Clinico-economic evaluation of different treatment strategies in patients with non-small cell lung cancer and mutations in the EGFR gene

Full Text

Рак легкого остается одной из лидирующих причин смерти от онкологических заболеваний в мире. Заболевание характеризуется низкими показателями выявляемости и является наиболее трудно поддающимся лечению. В России в 2015 г. зарегистрировано более 52 тыс. новых случаев рака легкого. Около 85% от всех случаев приходится на долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [1]. Результаты многочисленных клинических исследований, проведенных в 2000-2010 гг., продемонстрировали, что применяемые комбинированные режимы платиносодержащей химиотерапии действительно позволяют увеличивать продолжительность жизни пациентов с НМРЛ, улучшают контроль симптомов заболевания [2]. Применение комбинации доцетаксела/паклитаксела/гемцитабина совместно с цисплатином приводит к увеличению частоты объективных ответов и общей выживаемости в сравнении с более старыми комбинациями [3]. Однако достигаемое преимущество представляется недостаточным. Так, данные крупного исследования продемонстрировали, что результат от использования современных режимов химиотерапии также ограничен, позволяя увеличить медиану общей выживаемости с 4-6 до 8-10 мес, а однолетнюю выживаемость - на 34% [4]. Таким образом, химиотерапия на основе препаратов платины достигла «плато» своей эффективности (Т.Е.Stinchcombe, М.А.Socinski, 2009), и наибольшую актуальность приобрели вопросы поиска стратегий, позволяющих повысить эффективность проводимого лечения пациентов с НМРЛ. С развитием молекулярной генетики и появлением возможностей для выявления мишеней в опухолевой ткани принципиально изменился подход к разработке новых средств противоопухолевой терапии, а одним из путей улучшения клинических результатов стала индивидуализация тактики лечения больных. Наиболее изученной группой таких мишеней является семейство эпидермальных факторов роста - EGFR (Н.Yamamoto и соавт., 2009). В конце 1990-х годов было выявлено, что нарушения в их работе играют ключевую роль в патогенезе опухолевого процесса (A.Citri, Y.Yarden, 2006). Это привело к разработке нового класса таргетных препаратов (низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы), подавляющих активность рецептора EGFR, что, соответственно, приводит к торможению роста опухоли, метастазирования и ангиогенеза, а также ускорению апоптоза опухолевых клеток. Ряд клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназы в группе больных НМРЛ с наличием мутации в гене EGFR выявил крайне высокую частоту объективных ответов на таргетную терапию (более 70%), при этом медиана времени до прогрессирования опухоли почти вдвое превышала результаты, полученные при использовании стандартных методов лечения [5]. Таким образом, можно говорить о том, что мутация гена EGFR является эффективным предиктивным биомаркером для проведения таргетной терапии. Принципиально важно проводить предварительный молекулярно-генетический анализ с целью выявления мутации гена EGFR до проведения 1-й линии терапии для выбора наиболее эффективной тактики лечения (терапия ингибиторами тирозинкиназы или химиотерапия). Определение мутаций гена EGFR у больных НМРЛ на сегодняшний день входит в международные и российские клинические рекомендации (Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей. Портал Российского общества клинической онкологии rosoncoweb.ru) [6, 7] и является обоснованной клинически диагностической процедурой. Последующее назначение пациентам с выявленной мутацией ингибиторов тирозинкиназы, и в частности, гефитиниба (Иресса®) в 1-й линии терапии способствует двукратному снижению риска прогрессирования заболевания и значительному увеличению (в 1,5 раза) частоты объективного ответа на терапию по сравнению с платиносодержащими химиотерапевтическими комбинациями, обеспечивая при этом лучшее качество жизни больных [5]. Учитывая высокую распространенность НМРЛ, частоту мутации гена EGFR в популяции больных неплоскоклеточным НМРЛ (в Российской Федерации эти мутации обнаруживаются у 20% больных аденокарциномой легкого) [8] и ограниченность финансирования в регионах, необходимо обоснованное прогнозирование требуемых затрат для оказания специализированной медицинской и лекарственной помощи в целевой группе пациентов с НМРЛ с наличием активирующих мутаций в гене рецептора EGFR. С учетом сказанного целью нашего исследования явилась фармакоэкономическая оценка разных стратегий лечения российских больных неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией гена EGFR. Материалы и методы исследования На начальном этапе исследования проводили информационный поиск в библиографических базах данных PubMed, Cochrane, национальном регистре клинических исследований ClinicalTrials.gov, сети Интернет и др. Анализировали международные и отечественные клинические рекомендации, результаты клинических исследований по оценке эффективности разных стратегий