Diagnosis and treatment of diffuse large B cell lymphoma in children and adults (review of literature)

Full Text

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) представляет собой зрелоклеточную В-клеточную лимфому и составляет 10-15% от всех неходжкинских лимфом в детском возрасте, 7% у детей до 15 лет, 15% у детей старше 15 лет, 30-40% у взрослых пациентов [1-3]. По мере накопления данных по морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим особенностям ДВККЛ менялись классификации данной высокоагрессивной опухоли (табл. 1) [4, 5]. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ДВККЛ представлена тремя морфологическими вариантами: центробластным, иммунобластным, анапластическим; двумя молекулярными подгруппами: GCB (germinal centre B-cell like) - подобный В-клеткам герминального происхождения; АВС (activated B-cell like) - подобный активированным В-клеткам; двумя иммуногистохимическими подгруппами: GCB; non-GCB (non-germinal centre B-cell like). Иммунофенотип ДВККЛ свидетельствует о ее зрелоклеточной природе, так как экспрессия CD20 выявляется в 100% случаев. Кроме того, определяются CD10 в 68% случаев, BCL2 - 40%, BCL6 - 90%, MUM1 - 60%, Ki67 - 70-95%, ALK и CD5 в единичных случаях. Транслокация t(14;18)(q32;q21)/ IGH-BCL2 у детей практически не выявляется [4-7]. По данным исследований B-NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) и FAB/LMB (French-American-British Mature B-Cell Lymphoma) групп, преобладающим морфологическим вариантом ДВККЛ является центробластный (76%), в соответствии c диагностическим алгоритмом Hans GCB вариант ДВККЛ встречается у 57-83% детей, non-GCB - у 17-43% [5, 8, 9]. В клинической картине в 1/2 случаев выявляются локализованные формы ДBККЛ. Поражение периферических лимфатических узлов выявляется в 70% случаев. Вовлечение лимфатических узлов средостения отмечено в 15-20% случаев, лимфатических узлов брюшной полости - 20%, лимфатических узлов забрюшинного пространства - 20-24%, носоглотки, ротоглотки, костей - 11%. На момент диагностики заболевания В-симптомы присутствуют у 15-26% больных. Как правило, у большинства больных детей ДВККЛ диагностируется на I-II стадиях заболевания. III стадия заболевания определяется у 41% пациентов, IV - 4%, преимущественно у пациентов с иммунобластным вариантом ДBККЛ (59 и 12% - у пациентов с иммунобластным вариантом, 37 и 2% - у пациентов с центробластным вариантом). Поражение костного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) выявляется преимущественно у пациентов с иммунобластным вариантом и составляет 6% [2, 5, 10, 11]. Совершенствование режимов полихимиотерапии ДВККЛ в детской онкогематологии шло по пути интенсификации режимов и создания протоколов риск-адаптированного лечения. Данный подход привел к тому, что в настоящее время 4-5-летняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) у пациентов с I-IV стадиями, R1-R4 группами риска, получивших лечение по программам B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, составляют 93-95% (табл. 2) [2, 5, 14]. Особенностью программы B-NHL-BFM 90 является распределение пациентов в 3 прогностических группы риска: • R1 - опухоль полностью резецирована; • R2 - нерезецированная опухоль, лактатдегидрогеназа сыворотки крови (ЛДГ)<500 ЕД/л или локализация опухоли за пределами брюшной полости; • R3 - опухолевое поражение органов брюшной полости, ЛДГ>500 ЕД/л или поражение костного мозга, или поражение ЦНС, или множественное поражение костей. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Количество курсов полихимиотерапии варьировало от 3 до 6 в зависимости от группы риска. Применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. При этом пациенты с R3 группой риска получали высокодозный метотрексат в дозе 5 г/м2 (в блоках АА и ВВ), высокодозный цитарабин в разовой дозе 2 г/м2, в суммарной курсовой дозе 8 г/м2 (в блоке СС) [13, 26]. В программе B-NHL-BFM-95 проведено изменение стратификации групп риска с учетом показателя биологической активности опухоли - ЛДГ сыворотки крови: • R1 - I и II стадии заболевания, опухоль резецирована; • R2 - I и II стадии заболевания с нерезецированной опухолью, III стадия заболевания, ЛДГ<500 ЕД/л; • R3 - III стадия заболевания, ЛДГ 500-1000 ЕД/л, IV стадия заболевания (поражение костного мозга, ЛДГ<1000 ЕД/л); • R4 - III-IV стадии заболевания, поражение костного мозга, ЛДГ>1000 ЕД/л и/или ЦНС-позитивный статус. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Также применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. Количество курсов полихимиотерапии варьировало от 2 до 6 в зависимости от группы риска. Проведена попытка эскалации дозы метотрексата и цитарабина. При этом доза метотрексата увеличена с 0,5 до 1 г/м2 для пациентов с R1 и R2 группами риска (в блоках А и В), разовая доза цитарабина - с 2 до 3 г/м2, суммарная курсовая доза - с 8 до 12 г/м2 для пациентов с R3 и R4 группами риска (в блоке СС) [15, 26]. В соответствии с программой FAB-LMB96 выделено 3 группы риска: • А - пациенты с I, II стадией, абдоминальной локализацией, опухоль полностью резецирована; • В - пациенты, которые не были включены в группы А и С; • С - поражение костного мозга и/или ЦНС. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. Предусмотрено 5 курсов полихимиотерапии. Особенностью протокола является применение высокодозного циклофосфамида 1,5 г/м2 в блоке COPADM1 и 3 г/м2 в блоке COPADM2, высокодозного метотрексата 3 г/м2 в блоках CYM, COPADM1 COPADM2 [17, 18, 26]. При этом у пациентов с III-IV стадиями, R3-R4 группами риска, получивших лечение по представленным программам, 5-летняя БСВ варьировала от 66 до 85% [2, 5, 14]. С 2004 г. проводятся 2 протокола R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04, которые произвели революцию в лечении ДВККЛ у детей. В программе R-FAB/LMB96 к каждому курсу CYM, COPADM1, COPADM2 был добавлен таргетный препарат ритуксимаб (Мабтера), представляющий собой химерное, IgG1k, анти-CD20 моноклональное антитело 1-го типа, механизм действия которого реализуется через 2-й тип иммунопатологических реакций: антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность, комплементзависимую антителоопосредованную цитотоксичность. В протоколе R-B-NHL-BFM04 ритуксимаб вводился перед блоками с высокодозным метотрексатом (АА и ВВ), с высокодозным цитарабином (СС). При этом 3-4-летняя БСВ детей с III-IV стадиями ДВККЛ, R3-R4 группами риска увеличилась до 95-100% [21-25, 27]. Интересно отметить, что в сравнении с детьми у взрослых пациентов ОВ и БСВ существенно ниже. При применении программы R-CHOP (International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program) 5-летняя ОВ в группе GCB составила 78%, в группе non-GCB - 63%, 5-летняя БСВ в группе GCB составила 70%, в группе non-GCB - 54%. Выявлена статистически достоверная разница в ОВ и БСВ, p=0,0018 и p<0,01. При применении химиотерапевтической программы DA-EPOCH-R 5-летняя ОВ в группе GCB составила 94%, в группе non-GCB - 68%, 5-летняя БСВ в группе GCB составила 94%, в группе non-GCB - 58%. Результаты в группе non-GCB остаются неудовлетворительными [28-31]. В связи с изложенными данными в настоящее время активно изучаются молекулярно-биологические факторы неблагоприятного прогноза заболевания, проводится поиск новых маркеров для таргетной терапии, которые в дальнейшем позволят выявить оптимальные критерии стратификации групп риска, улучшить эффективность терапии у взрослых пациентов и уменьшить интенсивность проводимой терапии у детей. Проведено достаточно много различных исследований по изучению молекулярной биологии ДBККЛ у взрослых пациентов, в то время как у детей - существенно меньше. Среди исследовательских групп, занимающихся вопросами диагностики и лечения лимфом у детей, BFM-группа в 2006 г. одна из первых представила результаты исследований В-NHL-BFM90 и В-NHL-BFM95 по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB иммуногистохимических вариантов ДВККЛ с учетом диагностического алгоритма Hans. В исследование включены 63 ребенка. Пациенты с III-IV стадиями заболевания составили 50%. GCB-вариант выявлен у 83% пациентов, non-GCB - у 17%. Изучалась экспрессия CD10, которая была обнаружена в 68% случаев ДВККЛ, BCL2 - 40%, BCL6 - 90%, MUM1 - 60%. Кроме того, проведен сравнительный анализ между детьми и взрослыми пациентами, у которых GCB вариант выявлен в 45% случаев, экспрессия CD10 - 30%, BCL2 - 60%, BCL6 - 70%, MUM1 - 58%. Существенной разницы в 5-летней БСВ у детей в группах GCB (43 пациента) и non-GCB (9 пациентов) не отмечено: 93 и 89% соответственно. Не было выявлено статистически достоверного значения экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 для выживаемости детей с ДВККЛ [5, 32]. Y.Chen и соавт. опубликовали результаты исследования по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB вариантов ДВККЛ у 50 детей, получивших лечение по программам В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95 за период с 2000 по 2011 г. В соответствии с диагностическим алгоритмом Hans GCB выявлен у 26 (57,8%), а non-GCB - у 19 (42,2%). Преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания (63%). При этом 4-летняя БСВ в группе GCB составила 88%, в группе non-GCB - 92,9%. При анализе прогностического влияния экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 на показатели выживаемости детей с ДВККЛ достоверных различий получено не было [33]. R.Miles и соавт. представили результаты по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB вариантов ДВККЛ у 70 детей, получивших лечение по протоколу FAB/LMB96 за период с 1996 по 2001 г. В соответствии с диагностическим алгоритмом Hans GCB вариант выявлен у 59 (84%), а non-GCB - у 11 (16%). При этом 3-летняя БСВ в группе GCB составила 91%, в группе non-GCB - 64%. Однако нужно отметить, что все пациенты с non-GCB-вариантом были включены в терапевтические группы В и С, у 6 детей отмечалось поражение средостения, у 1 - поражение ЦНС, в то время как терапевтические группы В и С у детей с GCB-вариантом ДВККЛ были выявлены в 64% случаев. При проведении иммуногистохимического исследования экспрессия протеина MYC была выявлена у 21 из 24 (88%) пациентов с GCB-вариантом ДВККЛ, у 2 из 2 - с non-GCB-вариантом (уровень экспрессии не оценивался); BCL6-позитивный вариант ДВККЛ - у 10 из 19 (55%), BCL2-позитивный - у 17 из 64 (29%). В 11 случаях с поражением средостения был выявлен MUM1-позитивный вариант ДВККЛ. Значение экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 для выживаемости детей с ДВККЛ в данном исследовании не оценивалось. H.Poirel и соавт. проанализировали цитогенетические изменения в группе из 30 детей с ДВККЛ, также получивших лечение по программе FAB/LMB96. Реаранжировка 8q24 выявлена в 33% случаев. Во всех случаях с реаранжировкой 8q24 отмечены другие цитогенетические аномалии. Анеуплоидия и комплексность (более 1 генетической аномалии) выявлены в 80% случаев, делеция 6q - в 40%. Установлено влияние наличия реаранжировки 8q24 на 5-летнюю БСВ (100% без реаранжировки 8q24, 50% - с реаранжировкой 8q24, p<0,05) [9, 34]. Происходит постоянное совершенствование диагностических алгоритмов для определения принадлежности ДВККЛ к группам GCB и non-GCB с учетом появления новых молекулярных прогностических маркеров. Существует несколько иммуногистохимических алгоритмов: Choi, Hans, Muris, Nyman, Natkuman, Tally [28, 35, 36]. Во всех протоколах B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 применялся трехпараметрический диагностический алгоритм Hans, основой которого является определение при иммуногистохимическом исследовании экспрессии CD10, BCL6, MUM1 (рис. 1)[18, 22, 23]. В последние годы широкую известность получили диагностические алгоритмы Tally и Visco-Young. В диагностическом алгоритме Tally