The regional register of multiple myeloma: significance in the era of new drugs

Full Text

Введение Среди основных классов противомиеломных препаратов после 2011 г. были одобрены и вошли в практику новые агенты. Так, группа ингибиторов протеасом пополнилась карфилзомибом и иксазомибом, а в группе иммуномодуляторов появился помалидомид. Новыми успешными направлениями в области лечения множественной миеломы (ММ) оказались исследования в области моноклональных антител: зарегистрированы даратумумаб и элотузумаб и ингибиторы гистондеацетилазы - панобиностат. Эволюция программ терапии ММ строилась на контролируемых рандомизированных исследованиях, где программа МР (алкеран, преднизолон) представляла ветку сравнения, а добавление бортезомиба или талидомида демонстрировало преимущество в беспрогрессивной и общей выживаемости (ОВ). В дальнейшем в программах 1 и 2-й линий появился леналидомид и, наконец, на современном этапе мы обсуждаем эффективность комбинаций новых ингибиторов протеасом, иммуномодуляторов и моноклональных антител [1]. Концепция выбора терапии 1-й линии строится на возможности выполнения после индукционного этапа высокодозной терапии с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК). Преимущество отдается трехкомпонентным бортезомибсодержащим режимам, таким как PAD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон) или VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), применение же алкерансодержащих программ в 1-й линии возможно только в группе некандидатов на аутоТСКК. В некоторых случаях в 1-й линии могут быть использованы режимы, включающие бендамустин. Консолидирующая и поддерживающая терапия после аутоТСКК могут рассматриваться только как дополнительные опции. В проблеме неизбежности рецидива и прогрессирования при ММ можно рассмотреть несколько принципиально важных аспектов. Во-первых, молекулярно-биологическая эволюция опухолевого клона при ММ, предположительно берущая начало от нормальной стволовой кроветворной клетки, сопряжена с последовательной сменой профиля гиперэкспрессирования и супрессии десятков генов. Таким образом, к моменту формирования клона, в последующем определяющего клинику ММ, субстрат опухоли имеет весьма сложные перестройки в звеньях апоптоза, метаболизма, системах межклеточных взаимодействий и реагировании на митогенные сигналы [2]. В связи с этим выделить какое-либо принципиально значимое с позиции таргетного воздействия звено пока не представляется возможным. Здесь мы имеем дело с существенным отличием ММ как модели для дальнейших разработок таргетных агентов от хронического миелолейкоза, в частности. В последнем случае терапевтическое воздействие одного препарата на доминирующий молекулярный маркер может приводить к регрессу опухоли, измеряемому полной молекулярной ремиссией. Во-вторых, как было показано, ММ уже в период первичной диагностики может быть представлена множеством опухолевых субклонов, находящихся в конкурентном отношении друг с другом. Современные агенты, приводя к гибели чувствительных клонов, фактически могут последовательно участвовать в селекции наиболее устойчивой популяции клеток, в финале демонстрирующих агрессивный рост и резистентность [3]. В-третьих, протекцию опухолевым плазматическим клеткам представляют нормальные клетки элементов стромы. Стромальные клетки в результате взаимодействия с клональными плазматическими клетками обеспечивают ряд паракринных сигнальных воздействий, определяющих активацию неоангиогенеза, резорбцию костной ткани остеокластами, а также активацию пролиферативных и антиапоптотических путей в клетках ММ. Выбор терапии 2-й линии при прогрессировании/рецидивах зависит от длительности достигнутой ремиссии на фоне индукционной терапии. Так, длительность ремиссии более 6-12 мес позволяет рассмотреть возможность повторения программы, проведенной в 1-й линии. Короткие ответы требуют смены классов базовых агентов: как правило, меняются ингибиторы