ведения пациентов распространенным НМРЛ с положительным статусом мутации гена EGFR. Из первично отобранных публикаций для проведения настоящего исследования нами было выделено клиническое исследование IPASS, ставшее базовым при построении клинико-экономической модели [9]. IPASS представляло собой многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы, целью которого была оценка эффективности и безопасности применения гефитиниба в сравнении с химиотерапией у больных распространенным НМРЛ. Пациенты включались в исследование независимо от статуса мутации EGFR. Однако в данной работе был запланирован анализ в подгруппах в зависимости от статуса опухолевых маркеров, который выявил, что показатель «выживаемость до прогрессирования» коррелировал с наличием мутации в гене EGFR. У больных с положительным статусом мутации выживаемость без прогрессирования заболевания составила 9,5 мес в группе пациентов, получавших гефитиниб; в популяции пациентов с неуточненным статусом мутации, получавших комбинацию карбоплатин/паклитаксел, - 5,8 мес. Значительно эффективнее применение ингибитора тирозинкиназы было и по показателю объективного ответа на проводимую терапию: в группе гефитиниба число пациентов, ответивших на лечение, составило 71,2%, в группе химиотерапии - только 47,3%. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), отмеченными у более чем 20% пациентов, получавших лечение гефитинибом, были кожные реакции и диарея, в то время как в группе химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения, лейкопения и анемический синдром, которые требовали медикаментозной коррекции. Причем следует отметить, что НЯ 3 и 4-й степени при применении таргетной терапии развивались в 28,7%, химиотерапии - в 61,0% случаев. Результаты исследования IPASS выявили значительные клинические преимущества применения гефитиниба в 1-й линии терапии перед стандартными платиносодержащими схемами химиотерапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ и наличием мутации в гене EGFR. В соответствии с данными указанного клинического исследования нами была построена модель для расчета финансовых затрат на ведение пациентов с распространенным НМРЛ и мутацией в гене EGFR с учетом различий в клинической эффективности сравниваемых альтернативных подходов. В рамках построенной фармакоэкономической модели принимали, что пациентам проводят тестирование на мутацию в гене EGFR (финансовые затраты на процедуру тестирования не учитывали, считая их незначительными в сравнении со стоимостью лечения), после чего больным с установленной мутацией: 1. в рамках 1-й стратегии назначают таргетную терапию препаратом Иресса® (гефитиниб) по 250 мг/сут, до прогрессирования заболевания; 2. врамках 2-й стратегии назначают режим химиотера-пии - паклитаксел 200 мг/м2 + карбоплатин AUC5-6 1 раз в 3 нед (6 циклов) общей продолжительностью 4,5 мес. Число пациентов в каждой из сравниваемых групп составило 100 человек (указанное число является гипотетическим, выбранным для удобства расчетов). Методы клинико-экономического анализа При оценке стратегий проводили анализ влияния на бюджет и определяли разработанный нами показатель эффективного лечения в пациенто-месяцах. Формула расчета данного показателя следующая: А=(X/Y) ¥ n, где А - показатель эффективных затрат, руб.; Х - стоимость лекарственного лечения 1 пациента; Y - продолжительность эффективного лечения 1 пациента в месяцах (т.е. время до прогрессирования); n - среднее ожидаемое число пациентов в месяц (указанным значением можно пренебречь, если потребность держателя бюджета состоит в лекарственном обеспечении 1 пациента). Анализ «затраты-эффективность». Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef, где С - стоимость фармакотерапии (в руб.); Ef - эффективность терапии. Анализ затрат Учитывали прямые затраты государственной системы здравоохранения на фармакотерапию Ирессой (гефитиниб), химиотерапию, коррекцию НЯ. При этом в условиях модели полагали, что при стратегии проведения химиотерапии 70% пациентов получают терапию в круглосуточном стационаре, 30% - в условиях дневного стационара. При определении расходов на лечение нейтропении 3-4-й степени учитывали данные российского регистрового исследования [10]. Полагали, что все пациенты с фебрильной нейтропенией госпитализируются в стационар. При развитии лейкопении и анемии пациенты получают амбулаторное лечение препаратами филграстим (Нейпоген) и эпоэтин альфа (Эпрекс) в дозировках, соответствующих указаниям инструкций по их применению. Вероятность госпитализации пациента с нейтропенией 3-4-й степени была равна 0,4, лечения в амбулаторных условиях филграстимом - 0,6. Затраты на введение препаратов, обращения за медицинской помощью, лечение в условиях дневного и круглосуточного стационара соответствовали тарифам обязательного медицинского страхования для Москвы на 2016 г. [11]. Соответствующие параметры стоимости и соответствующие величины затрат приведены в табл. 1. Средняя стоимость платных услуг на проведение молекулярно-генетического тестирования на мутации в гене EGFR в Москве в рамках построенной модели составила 6000 руб. на 1 пациента с НМРЛ [12]. Анализ чувствительности результатов В рамках анализа влияния на бюджет учитывали вероятность изменения источника финансирования генетического тестирования на EGFR-мутацию у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ на держателя бюджета/лечебное учреждение. Сравнивали две стратегии в гипотетических группах по 100 человек в каждой: 1. Тестирование на мутацию в гене EGFR не проводится. Всем пациентам назначается лечение химиотерапией на основе препаратов платины. 