутствие метаболической активности CYP2C19*2 приводит к повышению уровней эстрогенов и, соответственно, повышенной предрасположенности к развитию опухолей, зависимых от эстрогенного сигналинга. Вследствие повышенной чувствительности к антиэстрогенной терапии у носительниц CYP2C19*2, принимающих тамоксифен, прогноз улучшается. Эти наблюдения соотносятся с результатами J.Gjerde и соавт. и C.Justenhoven и соавт.: более высокий уровень эстрона был обнаружен у гомо- или гетерозигот по аллелю CYP2C19*2, тогда как ультрабыстрые метаболизаторы по ферменту CYP2C19 (CYP2C19*17) имели низкий уровень эстрона и, вероятно, низкий риск рецидива РМЖ [17, 37]. В исследовании P.Shaik и соавт. в группе пациенток, систематически не получавших тамоксифен, аллельный вариант CYP2C19*17 был ассоциирован с более высокой DFS. Таким образом, генотип CYP2C19*17 может быть независимым прогностическим фактором благоприятного исхода у пациенток с РМЖ. С другой стороны, в исследовании W.Schroth и соавт. (2007 г.) носительство аллельного варианта CYP2C19*17 пациентками из группы, принимающей тамоксифен, коррелировало с лучшей выживаемостью по сравнению с контрольной группой, а также по сравнению с обладательницами генотипов CYP2C19*1, *2, *3. Несмотря на то что общий вклад CYP2C19 в образование активных метаболитов тамоксифена, вероятнее всего, довольно скромный, авторы делают вывод о том, что лица с фенотипом UM (CYP2C19*17) будут получать большую пользу от терапии тамоксифеном вследствие более активной его биотрансформации в активные метаболиты. Особенно актуально это может быть для пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2D6 или CYP3A4. Несмотря на полученные R.Ruiter и соавт. (2010 г.) результаты о лучшей ОS носительниц аллеля CYP2C19*2, находящихся на терапии тамоксифеном, по сравнению с носительницами аллеля дикого типа, в метаанализе Lan Bai и соавт. (2014 г.) достоверной связи генотипа CYP2C19 с ОS установлено не было; хотя авторы отмечают значительное увеличение DFS у пациенток с аллельными вариантами CYP2C19*2 и CYP2C19*17. Несмотря на то что у данного метаанализа есть довольно значительные ограничения, а именно - большая гетерогенность между исследованиями, малый размер исследуемых выборок, небольшое количество включенных исследований, он позволяет сделать вывод о том, что и CYP2C19*2, и CYP2C19*17 могут иметь предиктивное значение для прогноза выживаемости пациенток с РМЖ, принимающих тамоксифен. Заключение Процесс метаболизма тамоксифена является комплексным. Поэтому оценить вклад метаболической активности одного из ферментов в уровни концентраций активных метаболитов, а тем более в эффективность терапии - задача не из легких. Однако, несмотря на наличие противоречивых результатов, дальнейшее изучение влияния полиморфизмов генов ферментов системы цитохрома P450, в частности CYP2C19, на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена все же представляется перспективным направлением и может помочь персонализировать эндокринотерапию РМЖ в будущем. Аллельные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*17 могут являться предикторами эффективности терапии тамоксифеном, а также иметь самостоятельное прогностическое значение у пациенток с РМЖ. Ввиду обилия противоречивых данных необходимо проведение дальнейших крупных проспективных исследований. При этом желательно наличие в исследованиях контрольной группы пациенток, не принимающих тамоксифен, для разграничения предиктивных и прогностических свойств отдельных полиморфизмов.

Об авторах

М И Савельева

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

Email: marinasavelyeva@mail.ru
д-р мед. наук, проф. каф. клин. фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, проф. каф. патологии человека ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

А К Игнатова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

студентка 4-го курса фак-та «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ю С Панченко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

студентка 4-го курса фак-та «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

И А Урванцева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

студентка 4-го курса фак-та «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

И В Поддубная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Список литературы

Дополнительные файлы