протеасом на иммуномодуляторы, реже - наоборот. Кроме того, появление новых препаратов внутри классов позволяет расширить перечень возможных для назначения программ. Например, применение бортезомиба в 1-й линии не исключает эффективности во 2-й программ, включающих карфилзомиб или иксазомиб. Также при рефрактерности к леналидомиду возможно достижение эффекта на фоне программ с помалидомидом. Преимущество 3, 4-компонентных режимов над 1-, 2-компонентными при индолентном характере рецидива неочевидно. В то же время факторы высокого риска при хорошем статусе пациента по ECOG требуют назначения 3-, 4-компонентных программ для достижения максимального ответа [4, 5]. Регистрация новых препаратов для лечения ММ происходит в результате рандомизированных клинических исследований (РКИ), конечная точка в которых представлена выживаемостью без прогрессирования (ВБП). Однако ограниченность ресурсов при планировании и проведении РКИ создает сложности для некоторых выводов и практических рекомендаций. Так, отсутствие исследований, предполагающих сравнение новых препаратов между собой, особенности критериев отбора, число включенных пациентов приводят к снижению мощности статистических выводов, размытости в показаниях назначения нового агента и, наконец, к невоспроизводимости результатов РКИ в реальной клинической практике. Поэтому результаты реальной клинической практики, особенно включающие анализ характеристик всех пациентов с диагностированной ММ в определенный период времени, представляют большой интерес. Значимое улучшение показателя ОВ впервые было отмечено в популяции ММ, диагностированной в периоде 2001-2006 гг. Сравнение проводилось с популяциями больных, выявленных в разные 5-летние периоды с 1971 по 1994 г. Тенденция в улучшении ОВ связывалась с интенсификацией терапии за счет высокодозной консолидации с аутоТСКК и внедрением в практику бортезомиба. В публикации 2014 г. той же исследовательской группой (S.Kumar и соавт.) отмечается более значимое улучшение ОВ в возрастной группе старше 65 лет. Так, между популяциями 2001-2005 и 2006-2010 гг. с возрастом пациентов 65 лет и моложе значимая разница в ОВ не определяется. В то же время ОВ в возрастной группе старше 65 лет существенно лучше в популяции 2006-2010 гг. в сравнении с популяцией 2001-2005 гг. Среди факторов, улучшивших показатели ОВ, подчеркивалась роль включения в терапию новых агентов и высокодозной терапии с аутоТСКК. Интересно, что роль последнего фактора оказалась более значимой для лиц старше 65 лет в сравнении с популяцией молодых пациентов [6]. Исследование группы европейских экспертов включало 4997 пациентов из разных стран Европейского союза. Были проанализированы частота назначения разных программ 1 и 2-й линий терапии и длительность периодов времени между линиями [7]. Так, обращает внимание низкая частота применения антрациклинсодержащих режимов как в 1-й, так и во 2-й линии. В 1-й линии наиболее часто применялись VMP - 18%, VTD - 14%, бортезомиб ± стероиды - 12%, VCD - 12%, CDT - 11%, MPT - 9%. Наиболее частыми опциями 2-й линии были соответственно леналидомид ± стероиды - 44% и бортезомиб ± стероиды - 24%. Среднее время между окончанием 1-й и началом 2-й линии терапии составило 16 мес, 95% доверительный интервал - ДИ (15-17), между окончанием 2-й и началом 3-й линии - 11 мес, 95% ДИ (10,2-11,8). В меньшем по объему выборки исследовании из США, включавшем 391 больного с ММ, акцент делался на сопоставление результатов реальной практики с данными РКИ. Режимы, содержащие бортезомиб и леналидомид, применялись в 1-й линии соответственно в 35,5 и 23,8%, и во 2-й - соответственно в 38,4 и 26% случаев. Показатели ВБП на фоне 1 и 2-й линий были схожими: медианы - 11,1 и 10,5 мес соответственно. Последовательное укорочение длительности ВБП отмечалось только после 3-5 линий терапии: 7,9, 7,2 и 5,4 мес соответственно. Авторы отметили относительную редкость назначения новых агентов, таких как