2. Тестирование проводится за счет держателя бюджета/лечебного учреждения, все пациенты с выявленной мутацией EGFR получают лечение препаратом Иресса® (гефитиниб). Принимали, что для выявления 100 пациентов с мутацией в гене EGFR необходимо провести тестирование 500 больных с неплоскоклеточным распространенным НМРЛ, соответственно, финансовые затраты на программу скрининга в рамках 2-й стратегии составят 3 млн руб. Рассчитывали как совокупные финансовые затраты на рассматриваемые стратегии, так и показатели эффективного лечения в пациенто-месяцах (табл. 4). Клиническая эффективность сравниваемых стратегий Показателем клинической эффективности считали продолжительность нахождения модели пациента в клиническом состоянии «ремиссия». Учитывали, что переход в клиническое состояние «прогрессирование заболевания» в группе пациентов с НМРЛ и мутацией в гене EGFR наступает: при применении гефитиниба - через 9,5 мес, при лечении химиотерапией - через 6,3 мес [9]. Также рассматривали и другие показатели эффективности: · Достижение клинического результата «без развития побочных эффектов 3-4-й степени» (71,3% пациентов в группе гефитиниба и 38,7% - в группе химиотерапии). · «Объективный ответ на терапию» (71,2% - в группе гефитиниба и 47,3% - в группе химиотерапии). Во второй части работы при проведении анализа чувствительности результатов учитывали, что средняя продолжительность нахождения в клиническом состоянии «ремиссия» для группы пациентов с НМРЛ и неизвестном статусе EGFR для больных, получающих лечение химиотерапией, составляет 5,8 мес. Соответствующий показатель для пациентов с НМРЛ и EGFR+ в группе таргетной терапии соответствует первой части исследования [9]. Результаты и выводы Определено, что совокупные затраты на фармакотерапию, госпитализацию и коррекцию НЯ 3-4-й степени в группе из 100 пациентов, получающих препарат Иресса®, составляют 80 501 606,5 руб., в то время как в группе сравнения затраты несколько ниже - 63 454 438,94 руб. При рассмотрении структуры затрат выявлено, что в группе Ирессы расходы системы здравоохранения приходятся преимущественно на основной препарат, в то время как в группе химиотерапии - на госпитализацию и коррекцию НЯ 3-4-й степени. Структура затрат приведена в табл. 2. Необходимо отметить, что большие совокупные затраты при стратегии использования гефитиниба обусловлены продолжительностью терапии. В группе пациентов с мутацией в гене EGFR Иресса® более эффективна, чем платиносодержащие режимы химиотерапии, и, соответственно, время до наступления прогрессирования НМРЛ более продолжительно. В связи с этим нами был проведен расчет показателей эффективности затрат по разработанному нами показателю эффективного лечения в пациенто-месяцах. Он демонстрирует реальные затраты на лекарственную терапию с точки зрения практики формирования бюджета. Поскольку в случаях лечения больных раком легкого (и им подобных онкологических больных) может не быть единовременного платежа на курсовую лекарственную терапию, важно представление не только общей суммы, но и разнесение затрат на отрезки времени, соответствующие планируемому бюджету (месячному, квартальному, годовому). Тогда высокие затраты, распределенные на продолжительный период терапии (свыше 1 года), могут оказаться целесообразнее чуть меньших затрат, приходящихся на, допустим, один квартал. Использование этого показателя выявляет рациональность финансовых затрат держателя бюджета на применение препарата Иресса® у пациентов с распространенным НМРЛ и мутацией в гене EGFR. Расчет эффективности затрат по показателю пациенто-месяц: 1. Финансовые затраты на эффективное лечение в пациенто-месяцах для гефитиниба составляют: 80 501 606,5 (совокупные затраты)/9,5 (продолжительность применения технологии в месяцах) = 8 473 853,3 (коэффициент эффективности затрат на группу из 100 пациентов). 2. Финансовые затраты на эффективное лечение в пациенто-месяцах для 2-й стратегии (стандартная химиотерапия) составляют:63 454 438,94 (совокупные затраты)/6,3 (продолжительность применения технологии в месяцах) = 10 072 133,17 (коэффициент эффективности затрат на группу из 100 пациентов); табл. 3. Меньшая величина коэффициента означает экономическую предпочтительность терапии, полученные данные демонстрируют, что эффективность затрат при использовании Ирессы (гефитиниб) значительно превышает таковую для группы химиотерапии. На следующем этапе рассчитывали значения затратной эффективности по показателям «объективный ответ на терапию» и «достижение клинического результата без развития НЯ 3-4-й степени». Так, по показателю «объективного ответа на терапию» CER для группы применения препарата Иресса® составляет 119 014,79 на 1 пациента, в то время как для группы сравнения - 212 941,50, т.