оцениваются 5 иммуногистохимических маркеров: CD10, GCET1, MUM1, FOXP1, LMO2 (рис. 2) [28, 37]. В исследовательских работах R.Culpin и P.Meyer были показаны более высокая чувствительность и специфичность диагностического алгоритма Tally в сравнении с алгоритмом Hans (86 и 82% - чувствительность, 99 и 90% - специфичность) у взрослых пациентов. У детей подобных исследований не проводилось [28, 38]. Параллельно в соответствии с результатами международного исследования R-CHOP были отмечены высокая чувствительность и специфичность диагностических алгоритмов Visco-Young (трехпараметрический - CD10, FOXP1, BCL6;рис. 3; четырехпараметрический - CD10, GCET1, FOXP1, BCL6). GEP-анализ проведен у 431 пациента, GCB-вариант выявлен у 231, non-GCB - у 200. Конкордантность принадлежности к GCB-варианту составила: в трехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 93,1%, в четырехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 93,2%, в алгоритме Hans - 86,3%; к non-GCB-варианту: в трехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 92%, в четырехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 92,5%, в алгоритме Hans - 88,3%. Разницы между трех- и четырехпараметрическим алгоритмом Visco-Young не отмечено. У детей диагностический алгоритм Visco-Young не оценивался [39] (см. рис. 3). Также разрабатываются совершенно новые подходы в диагностике GCB и non-GCB (ABC)-вариантов ДBККЛ с учетом субгрупп-специфического профиля микроРНК (miRNA), определения субгрупп-специфических хромосомных изменений и субгрупп-специфического профиля экспрессируемых генов (LLMPP тест-система - Lymphoma/leukemia molecular profiling project’s Lymph2Cx). Так, например, miR125b, miR155, miR21, miR221, miR17-92 ассоциированы с АВС-вариантом ДBККЛ. Gain 7q22.1 и потеря 16q встречаются у пациентов с GCB-вариантом ДBККЛ (р<0,05), gain 11q24.3 и 3q13.2 - у пациентов с non-GCB-вариантом ДBККЛ (р<0,05). При применении LLMPP тест-системы выявлена гиперэкспрессиия 15 генов, позволяющих дифференцировать GCB и non-GCB-варианты ДBККЛ. Оценивался уровень экспрессии микроРНК соответствующих генов: GCB - MME, SERPINA9, ASB13, MAML3, ITPKB, MYBL1, S1PR2; non-GCB - TNFRSF13B, LIMD1, IRF4, CREB3L2, PIM2, CYB5R2, RAB7L1, CCDC50 [40-43]. В настоящее время представлен достаточно большой ряд публикаций, в которых отражено значение молекулярно-биологических маркеров для выживаемости взрослых пациентов с ДВККЛ. Наиболее изученными являются BCL2, BCL6, MYC, STAT3, p-STAT3, HLA-DR, CD5, CD30, ALK, NFkB [44]. N.Johnson и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором принимали участие 167 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Оценивалось влияние экспрессии протеинов MYC и BCL2, уровень MYC микроРНК и транслокации гена MYC на ОВ и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ). MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии 1-100%. Экспрессия BCL2 выявлена у 44% пациентов, MYC - у 29%, MYC/BCL2-позитивный вариант - в 21% случаев, высокий уровень экспрессии MYC микроРНК - 11%, транслокации гена MYC - 11%. В 5% случаев выявлен double-hit-вариант ДВККЛ, характеризующийся наличием транслокаций с участием генов MYC и BCL2, 5-летней ОВ 27% и ВБПЗ 18%. В группе пациентов с коэкспрессией протеинов MYC и BCL2 5-летняя ОВ 30% и ВБПЗ 21%, без коэкспрессии существенно выше - 70 и 63%, соответственно [45]. A.Perry и соавт. провели анализ результатов исследования, в которое были включены 106 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Цель данной работы заключалась в определении значения высокого уровня экспрессии BCL2 (более 30%), MYC (более 50%) для 5-летней ОВ и БСВ. Пациенты с GCB-вариантом составили 61%, non-GCB - 39%. Выявлено статистически достоверное значение высокого уровня экспрессии BCL2 (>30%) для 5-летней ОВ и БСВ (p=0,018 и p=0,0098). ОВ составила 80% при низком уровне экспрессии, 59% - при высоком уровне экспрессии, БСВ - 77% и 45% соответственно. Отмечено статистически достоверное значение высокого уровня экспрессии MYC (более 50%) для 5-летней ОВ и БСВ (p<0,001 и p=0,0077). ОВ 90% - при низком уровне экспрессии, 59% - при высоком уровне экспрессии, БСВ - 75% и 46% соответственно. В группе пациентов с высоким уровнем коэкспрессии MYC и BCL2 выявлены самые низкие показатели 5-летней ОВ и БСВ - 45% и 36%, особенно в группе пациентов с GCB-вариантом ДВККЛ (p<0,001 и p=0,0017) [46]. В исследовании A.Valera и соавт. проведен анализ значения экспрессии протеина MYC и мутаций генов MYC, BCL2, BCL6 для ОВ и ВБПЗ у 219 взрослых пациентов, получивших лечение по программе R-CHOP. Изолированная реаранжировка гена MYC (MYC single-hit) выявлена у 3% больных, в сочетании с BCL2 и/или BCL6 (MYC double/triple-hit) - 4%, амплификация гена MYC - 2%, MYC gain - 19%. Пациенты с гиперэкспрессией протеина MYC (р=0,007, р=0,007), коэкспрессией MYC и BCL2 (р=0,002, р=0,001), с реаранжировкой гена MYC в сочетании или без реаранжировки BCL2, BCL6 (р=0,002, р=0,003) имели более низкие показатели 5-летней ОВ и ВБПЗ [47]. В исследовании H.Horn и соавт. было показано, что экспрессия протеина MYC>40% (р=0,005, р=0,004), экспрессия BCL2 (р=0,04, р=0,04), уровень экспрессии BCL6<25% (р=0,007, р=0,001) связаны с более низкими показателями 5-летней ОВ и БСВ. При этом экспрессия протеина MYC>40% выявлена у 43 пациентов, менее 40% - у 98, BCL2-позитивный вариант - в 158 случаях, BCL2-негативный - 43, уровень экспрессии BCL6<25% - в 34 случаях, более 25% - в 142 [48]. Особый интерес представляют результаты международной программы терапии ДBККЛ по схеме R-CHOP. В исследование были включены 893 взрослых пациента. GCB-вариант выявлен в 52% случаев, ABC - в 48%. MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии выше 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 70%. BCL2-позитивный статус в группах ABC и GCB выявлен в 61 и 40% случаев (р<0,0001), MYC-позитивный статус - в 72 и 57% (р=0,0009). Пятилетняя ОВ и ВБПЗ в группе GCB составила 72 и 68% соответственно, в группе АВС - 58 и 56% (р=0,008 и р=0,075). Отмечено статистически достоверное влияние MYC-позитивного статуса и BCL2-позитивного статуса на ОВ. Во всей группе пациентов 5-летняя ОВ при MYC-позитивном статусе составила 52%, при негативном - 79% (р<0,0001), при BCL2-позитивном статусе - 46%, при негативном - 78% (р<0,0001). Уровень экспрессии MYC более 75% и более 95% статистически достоверно коррелировал с более низкими показателями ОВ и ВБПЗ (р=0,01, р=0,002). У пациентов с коэкспрессией MYC и BCL2 отмечены самые низкие показатели ОВ и ВБПЗ как во всей группе (30%, 29%, р<0,0001), так и в GCB, ABC-вариантах ДВККЛ (24%, 24%, p<0,0001; 36%, 26%, p<0,0001). Также было отмечено, что пациенты с коэкспрессией MYC и BCL2 характеризуются крайне низкими показателями ОВ и ВБПЗ независимо от наличия или отсутствия кореаранжировки BCL2/MYC double-hit (р<0,0001) [29, 49, 50]. Также в данном исследовании проведена оценка прогностической значимости CD30-позитивного или негативного статуса ДВККЛ для 5-летней ОВ и ВБПЗ. CD30-позитивный вариант выявлен в 14% случаев, из которых 58% - GCB и 42% - ABC. При этом 5-летняя ОВ и ВБПЗ в группе c CD30-позитивным вариантом ДВККЛ составили 79 и 73%, в группе с CD30-негативным вариантом - 59 и 57% (р=0,0013 и р=0,003). Отмечены более высокие показатели ОВ и ВБПЗ в группе GCB у пациентов с CD30-позитивным вариантом ДВККЛ, 86 и 80% (р=0,0177 и р=0,0188). Наличие CD30-позитивного статуса не влияло на выживаемость пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC [51]. Данное исследование позволило выделить группу пациентов с CD30-позитивным АВС-вариантом ДВККЛ, у которых целесообразно применение таргетной анти-CD30-терапии с целью улучшения результатов лечения. В этом же исследовании проведена оценка прогностической значимости экспрессии STAT3 и p-STAT3. STAT3-позитивный вариант ДВККЛ выявлен у 32,9% пациентов. В группе АВС STAT3-позитивный вариант ДВККЛ составил 61,8%. У пациентов со STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ более часто встречалась экспрессия MYC (76,7% против 56,5%, р<0,001), p50 (43,3% против 34,1%, р=0,018), р65 (33,9% против 25,3%, р=0,017), а c-Rel - существенно реже (18,9% против 27,2%, р=0,018). Повышенная экспрессия р50 и р65, снижение экспрессии c-Rel свидетельствуют о наличии гиперактивности NFkB-сигнального пути. Генетические аберрации MYC выявлены в 7,6% случаев, BCL2 - 10%. Аберрации BCL6 встречались в 24,6% STAT3- позитивного варианта ДВККЛ. Не было отмечено статистически достоверной разницы в ОВ и ВБПЗ как у всех пациентов со STAT3-позитивным и негативным вариантом ДВККЛ, так и в группах GCB и АВС [52, 53]. р-STAT3-позитивный вариант выявлен у 16% пациентов, он статистически достоверно коррелировал с центробластным морфологическим вариантом, III-IV стадиями заболевания (р=0,036), экстранодальной локализацией (р=0,026), non-GCB-вариантом (р=0,001). Показатели ОВ и ВБПЗ были статистически достоверно хуже в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ. Пятилетняя ОВ составила 48,8% в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ, 64,7% - в группе с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ. Пятилетняя ВБПЗ составила 39,9% в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ, 56,2% - в группе с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ. Показатель ВБПЗ был статистически достоверно более низкий в GCB-подгруппе у пациентов с p-STAT3 позитивным вариантом ДВККЛ. Также отмечена статистически достоверная взаимосвязь между экспрессией p-STAT3 и экспрессией MYC, коэкспрессией MYC/BCL2. В группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ экспрессия MYC выявлена в 94% случаев, коэкспрессия MYC/BCL2 - 52%, с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ - в 60 и 29% (р<0,001 для MYC, p=0,001 для MYC/BCL2) [54]. В работе D.Soldini и соавт. показано, что STAT3 является маркером, который позволит проводить дифференциальный диагноз между ДВККЛ и лимфомой Беркитта (ЛБ), особенно у пациентов с наличием реаранжировки MYC. В исследование были включены 193 взрослых пациента с ДВККЛ, GCB-вариант выявлен в 40% случаев, non-GCB - в 60%. Кроме экспрессии STAT3 оценивались уровень экспрессии CSE1L и наличие реаранжировки MYC. Экспрессия STAT3 выявлена у 89% пациентов при ДВККЛ и только у 18% при ЛБ; экспрессия CSE1L - у 10 и 70% соответственно. MYC-реаранжировка выявлена в 6% случаев ДВККЛ. Разработан трехпараметрический диагностический алгоритм (рис. 4). Влияние экспрессии STAT3 и CSE1L на выживаемость пациентов в данной работе не оценивалось [55, 56]. K.Dunleavy и соавт. представили результаты исследования по влиянию экспрессии MYC и BCL2 у 66 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-EPOCH. GCB-вариант выявлен в 71% случаев, non-GCB - 29%. MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 70%. MYC-позитивный вариант выявлен в 58%, BCL2-позитивный - в 47%. Была выявлена статистически достоверная связь коэкспрессии MYC/BCL2 и non-GCB-варианта ДВККЛ (р=0,01). Влияние на ОВ и ВБПЗ не отмечено [57]. А.Е.