карфилзомиб и помалидомид, в 3-й и последующей линиях. Кроме того, отмечены более короткие показатели ВБП на фоне новых препаратов, чем ожидались, исходя из результатов РКИ. Одним из неблагоприятных факторов, укорачивающих беспрогрессивную и ОВ, является резистентность опухоли к двум классам препаратов, так называемая двойная рефрактерность. Так, по данным S.Kumar и соавт., после констатации двойной рефрактерности к ингибиторам протеасом и иммуномодуляторам медианы ВБП и ОВ составляют соответственно 5 и 9 мес. С внедрением в практику новых препаратов связываются надежды, в том числе и на продление ВБП у данной категории больных. Материалы и методы Материалом нашего анализа служили данные регистрации всех случаев ММ в период 2007-2015 гг. (n=193). Характеристики пациентов представлены в табл. 1. При статистической обработке данных использовались: частотный анализ (с применением таблиц сопряженности; точный критерий Фишера), анализ выживаемости (по методу Каплана-Мейера), регрессионный анализ (однофакторный и многофакторный с применением модели пропорциональных рисков Кокса) и метод логистической регрессии. Для оценки (по эмпирическому распределению) соответствия распределения совокупности нормальному закону использовался критерий согласия Колмогорова-Смирнова. Альтернативная нулевой статистическая гипотеза принималась при уровне значимости р≤0,05. Для обработки данных использовались статистические пакеты: SPSS (версия 10.0.5; SPSS Inc.) и Statistica (версия 6.0; StatSoft, Inc.). Результаты В табл. 2 представлено распределение разных режимов по линиям терапии. Принимая во внимание ретроспективный характер данных и неслучайный выбор терапии в конкретном случае, мы не ставили своей целью сравнение эффективности тех или иных режимов между собой. Тем не менее некоторые тенденции в глубине ответа и длительности периода между линиями мы можем выделить. Так, среднее время между окончанием 1-й и началом 2-й линии терапии составило 12,2 мес, 95% ДИ (9-15,4 мес), максимальный интервал во всей популяции - 101 мес. В 2007-2008 гг. ввиду доступности бортезомиба часть пациентов стали получать режимы 1-й линии, включающие последний, но после нескольких алкерансодержащих циклов (MP, VCMP и др.). Частота полных (ПР) и очень хороших частичных ремиссий (ОХЧР) в этом случае была ниже в сравнении с результатами в группе, получавшей индукционную терапию PAD, - 5 (19%) случаев против 26 (58%) случаев соответственно (p=0,01). Среднее время до начала терапии 3-й линии составило 9,5 мес, 95% ДИ (6,3-12,6 мес), максимальный интервал - 74 мес. При отсутствии ограничений к назначению алкерана во 2-й линии программа VMP демонстрировала высокую эффективность: частота ПР и ОХЧР - 68% (13 случаев). Отмечена тенденция наименьшей частоты рефрактерности при назначении во 2-й линии режима VRD - 10% (1 случай) (p=0,02), однако на момент анализа данная группа была самой малочисленной. Среднее время до начала терапии 4-й линии составило 6 мес, 95% ДИ (7-17 мес), максимальный интервал - 12 мес. Общая 5-летняя выживаемость в популяции составила 58%, 10-летняя - 20%, медиана ОВ - 84 мес (7 лет); рис. 1. Результатом однофакторного анализа было выделение параметров, негативно влияющих на продолжительность ОВ. Среди последних выделяются такие факторы, как наличие почечной недостаточности, потребность в гемодиализе, стадия заболевания и мужской пол (рис. 2-5). Для ряда непрерывных переменных, предположительно влияющих на ОВ, был выполнен ROC-анализ (receiver operating characteristic), с помощью которого было определено влияние тех или иных факторов на выживаемость (AUC - площадь под ROC-кривой) и определены пороговые значения параметров для более корректного разделения популяции на две группы (рис. 6). Так, значимое влияние на ОВ было отмечено для показателя концентрации легких цепей в суточной моче (AUC 0,72; p=0,046), а данные чувствительности и специфичности позволили наиболее точно определить