Comparative evaluation of the efficacy of an incomplete cytoreduction application in combination with systemic therapy and systemic therapy as mono-therapy in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinomas

Full Text

Введение Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (мСКПКР) связано с внедрением в практику врача-онкоуролога таргетных препаратов [1]. Правильно выбранная последовательность системной терапии позволяет специалисту контролировать течение метастатического процесса в течение более чем 2 лет. Однако рано или поздно на каждом из этапов системного лечения развивается рефрактерность. Тем не менее поиски как новых лекарственных средств, так и выбора оптимальных последовательностей продолжаются. Другим, не менее важным, моментом является поиск дополнительных уже существующих методов лечения, которые могли бы усилить, продлить действие таргетных препаратов или отсрочить время до их первого назначения. Комплексный подход в лечении метастатических солидных опухолей активно используется в лечении онкогинекологичесих заболеваний, в частности рака яичников. Совсем недавно данный подход стал активно использоваться и в лечении метастатического колоректального рака, привнеся в онкологическое общество новый взгляд на уже давно существующий подход в лечении метастатического процесса. Комплексный подход в лечении метастатического процесса представляет собой последовательное или совместное применение локального хирургического или лучевого метода лечения с таргетной терапией. Эффективность циторедуктвной нефрэктомии уже активно обсуждается в отечественной и мировой литературе, указывая на необходимость ее применения у пациентов удовлетворительного соматического статуса, в то же время целесообразность циторедуктивных вмешательств в объеме неполной метастазэктомии представляет собой спорный вопрос, критикуемый частью онкологического сообщества. Тем не менее успех применения комплексного подхода в лечении метастатических опухолей других локализаций дает повод еще раз обратиться к данной методике и в лечении мСКПКР. Материалы и методы В исследование включены 147 пациентов с гистологически верифицированным светлоклеточным вариантом почечно-клеточного рака (СКПКР), которым на этапе метастатического процесса проводилась системная терапия в СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» в период с 2008 по март 2015 г. Медиана наблюдения составила 31,2 мес (3-82 мес). Средний возраст - 61,7 (28-82) года. Соотношение мужчин и женщин 2:1. Всем пациентам проведена таргетная терапия мСКПКР в одной из линий как минимум в течение 3 мес. Критерии включения в исследование: Возраст старше 18 лет. Верифицированный диагноз СКПКР. Метастатический характер процесса, подтвержденный объективными методами исследований. Удовлетворительный соматический статус в диапазоне от 0 до 2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Наличие хотя бы одной линии таргетной терапии на протяжении более 3 мес. Клиническая характеристика больных указана в табл. 1. Все больные разделены на 2 группы (табл. 2). В основную группу вошли 47 (32,0%) пациентов, которым на этапе лечения метастатического поражения проводилась комплексная терапия, включающая в себя неполную циторедукцию (нЦР) метастаза и системную терапию (иммунотерапия - интерферон a2а, таргетная терапия). нЦР заключалась в удалении единичного метастатического очага при наличии множественных метастазов в других органах. В контрольную группу ретроспективно собраны 100 (68,0%) пациентов, которым на этапе мСКПКР проводилось только системное лечение, включающее в себя таргетную терапию как минимум в 1 линии продолжительностью более 3 мес. Всем 47 пациентам основной группы выполнено как хирургическое удаление первичного очага на этапе локализованного процесса (радикальное удаление первичного очага) в виде резекции почки или нефрэктомии (n=28, 59,6%), так и паллиативное удаление опухоли в виде паллиативной нефрэктомии или резекции почки (n=19, 40,4%). Безрецидивный период среди пациентов основной группы составил 25,3 (0-187) мес. В контрольной группе 59 (59,0%) пациентам выполнено радикальное и 41 (41,0%) - паллиативное удаление первичного очага. Безрецидивный период пациентов, перенесших радикальное лечение, составил 31,1 (0- 155) мес. Медиана наблюдения в основной группе составила 29 (6-71) мес, в контрольной - 30,2 (3-80) мес. На этапе метастатического процесса перед назначением лечения проводился анализ основных прогностических характеристик больных обеих групп (см. табл. 2). Исследовались следующие показатели: степень анаплазии по Фурману, прогноз течения заболевания по шкале MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), отдельно был выделен показатель соматического статуса по шкале ECOG. Также для выбора тактики лечения был проведен анализ степени распространения опухолевого процесса. В каждой группе анализировалось количество органов, пораженных метастазами, на этапе назначения лечения, оценивались количество метастатических очагов в каждом органе, локализация метастазов. Распределение больных по степени распространенности процесса в каждой группе представлено в табл. 3. Для оценки показателей эффективности лечения выбраны контрольные точки: Первичная конечная точка: общая выживаемость (ОВ), т.