Результаты лечения пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком в Свердловской области

Полный текст

Введение Заболеваемость гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) характеризуется разнонаправленными тенденциями в разных странах мира. Так, если в Северной Европе, США, Индии и Израиле отмечен наибольший прирост, то в Японии, Китае, Испании заболеваемость наоборот снижается [1]. Большинство ученых находят объяснение данному факту в изменении структуры факторов риска развития ГЦР: снижение влияния вирусов гепатита В и С, увеличение вклада жировой дистрофии печени на фоне ожирения, алкоголя, диабета [2]. Россия относится к странам с низкой встречаемостью злокачественных новообразований печени (5,52 случая на 100 тыс. населения в 2015 г.). В 1994 г. в России было выявлено 8374 новых случая, в 2015 г. - 8083. С учетом снижения численности населения среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 1,5% [3, 4]. В отчетных формах указана группа заболеваний под кодом С22 (злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков). Под этим кодом часто скрываются случаи метастатического поражения печени. При этом почти 90% всех первичных злокачественных новообразований печени составляет ГЦР. К сожалению, большинство пациентов обращаются на поздних стадиях. В России в 2015 г. на III, IV стадии пришлось 82,5% случаев [5], наряду с этим у части пациентов диагноз выявляется посмертно. Между заболеваемостью и смертностью имеется лишь небольшой диастаз: 4,96 и 6,44 случая на 100 тыс. населения в России в 2014 г. [4]. Существующие прогностические шкалы для ГЦР на основе характеристик опухоли, уровня билирубина, альбумина, класса цирроза по Чайлд-Пью позволяют рассчитать прогноз и предложить соответствующую тактику лечения [6-8]. Больным с локальными формами ГЦР выполняется оперативное лечение или методы локальной деструкции [9, 10]. При распространенных стадиях применяется химиоэмболизация и таргетная терапия [11, 12]. Системная химиотерапия обладает низкой эффективностью (менее 10%) и не влияет на общую выживаемость [13-15]. Стандартным подходом является назначение мультикиназного ингибитора сорафениба [16-18]. Медиана продолжительности жизни пациентов с ГЦР, получавших различные виды лечения, в том числе терапию сорафенибом, в развитых странах Европы и Северной Америки колеблется от 24 до 33 мес [19]. В повседневной клинической практике выполнение рекомендаций ограничено, с одной стороны, общим соматическим статусом и сопутствующей патологией большей части больных, с другой стороны - лимитом финансовых ресурсов. Только 25-30% пациентов с распространенным ГЦР получают специализированное лечение. Так, при изучении реальной клинической практики в исследовании 4-й фазы GIDEON, включающем более 3 тыс. больных, получавших сорафениб, медиана общей выживаемости (МОВ) у пациентов с ГЦР и циррозом класса А по классификации Чайлд-Пью составила 13,6 мес [20]. Материалы и методы Ретроспективно изучены данные из областного Канцер-регистра, годовые отчеты ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер» (СООД), истории болезни и амбулаторные карты пациентов с ГЦР. За 5 лет с 2011 по 2015 г. в поликлинику СООД обратились 661 пациент с диагнозом первичное злокачественное новообразование печени. Из них у 542 (82%) были III и IV стадии заболевания. Тяжелое общее состояние, сопутствующая патология, распространенность опухолевого процесса позволили отобрать для дальнейшего обследования (подтверждения диагноза) и лечения только 53 (9,8%) пациента. Морфологически диагноз подтвержден у 53 больных. Верификация достигалась за счет тонкоигольной полифокальной пункции, трепанбиопсии образований печени под ультразвуковым (УЗИ)-контролем или после оперативного вмешательства на печени. В 19 случаях диагноз ГЦР подтвержден цитологически, в 25 - гистологически. У 9 пациентов с целью дифференциальной диагностики потребовалось выполнение иммуногистохимического исследования с определением экспрессии следующих рецепторов: панцитокератины, цитокератины 5, 7 и 20-го типа, Arginase-1, TTF-1, CD56, хромогранин А, синаптофизин, виментин, раковый эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин (AФП). Данные литературы в качестве основной причины ГЦР указывают вирусные гепатиты В и С (от 40 до 80% случаев в разных странах), а наличие цирроза характерно для 70-90% больных [2]. В нашем исследовании антитела к вирусу гепатита B были выявлены у 12 пациентов, С - у 8, В и С - у 1, т.е. тот или иной вид гепатита был в 39,6% случаев. ГЦР развился на фоне цирроза у 12 (22,6%) больных. Среднее время наблюдения составило 34,7 мес. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза - 56 лет (от 17 до 75 лет). Распределение по полу: мужчины - 29, женщины - 24. ECOG статус 0-1. При наличии цирроза - класс А по классификации Чайлд-Пью. Исходный уровень АФП превышал 400 нг/мл у 16 пациентов. По Барселонской системе стадирования (BCLC) к промежуточной стадии (В) отнесен 21 пациент, 10 из которых было выполнено хирургическое вмешательство (гемигепатэктомия, сегментэктомия или атипичная резекция печени). Целью оперативного лечения, которое носило нерадикальный паллиативный характер, была максимально возможная циторедукция. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) с доксорубицином выполнена 11 пациентам, от 1 до 3 вмешательств (табл. 1). Больным с распространенной стадией ГЦР (32 случая) также проводилось хирургическое лечение, выполнялась ТАХЭ и проводилась системная терапия либо цитостатиками, либо препаратом сорафениб (табл. 2). Результаты и их обсуждение Согласно данным областного канцер-регистра заболеваемость злокачественными новообразованиями печени в Свердловской области увеличивается за счет мужчин, смертность же практически не меняется (рис. 1). Пик заболеваемости приходится на 65-69 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1,2 к 1,0. Сохраняется преобладание пациентов с поздними стадиями заболевания (рис. 2). Ежегодно в поликлинику СООД обращаются более 100 пациентов с распространенными первичными опухолями печени (ГЦР и холангиоцеллюлярный рак). Однако запущенность заболевания, общее состояние и сопутствующая патология ограничивают число пациентов, подлежащих специальному лечению (не более 10% больных). Небольшое число пациентов позволяет нам только поделиться собственным опытом и наметить существующие тенденции. Лучшая общая выживаемость пациентов с ГЦР в стадии В после оперативных вмешательств (20,7 мес против ожидаемых при данной стадии 16 мес) в большей степени связана с отбором пациентов на данное лечение. Выполнение же ТАХЭ без системной терапии (в условиях ограниченной доступности препарата сорафениб) привело к МОВ в 13,3 мес. У пациентов с распространенной стадией ГЦР лучшие результаты получены при применении препарата сорафениб после методов локального воздействия. Необходимо отметить, что двум больным, помимо операции на печени, выполнялось удаление метастазов, в одном случае - метастазов в мягкие ткани передней брюшной стенки, во втором - метастаза в 9-й грудной позвонок. Однако для операции были отобраны пациенты с лучшим прогнозом и с меньшим объемом пораженной паренхимы печени. Среднее время терапии препаратом сорафениб составило 8,5 мес (от 5 дней до 37 мес). Живы и продолжают прием препарата 6 пациентов из 14. Эффективность по критериям mRECIST во всех случаях укладывалась в стабилизацию. Терапию препаратом сорафениб начинали в стандартной дозировке (по 400 мг внутрь 2 раза в день). В двух случаях лечение было прекращено в первые дни. У одной пациентки на 5-й день приема препарата развилась аллергическая реакция в виде отека Квинке, выраженного диффузного зуда, что потребовало госпитализации. Осложнения были купированы. У 2-й пациентки зафиксировано быстрое прогрессирование заболевания: нарастание биохимической и клинической картины печеночной недостаточности, быстрый рост метастазов в печени по результатам УЗИ. Пациентка умерла через 27 дней от начала терапии. Большинство больных удовлетворительно переносили прием препарата сорафениб. Встречались следующие побочные эффекты: общая слабость, утомляемость, акнеподобная сыпь, ладонно-подошвенный синдром, диарея. Указанные клинические проявления 2-3-й степени потребовали коррекции дозы сорафениба у 4 больных (до 400 мг в сутки), что позволило купировать осложнения и продолжить терапию. Худшие результаты были получены в группе ГЦР стадии С с применением только химиотерапии: 5 пациентам проведены курсы по схеме PIAF (цисплатин, интерферон, доксорубицин, фторурацил), 3 - гемцитабин в монорежиме, 2 - GemOx (гемцитабин, оксалиплатин). Всего проводилось от 1 до 8 курсов, лечение продолжали до прогрессирования заболевания, которое у 4 больных наступило после 1-2 курсов. В 6 случаях была отмечена стабилизация процесса. МОВ у пациентов после химиотерапии составила 5,3 мес. Заключение Более 80% пациентов с ГЦР обращаются с III, IV стадией заболевания и в неудовлетворительном общем состоянии, ограничивая этим возможности противоопухолевого лечения. Оптимальным подходом к ведению пациентов с распространенным ГЦР остается сочетание методов локального воздействия (оперативное лечение и/или ТАХЭ) и системной терапии с применением препарата сорафениб. Опыт лечения больных с ГЦР в нашем учреждении показал, что данная тактика позволяет достичь МОВ в 18 мес.

Об авторах

В В Петкау

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»

Email: vpetkau@yandex.ru
канд. мед. наук, доц. каф. онкологии и медицинской радиологии ФГБОУ ВО УГМУ, зав. поликлиникой ГБУЗ СО СООД 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; 620059, Россия, Екатеринбург, ул. Соболева, д. 29

А А Тарханов

ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»

врач-интервенционный радиолог, ГБУЗ СО СООД 620059, Россия, Екатеринбург, ул. Соболева, д. 29

Е А Киселев

ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»

канд. мед. наук, врач-онколог отд-ния абдоминальной онкологии ГБУЗ СО СООД 620059, Россия, Екатеринбург, ул. Соболева, д. 29

Список литературы

Дополнительные файлы