Мисюриной и соавт. были представлены интересные данные о прогностической значимости экспрессии MYC и BCL2 для выживаемости 62 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по модифицированному протоколу m-NHL-BFM90 ± ритуксимаб. Отличительной особенностью данного протокола было применение в блоках А, В, С метотрексата в дозе 1,5 г/м2, доксорубицина 25 мг/м2 - в блоках А (1-2-й дни) и В (4-5-й дни). В исследовании преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания. GCB-вариант ДВККЛ выявлен у 24 пациентов (39%), non-GCB - у 38 (61%), C-MYC-позитивный вариант ДВККЛ - у 24 (39%) пациентов, BCL2-позитивный вариант ДВККЛ - у 36 (58%), коэкспрессия MYC/BCL2 - у 15 (24%). При этом была выявлена более высокая вероятность рецидива или прогрессирования заболевания у пациентов с MYC/BCL2-позитивной опухолью (р=0,0029) [58]. S.Ichikava и соавт. опубликовали результаты исследования по выявлению прогностической значимости экспрессии BACH2 у взрослых пациентов с ДВККЛ. В исследование включены 76 пациентов: 38 - с GCB-вариантом, 38 - с non-GCB-вариантом ДВККЛ. Выявлены статистически достоверное влияние экспрессии BACH2 на показатель ОВ и тренд на показатель ВБПЗ, независимо от GCB, non-GCB-принадлежности. При этом 3-летняя ОВ в группе с высоким уровнем экспрессии BACH2 составила 71,7%, с низким - 91,3% (р=0,025), 3-летняя ВБПЗ в группе с высоким уровнем экспрессии - 62,5%, с низким - 80,3% (р=0,06). Также выявлены статистически достоверное влияние коэкспрессии BCL2/BACH2 и MYC/BACH2 на показатель ОВ и тренд на показатель ВБПЗ. BCL2-позитивный статус выявлен у 52 пациентов, негативный - у 24. Трехлетняя ОВ в группе с BCL2-позитивным статусом и высоким уровнем экспрессии BACH2 составила 69,7%, с низким уровнем экспрессии BACH2 - 93,3%, в группе с BCL2-негативным статусом - 81,8 и 87,5% (р=0,03). Высокий уровень экспрессии MYC (более 50%) выявлен у 37 пациентов, низкий - у 39. Коэкспрессия MYC/BACH2 статистически достоверно выше у пациентов с высоким уровнем экспрессии BACH2 (р=0,03). Трехлетняя ОВ в группе с высокими уровнями экспрессии MYC и BACH2 составила 59,9%, с низким уровнем экспрессии BACH2, но высоким MYC - 85,7%, в группе с низкими уровнями экспрессии MYC и BACH2 составила 93,8%, с высоким уровнем экспрессии BACH2, но низким MYC - 93,8% (р=0,04). При этом реаранжировка гена MYC выявлена только у 18 из 37 пациентов с MYC-позитивным вариантом ДВККЛ. Трехлетняя ОВ в этой группе составила 35% [59]. W.Yamomoto и соавт. показали прогностическую значимость экспрессии HLA-DR у взрослых пациентов с ДВККЛ, также получивших лечение по программе R-CHOP. Показатели 3-летней ОВ у пациентов с HLA-DR-негативным вариантом ДВККЛ были статистически достоверно более низкими, чем у пациентов с HLA-DR-позитивным вариантом (р=0,012) [60]. CD5-позитивный вариант ДВККЛ у взрослых пациентов встречается в 5-10% случаев, характеризуется преобладанием диссеминированных форм заболевания, низкими показателями 5-летней ОВ (58% при терапии по программе R-CHOP, 42% при терапии по программе CHOP), высокой частотой рецидивов с поражением ЦНС [61]. В протоколах В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB/LMB96 определение экспрессии CD5 не проводилось. ALK-позитивный вариант ДВККЛ встречается у 1% взрослых пациентов. У детей описаны только единичные наблюдения. ALK-позитивный вариант ДВККЛ характеризуется отсутствием экспрессии CD20, CD30, высоким уровнем экспрессии MYC (более 50%) в 1/2 случаев, высоким уровнем экспрессии p-STAT3 (более 75%) во всех случаях, хромосомной аномалией гена киназы анапластической лимфомы, расположенного на коротком плече хромосомы 2 (2р23), c транслокацией t(2;17)(p23;q23). t(2;5)(p23;q35) при данном варианте встречается крайне редко. В результате t(2;17)(p23;q23) происходит образование химерного гена CLTC-ALK, t(2;5)(p23;q35) и химерного гена NPM1-ALK. Во всех случаях выявлен гранулярный цитоплазматический характер экспрессии ALK. Преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания. Данный вариант ДВККЛ характеризуется крайне низкими показателями 5-летней ОВ (50% при I-II стадиях заболевания, 10% при III-IV стадиях заболевания) [62, 63]. C.Cox и соавт. представили результаты исследования по влиянию иммуноглобулина М (IgM)-секретирующего варианта ДВККЛ на прогноз заболевания. Экспрессия IgM выявлена в 51 случае, включая IgM-секретирующий и IgM-несекретирующий варианты ДВККЛ. Моноклональный IgM-секретирующий вариант ДВККЛ был выявлен у 17 из 151 пациента (11,2%). Было отмечено, что IgM-секретирующий вариант ДВККЛ ассоциирован с иммунобластным гистологическим вариантом (13 случаев из 17 - 76%, р<0,001), III-IV стадиями заболевания (17 из 17 - 100%, р=0,03), non-GCB-вариантом (17 из 17 - 100%, р=0,02), коэкспрессией BCL2/MYC (8 из 17 - 47%, р<0,005), высокой частотой встречаемости поражения костного мозга и ЦНС (12 из 17 и 7 из 17 - 70,5% и 41%, р=0,002 и р<0,001), вовлечением более двух экстранодальных областей (14 из 17 - 82,3%, р<0,001), более низким показателем достижения полного ответа (8 из 17 - 47%, р=0,005). Трехлетняя БСВ в IgM-секретирующей и IgM-несекретирующей группах составила 11,8 и 66,4% (р<0,001), ВБПЗ - 23,5 и 75,7% (р<0,001), ОВ - 47,1 и 74,8% (р<0,001) [64]. В последние годы достаточно много внимания уделяется изучению IKK/NFkB (особенно варианта canonical-NF-kB) и AKT/mTORC1/mTORC2 сигнальным путям при ДВККЛ. В ряде работ было показано повышение активности IKK/NF-kB сигнального пути (при наличии мутаций MyD88, мутации А20 - TNFAIP3, CARD11, повышение экспрессии р50 и р65, снижение экспрессии REL) у пациентов с non-GCB (ABC) вариантом ДВККЛ. Открываются возможности применения препаратов ингибиторов протеосом (ингибиторов NFkB сигнального пути) - бортезомиба, карфилзомиба, mTOR ингибитора - эверолимуса [65-70]. J.Ruan и соавт. опубликовали результаты I и II фазы клинических исследований комбинации препарата бортезомиб с R-CHOP (RB-CHOP) у взрослых пациентов с ДВККЛ. В исследование были включены 40 пациентов. GCB-вариант ДВККЛ выявлен у 43% пациентов, non-GCB - у 57%. III-IV стадии заболевания выявлены в 87% случаев. Бортезомиб в максимальной дозировке 1,3 мг/м2 получили 70% пациентов. Общая частота ответа и частота достижения полного ответа на проводимую терапию во всей группе составили 88 и 75%. При медиане наблюдения 51 мес 2-летняя ОВ и ВБПЗ составили 70 и 64% [71, 72]. С 2011 г. проводится рандомизированное исследование REMODL-B у пациентов с ДВККЛ (III фаза клинических исследований), отличительной особенностью которого является применение эскалированной дозы бортезомиба 1,6 мг/м2 в комбинации со схемой R-CHOP [73]. T.Witzig