е. почти в 2 раза выше. Схожие значения наблюдаются и при сопоставлении показателей «достижение клинического результата без развития НЯ 3-4-й степени»: 118 847,9 на 1 пациента - для гефитиниба, 260 261,8 - для химиотерапии (табл. 3). При анализе чувствительности результатов предполагали, что финансовые затраты на тестирование пациентов являются бременем держателя бюджета. С учетом проведения тестирования 500 пациентам (3 млн руб. на 100 пациентов в условиях модели) с неплоскоклеточным распространенным НМРЛ и последующего назначения гефитиниба пациентам с выявленной мутацией EGFR совокупные затраты ожидаемо увеличатся. Так, в случае лечения химиотерапией всех пациентов с неплоскоклеточным распространенным НМРЛ расходы держателя бюджета составят 63 454 438,94 руб. С учетом тестирования на EGFR-статус группы пациентов из 500 человек и последующего назначения 100 больным с выявленной мутацией Ирессы (гефитиниб) они вырастут и достигнут 83 501 606,5 руб. Однако следует учитывать, что таргетная терапия гефитинибом клинически более эффективна в сравнении с химиотерапией. Соответственно, необходимо рассматривать сравниваемые стратегии не по совокупным затратам, а по показателю эффективного лечения в пациенто-месяцах. Так, значение указанного показателя без проведения тестирования на EGFR-статус и назначения химиотерапии всем пациентам с НМРЛ составит 10 940 420,51. При проведении тестирования с последующим назначением таргетной терапии - 8 789 642,8 (см. табл. 3). То есть в данном случае можно говорить не только об улучшении клинических исходов при применении практики тестирования пациентов с НМРЛ на мутацию в гене EGFR и последующей таргетной терапии, но и о повышении эффективности затрат системы здравоохранения. Таким образом, комплексный клинико-экономический анализ продемонстрировал значительные преимущества использования тактики тестирования пациентов с последующим дифференцированным назначением гефитиниба (Ирессы) пациентам с мутацией в гене EGFR и химиотера-пии - пациентам без мутации по сравнению с отсутствием тестирования и проведением химиотерапии всем пациентам. Обсуждение результатов В последние годы таргетная терапия занимает доминирующие позиции в лечении злокачественных новообразований и в сравнении со стандартной химиотерапией имеет ряд преимуществ: · Персонификация терапии и, следовательно, повышение эффективности лечения. · Снижение количества НЯ на фоне проводимого лечения. · Снижение потребности в госпитализации за счет приема таблетированных форм препаратов. Несмотря на то, что основным информационным массивом при построении нашей фармакоэкономической модели являлось исследование IPASS, где в качестве группы сравнения рассматривалась популяция пациентов, получавшая комбинацию карбоплатин + паклитаксел, полученные нами выводы можно экстраполировать и в отношении других использующихся на сегодняшний день режимов химиотерапии. В ряде исследований с высоким доказательным уровнем было выявлено, что основные платиносодержащие режимы (цисплатин + паклитаксел, цисплатин + гемцитабин, цисплатин + доцетаксел, карбоплатин + паклитаксел) равноэффективны [4]. Проведенное нами исследование демонстрирует не только клинико-экономическую обоснованность молекулярно-генетического тестирования с целью выявления предикторов ответа на лечение для выбора наиболее подходящего и эффективного варианта терапии, но и повышение эффективности затрат держателя бюджета при индивидуализации терапии и улучшении клинических исходов в случае использования препарата Иресса® в целевой группе пациентов с НМРЛ и мутацией в гене EGFR. Сказанное обосновывает необходимость предварительного молекулярно-генетического тестирования всех пациентов с неплоскоклеточным распространенным НМРЛ и включения тестирования в региональные схемы/стандарты лечения и программы государственных гарантий региона. Незначительные дополнительные затраты на молекулярно-генетическое тестирование являются обоснованными, что показано в нашей работе. Такой подход позволяет: · снизить эффективные затраты держателя бюджета на лечение пациентов с неплоскоклеточным распространенным НМРЛ; · более эффективно использовать ресурсы здравоохранения; · персонализировать терапию и, следовательно, повысить эффективность лечения.

About the authors

V V Ryazhenov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 5052568@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S G Gorokhova

Research Clinical Center of the Russian Railways

125315, Russian Federation, Moscow, ul. Chasovaia, d. 20

References

Supplementary files