пороговое прогностическое значение для этого фактора (рис. 7). Такие факторы, как количество и размеры мягкотканых очагов на момент установления диагноза, отражающие в том числе объем опухолевой массы, влияния на ОВ в однофакторном анализе не показали. Топика и размеры очагов (произведения наибольших диаметров) определялись посредством магнитно-резонансной томографии. Среди факторов риска, влияющих на ОВ после рецидива или констатации резистентности на фоне терапии 1-й линии, мы проанализировали различия между значительным ростом концентрации М-градиента и появлением новых мягкотканых очагов в первом прогрессировании (рис. 8). Учитывая число больных в группах, можно говорить лишь о статистической тенденции более негативного влияния появления новых мягкотканых очагов в первом прогрессировании. Как было указано, наихудшим фактором из негативно влияющих на ОВ была исходная потребность в гемодиализе. Пациенты с терминальной стадией на фоне миеломной нефропатии отличались самым коротким периодом ОВ (см. рис. 3). Мы проанализировали зависимость между значениями концентрации креатинина в сыворотке и его клиренсом (рис. 9). Интересно, что при клиренсе креатинина от 20 мл/мин и выше зависимость между последним показателем и концентрацией креатинина в сыворотке носит характер отрицательной линейной корреляции (r=- 0,784, критерий Пирсона). Снижение клиренса креатинина менее 20 мл/мин сопровождается значительным, близким по характеру к экспоненциальному, увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови. Не преследуя цели исследования различий в эффективности режимов 1-й линии, мы проанализировали влияние глубины ответа на фоне индукционной терапии на показатели ОВ (рис. 10). Выход на плато показателей ОВ более характерен для группы достигающих ПР, ОХЧР и частичных ремиссий (ЧР). Наше предположение об удлинении продолжительности жизни больных ММ после включения в практику бортезомиба и программ с его включением мы проверили, сопоставив показатели ОВ более ранней популяции больных с популяцией 2007-2015 гг. На рис. 11 представлены кривые ОВ для популяций 2002-2006 и 2007-2015 гг. Медиана ОВ для популяции 2002-2006 гг. - 47 мес (3,9 года), 2007-2015 гг. - 84 мес (7 лет). Таким образом, сравнивая две популяции разных периодов времени, мы можем говорить о тенденции увеличения медианы ОВ по меньшей мере на 3 года. Многофакторный Кокс-регрессионный анализ среди неблагоприятных для ОВ факторов выделил независимое значение почечной недостаточности в дебюте заболевания, III стадию заболевания по ISS и резистентность/прогрессирование на фоне терапии 1-й линии (табл. 3). Заключение Мы полагаем, что внедрение в практику новых препаратов требует эффективных инструментов популяционного контроля. Заключение о преимуществе новых препаратов в группах с неблагоприятными факторами должно оцениваться и представляться в публикациях, в том числе и вне РКИ. Это положение тем более актуально, учитывая редкость исследований, предполагающих сравнение новых препаратов между собой. Анализ регистрационных данных позволяет актуализировать некоторые факторы как наиболее неблагоприятные и не нивелируемые применением новых агентов и вместе с этим пересмотреть значение других факторов. Наконец, популяционные регистры позволяют максимально точно выделить размеры и характеристики групп, нуждающихся в новых методах терапии.

About the authors

K D Kaplanov

Volgograd Regional Clinical Oncology Health Center; Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation; Volgograd Medical Science Center

Email: kamilos@mail.ru
400138, Russian Federation, Volgograd, ul. Zemliachki, d. 78; 400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1; 400081, Russian Federation, Volgograd, ul. Rokossovskogo, d. 1

M N Shirokova

Volgograd Regional Clinical Oncology Health Center

Email: nimgirovam@mail.r
400138, Russian Federation, Volgograd, ul. Zemliachki, d. 78

References

Supplementary files