и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата эверолимус у 47 пациентов с рецидивом ДВККЛ. Показано повышение активности AKT/mTORC1/mTORC2 сигнальных путей в опухолевом субстрате ДВККЛ. Эверолимус вводился в монорежиме, в дозе 10 мг, ежедневно. Курс терапии 28 дней. Общая частота ответа составила 30% [74]. На ASCO 2015 (American Society of Clinical Oncology) P.Johnston и соавт. представили результаты I фазы клинических исследований препарата эверолимус в комбинации с R-CHOP у 9 пациентов с ДВККЛ в первую линию терапии. При этом общая частота ответа составила 100% (у 8 пациентов достигнут полный ответ, у 1 - частичный). Исследование продолжено [74]. В протоколах, применяемых для лечения детей с ДВККЛ (В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04) изучение IKK/NF-kB и AKT/mTORC1/ mTORC2 сигнальных путей не проводилось. Поэтому вопрос о возможности применения ингибиторов протеосом и mTOR-ингибиторов при лечении ДВККЛ у детей остается открытым. В настоящее время уделяется достаточно много внимания изучению опухолевого микроокружения, в частности роли опухоль-ассоциированных макрофагов как фактора прогноза заболевания. Было проведено 2 исследования у пациентов, получивших лечение по программе R-CHOP. В исследование включены 109 и 77 пациентов с ДВККЛ. Показано, что высокий уровень CD68+ клеток (М1-тип макрофагов) и низкий уровень CD163+ клеток (М2-тип макрофагов) статистически достоверно коррелировали с более высокими показателями ОВ и БСВ (р=0,036, р=0,033) [75, 76]. У детей подобные исследования не проводились. Также в настоящее время происходит постоянное совершенствование таргетной терапии, которая применяется в лечении ДВККЛ. Можно выделить следующие ключевые направления: • применение препаратов моноклональных антител (анти-CD20 - ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб); • применение препаратов моноклональных антител, конъюгированных с цитотоксином - брентуксимаб ведотин, brentuximab vedotin (Адцетрис - Adcetris), инотузумаб озогамицин; с радиоизотопом - тозитумомаб (с йодом 131), ибритумомаб тиуксетан (с иттрием 90), эпратузумаб тетраксетан (с иттрием 90); • применение BiTE (блинатумомаб), TriMAB (FBTA05 - Lymphomun); • применение анти-CD19, анти-CD20 CAR (Chimeric antigen receptor - modified) T-лимфоцитов. Представлены интересные данные по изучению маркеров, влияющих на чувствительность опухоли к препаратам, представляющим собой анти-CD20-моноклональные антитела (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб). Выявлена следующая группа факторов, определяющая чувствительность к анти-CD20-моноклональным антителам: • характер экспрессии CD20 (мембранный и цитоплазматический) в опухолевых клетках; • наличие или отсутствие гиперэкспрессии CD59 в опухолевых клетках; • полиморфизм гена FCGR3A 158 V/F в мононуклеарах периферической крови. T.Tokunaga и соавт. провели исследование, в котором оценивались характер экспрессии CD20, выявляемый методами иммуногистохимии (цитоплазматический) и проточной цитометрии - ПЦМ (мембранный), уровень экспрессии микроРНК CD20 (MS4A1), а также влияние данных маркеров на показатели ОВ у пациентов с ДBККЛ. В исследование были включены 106 пациентов. Определение экспрессии CD20 двумя методами (иммуногистохимическим - ИГХ и ПЦМ) проведено у 37 пациентов. При этом CD20 ИГХ-позитивный/ПЦМ-позитивный вариант выявлен у 29 (78%) пациентов, CD20 ИГХ-позитивный/ПЦМ-негативный вариант - у 8 (22%). В группе с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДBККЛ отмечался более низкий уровень микроРНК CD20 (MS4A1) (p=0,0005). На клеточных линиях было показано статистически достоверное снижение ритуксимаб-индуцированной комплементзависимой цитотоксичности в группе с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДBККЛ (р<0,05). Пациенты с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДВККЛ характеризовались более низким показателем 5-летней ОВ - 46%, по сравнению с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-позитивным вариантом ДBККЛ - 72%. Разница статистически недостоверна (р=0,664) в связи с небольшим количеством наблюдений, что требует дополнительного изучения [77]. G.Song и соавт. представили данные по влиянию уровня экспрессии CD59 на прогноз заболевания у пациентов с ДBККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. CD59 представляет собой мембранный белок, который связывает С8а и С9 компоненты системы комплемента, блокируя ритуксимабиндуцированную комплементзависимую цитотоксичность. В исследование включены 186 пациентов. Получены следующие результаты. В группе с низким уровнем экспрессии CD59 частота достижения полного ответа составила 75,4% (95 пациентов), в группе с высоким уровнем экспрессии CD59 - 24,6% (31 пациент). Показатели 5-летней ОВ и ВБПЗ были статистически достоверно ниже в группе с CD59-позитивным вариантом ДBККЛ (р<0,05) [78]. Подобных исследований у детей не проводилось. Fen Lui и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором оценивалось влияние полиморфизма гена FCGR3A 158 V/F на показатели ОВ и ВБПЗ у 115 пациентов с ДBККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Выявлено, что у пациентов с F/F-генотипом FCGR3A (41 пациент) показатель ВБПЗ был статистически достоверно более низким, чем у пациентов с V/V- и V/F-генотипом FCGR3A (37 пациентов), только в группе с non-GCB-вариантом ДВККЛ (р=0,04) [79]. Следовательно, открывается возможность применения у пациентов с гиперэкспрессией CD59, c VV- или V/F-генотипом FCGR3A (non-GCB-вариантом ДВККЛ) препарата обинутузумаб (Газива), обладающего преимущественно антителоопосредованной клеточнозависимой цитотоксичностью. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, частично гуманизированное анти-CD20 IgG1-моноклональное антитело 2-го типа с модифицированной схемой гликозилирования, обладающее высокой аффинностью к Fc-g-рецептору [80]. Для пациентов с пониженной экспрессией CD59, с F/F-генотипом FCGR3A (non-GCB-вариантом ДВККЛ) целесообразно применять препарат офатумумаб (Арзерра), обладающий преимущественно антителоопосредованной комплементзависимой цитотоксичностью. Офатумумаб (Арзерра) - полностью гуманизированное, анти-CD20 IgG1-моноклональное антитело 1-го типа, специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли CD20, активируя систему комплемента [81]. У детей, получивших лечение по протоколам R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04, оценка экспрессии CD59 и полиморфизм гена FCGR3A 158 V/F не определялись. На ASCO 2015 N.Bartlett и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата брентуксимаб ведотин (Адцетрис) в комбинации с R-CHOP (RBV-CHOP) у 51 взрослого пациента с ДВККЛ в высокой группе риска. Брентуксимаб ведотин - химерное IgGlk-моноклональное антитело к CD30, конъюгированное с синтетическим микротубулярным ингибитором монометилом ауристатином Е (ММАЕ). При этом частота достижения полного ответа была выше у пациентов с CD30-позитивным вариантом ДВККЛ (92 и 69%), независимо от GCB- и ABC-субтипа [82]. Учитывая результаты International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program, можно говорить о необходимости применения брентуксима ведотина в комбинации с R-CHOP у пациентов с CD30-позитивным АВС-субтипом ДВККЛ, особенно с коэкспрессией BCL2/MYC. У детей препарат брентуксимаб ведотин применяется для лечения анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина [83-85]. Другим иммунотоксином является препарат инотузумаб озогамицин, который представляет собой частично гуманизированное анти-CD22-моноклональное антитело, IgG4, конъюгированное с калихеамицином (противоопухолевым антибиотиком). N.Wagner-Johnston и соавт. показали возможность совместного применения препарата инотузумаб озогамицин с ритуксимабом с последующей высокодозной полихимиотерапией (бусульфан, циклофосфамид или кармустин, этопозид, циклофосфамид) и аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (II фаза клинических исследований). В исследование включены 63 взрослых пациента. Схема терапии: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, инотузумаб озогамицин 1,8 мг/м2 во 2-й день. Продолжительность курса терапии 21 день. Программное лечение с высокодозной полихимиотерапией и аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток проведено 18 пациентам. Общая частота ответа после 3 курсов ритуксимаб/инотузумаб озогамицин составила 28,2%. Двухлетняя ВБПЗ для всей группы пациентов составила 25,3%, для пациентов после высокодозной полихимиотерапии - 61,1% [86, 87]. У детей данный препарат находит активное применение при лечении рецидивов и рефрактерных форм В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ). Установлена максимальная переносимая доза 1,8 мг/м2 [88]. Другим направлением является применение препаратов моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами, - тозитумомаб (с йодом 131), ибритумомаб тиукситан (с иттрием 90), эпратузумаб тетраксетан (с иттрием 90). J.Friedberg и соавт. представили результаты исследования SWOG (Southwest Oncology Group protocol) S0433. Проведен анализ эффективности совместного применения препарата тозитумомаб (Бексар, химерное моноклональное анти-CD20 антитело, IgG2al, конъюгированное с радиоизотопом I131) с комбинацией R-CHOP. В исследование были включены 86 пациентов, 37 (44%) в высокой группе риска, с высоким уровнем экспрессии MYC 15 (23%), с коэкспрессией BCL2/MYC 13 (20%). Тозитумомаб вводился в качестве поддерживающей терапии. Двухлетняя ВБПЗ для всей группы пациентов составила 69%, для 56 пациентов, прошедших полное программное лечение, - 75%, для пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC - 58%, без коэкспрессии BCL2/MYC - 73% [89]. Учитывая результаты International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program, можно говорить о возможности применения данной комбинации препаратов у пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC. Публикаций о применении данного препарата у детей в настоящее время не найдено. J.Briones и соавт. опубликовали результаты исследования по применению препарата ибритумомаб тиукситан (Зевалин, химерное моноклональное анти-CD20-антитело, IgG1k, конъюгированное с радиоизотопом Y90) с высокодозной полихимиотерапией BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) c последующей аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у 30 пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ после проведения первой линии терапии R-CHOP (II фаза клинических исследований): 5 пациентов с частичным ответом на терапию второй линии (R-DHAP, R-ICE, R-ESHAP) и 25 пациентов с отсутствием какого-либо ответа. После проведения режима ритуксимаб/ибритумомаб тиукситан/BEAM c аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 18 (60%) пациентов достигли полного ответа. Трехлетняя ВБПЗ составила 61% [87, 90]. Children’s Oncology Group представила результаты I фазы клинических исследований препарата ибритумомаб тиукситан в комбинации с ритуксимабом у детей и подростков с рецидивом и рефрактерным течением CD20-позитивной неходжкинской лимфомы (3 пациента с ДВККЛ). Проведен дозиметрический контроль и определена возможность применения данного препарата у детей [91]. F.Kraeber-Bodéré и соавт. показали возможность применения препарата эпратузумаб тетраксетан в качестве поддерживающей терапии после R-CHOP у 61 взрослого пациента с ДВККЛ. Эпратузумаб тетраксетан - частично гуманизированное анти-CD22-моноклональное антитело, IgG1, конъюгированное с радиоизотопом Y90. При этом частота достижения полного ответа составила 81,9%, 2-летняя ВБПЗ - 79,9% [92]. T.Witzig и соавт. провели I фазу клинических исследований препарата эпратузумаб тетраксетан в комбинации с велтузумабом (частично гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, IgG1) у 8 взрослых пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ. При этом полный ответ достигнут у 3, частичный - у 1 [93]. У детей клинические исследования с данными препаратами не проводились. Совершенно новым направлением в развитии таргетной терапии является применение BiTE, TriMAB и CAR T-лимфоцитов. На объединенном съезде Американского общества гематологов в 2014 г. (ASH annual meeting - 2014) A.Viardot и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата блинатумомаб в лечении взрослых пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ. При этом общая частота ответа составила 43% (9 из 21 пациента, 4 пациента с полным ответом, 5 пациентов с частичным ответом) [94]. Однако данный препарат следует применять у пациентов с CD19-позитивным вариантом ДВККЛ. Блинатумомаб (fusion protein, BiTE, bispecific T-cell engager) представляет собой комбинированный белок, состоящий из легких и тяжелых цепей FAB (fragment antigen binding) фрагментов Ig к CD19 и CD3, механизм действия которого реализуется через цитотоксический эффект активированных CD3-позитивных Т-лимфоцитов [95]. У детей данный препарат применяется при лечении рецидивов и рефрактерных форм В-ОЛЛ. Установлена доза препарата с оптимальным профилем токсичности 15 мг/м2 в сутки [96, 97]. F.Schuster и соавт. опубликовали результаты I фазы клинических исследований препарата FBTA05 (Lymphomun) у детей с рефрактерным течением CD20-позитивных В-клеточных лимфом и лейкозов. FBTA05 (Lymphomun) представляет собой химерное, трифункциональное, биспецифичное анти-CD20, анти-CD3 антитело, содержащее в своей структуре FAB-фрагмент к CD20, CD3 и Fc-фрагмент IgG. Тройной механизм действия реализуется через второй тип иммунопатологических реакций (антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность через Fc-фрагмент IgG, NK-клетки и CD8-позитивные лимфоциты, комплементзависимую антителоопосредованную цитотоксичность через Fc-фрагмент IgG и цитотоксический эффект за счет связывания с CD3-позитивными лимфоцитами). В исследование включены 3 пациента с ДВККЛ, 3 пациента с ЛБ, 3 пациента с В-ОЛЛ. Всем пациентам с ДВККЛ до начала лечения FBTA05 (Lymphomun) была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и терапия ритуксимабом. FBTA05 (Lymphomun) вводился у одного пациента в монорежиме - достигнут полный ответ, у другого в комбинации с трансфузией донорских лимфоцитов - стабилизация заболевания, у третьего в комбинации с трансфузией донорских лимфоцитов и леналидомидом - частичный ответ. Отработана схема дозирования препарата [98]. Планируется дальнейшее изучение. J.Kochenderfer и соавт. представили результаты применения аутологичных анти-CD19 CART-лимфоцитов у 9 взрослых пациентов с рефрактерным течением ДВККЛ (5 пациентов) и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой - ПМВККЛ (4 пациента). Анти-CD19 CART-лимфоциты получены за счет специфического взаимодействия мононуклеаров периферической крови с g-ретровирусным вектором, анти-CD3-моноклональным антителом и интерлейкином-2. Перед введением CART-лимфоцитов проводилась химиотерапия циклофосфамид/флударабин. Полный ответ достигнут у 2 пациентов с ДВККЛ и 2 пациентов с ПМВККЛ [99]. Y.Wang и соавт. показали возможность применения аутологичных анти-CD20 CART-лимфоцитов у 7 взрослых пациентов с рефрактерным течением ДВККЛ. Перед введением CART-лимфоцитов проводилась химиотерапия COED (циклофосфамид/винкристин/ этопозид/дексаметазон), CHODE (циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/этопозид/дексаметазон). Полный ответ достигнут у 1 пациента, частичный ответ - у 4 пациентов [100]. На ASPHO 2015 (American Society of Pediatric Hematology/Oncology) S.Maude и соавт. представили результаты применения анти-CD19 CART-лимфоцитов у детей с рецидивом и рефрактерным течением В-ОЛЛ [101, 102]. Исследования возможности применения CART-лимфоцитов у детей с ДВККЛ не проводилось. Таким образом, учитывая изложенные данные, можно отметить следующие факты: • накоплено недостаточно опыта в изучении молекулярно-биологических особенностей ДBККЛ у детей в сравнении с взрослыми пациентами; • у взрослых пациентов выявлены факторы неблагоприятного прогноза заболевания: высокий уровень экспрессии протеина MYC (более 50%), коэкспрессия MYC/BCL2, низкий уровень экспрессии BCL6 (менее 25%), высокий уровень экспрессии p-STAT3, BACH2, коэкспрессия MYC, BCL2 c p-STAT3 и BACH2, CD5-позитивный вариант ДВККЛ, ALK-позитивный вариант ДВККЛ, MYC double/triple-hit-варианты ДВККЛ, IgM-секретирующий вариант ДВККЛ, низкий уровень CD68+ клеток (М1-тип макрофагов) и высокий уровень CD163+ клеток (М2-тип макрофагов) в опухолевом субстрате; влияние данных факторов на выживаемость у детей требует дополнительного изучения; • при применении программ терапии B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 удалось добиться высоких показателей ОВ, БСВ, ВБПЗ, включая пациентов с III-IV стадиями заболевания; • при появлении программ R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 появилась тенденция к снижению интенсивности проводимой полихимиотерапии; однако важно отметить, что это требует совершенствования критериев стратификации групп риска с учетом молекулярной биологии опухоли, включая определение чувствительности к препаратам анти-CD20-моноклональных антител; • появляются совершенно новые направления в таргетной терапии (BiTE, TriMAB, CART-лимфоциты), которые требуют дополнительного изучения.

About the authors

A S Levashov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: andreyslevashov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T T Valiev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A M Kovrigina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

125167, Russian Federation, Moscow, Novyi Zykovskii pr., d. 4

A V Popa

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G L Mentkevich

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files