е. время от момента начала лечения мСКПКР до даты последнего наблюдения или смерти пациента. Также оценивалась ОВ после 2-й линии лечения. Вторичная контрольная точка: время до прогрессирования (ВДП), время с момента начала проведения лечения до наступления прогрессирования на фоне проводимого варианта лечения. ВДП оценивалась в 1 и 2-й линиях лечения. Эффективность лекарственного лечения оценивалась по следующим критериям: Полный ответ - исчезновение всех контрольных очагов на фоне проводимого варианта лечения. Частичный ответ - уменьшение суммарных размеров контрольных очагов более чем на 25% по сравнению с предыдущим исследованием. Стабилизация - незначительное изменение суммарных размеров контрольных очагов: уменьшение очагов не более чем на 25% или их увеличение не более чем на 20%. Прогрессирование - суммарный рост контрольных очагов более чем на 20% в сравнении с предыдущим исследованием. Анализ эффективности лекарственной терапии оценивался также по процентному соотношению общих и объективных ответов: Общий ответ - процентное соотношение любого положительного действия проводимой терапии. Общий ответ включает в себя сумму ответов в виде полного ответа, частичного ответа и стабилизации. Объективный ответ - процентное соотношении суммы полных и частичных регрессов к общему числу пролеченных пациентов на данном лекарственном средстве. Выживаемость и ВДП оценивали по методу Каплана-Мейера, различия определяли с помощью Log-rank- теста. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и критерий c2 c учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавались значимыми при р<0,05. Результаты В лечении метастатического процесса приоритетным методом является системная терапия. Первая линия системной терапии была назначена 47 (100%) пациентам c мСКПКР из группы комплексного лечения и 100 пациентам из контрольной группы. Эффективность лечения и распределение в зависимости от назначенного варианта лечения представлены в табл. 4. Распределение в 1-й линии между иммунотерапией и таргетной терапией в обеих группах было примерно одинаковым: так, в основной группе 68,1% пациентов была назначена таргетная терапия, в контрольной 60,0% пациентов получили данный вид лечения. При оценке объема лечения выявлено, что последующие линии лечения в большем количестве получали пациенты из основной группы: так, из 47 пациентов, получивших 1-ю линию системной терапии, 27 (57,4%) получили 2-ю линию лечения и 8 (17%) - 3-ю. Для сравнения, в контрольной группе 53% пациентов получили 2-ю и 12% - 3-ю линию системной терапии. Базовым препаратом 1-й линии лечения в обеих группах был сорафениб, практически каждый третий пациент получал лечение данным препаратом: 15 (31,9%) в основной и 27 (27,0%) в контрольной группе. Вторым наиболее частым лекарственным средством 1-й линии лечения был сунитиниб: 34% (n=16) в группе комплексного лечения и 12% (n=12) в контрольной группе. Бевацизумаб + интерферон, пазопаниб также часто назначались в контрольной группе (10 и 11 пациентам соответственно), тогда как в основной группе бевацизумаб в сочетании с интерфероном был использован в 1 случае, а пазопаниб не использовался вовсе. Как и ожидалось, наиболее частым ответом в обеих группах была стабилизация процесса, тем не менее объективный ответ на лечение (полный ответ + частичный ответ) доходил до 26,6% у пациентов, получивших сунитиниб. В контрольной группе частота объективных ответов на сунитинибе составила 25% (3 пациента). Сунитиниб был единственным препаратом, у которого на фоне лечения был получен полный ответ на лечение у 2 (16,7%) пациентов. Общий ответ пациентов с мСКПКР, получивших иммунотерапию в обеих группах, был значительно ниже, чем среди больных, получивших таргетную терапию. Так, в группе комплексного лечения ответ на данный вид терапии в виде прогрессирования был выявлен у 6 пациентов, что составляет 40% от всех больных, получивших иммунотерапию в данной группе. В контрольной группе процентное соотношение больных на иммунотерапии с аналогичным ответом на лечение составило 25% и было зафиксировано у 10 больных. Во 2-й линии лечения в основной группе распределение по лекарственным препаратам было следующим: эверолимус - 11 (40,7%), сорафениб - 9 (33,3%), сунитиниб - 5 (18,5%), акситиниб и интерферон a2а - по 1 пациенту. В контрольной группе распределение было следующим: сорафениб - 18 (34,0%), сунитиниб - 16(30,2%), акситиниб 10 (18,9%), пазопаниб и эверолимус - по 4 (7,5%), 1 пациенту назначен бевацизумаб с интерфероном a2а. Наиболее частым ответом в обеих группах также была стабилизация процесса. В основной группе частичный регресс был выявлен только у 1 пациента, в контрольной - у 6. Прогрессирование заболевания выявлено у 6 и 7 пациентов соответственно. Третья линия терапии в обеих группах была малочисленной: в основной ее получили 8 (17,0%) пациентов, в контрольной - 12 (12,0%). Таким образом, только каждый 6-й пациент с момента проведения 1-й линии лечения смог получить 3-ю линию специфического лечения. В обеих группах не было получено ни одного объективного ответа. Наилучшим ответом на лечение являлась стабилизация: в группе комплексного лечения она составила 62,5% (n=5), в контрольной группе - 75,0% (n=9). У 3 больных в каждой группе было зафиксировано прогрессирование заболевания. Анализ эффективности лечения в 1-й линии терапии у больных мСКПКР Анализ данных основной группы также продемонстрировал достоверно значимые результаты (р=0,0179); рис. 1. Медиана ВДП для иммунотерапии, сунитиниба и сорафениба - 6, 13 и 17 мес соответственно. Общая медиана ВДП составила 12 мес. При анализе данных контрольной группы получены статистически значимые результаты (р=0,0001). Так, наилучший ответ на лечение достигнут у 2 препаратов - сунитиниба и схемы «бевацизумаб + интерферон»: медиана ВДП составила 20,0 мес. Далее в порядке убывания расположились пазопаниб и сорафениб: 14 и 12 мес соответственно. Общее ВДП составило 11 мес. Анализ медианы ВДП для препаратов 2-й линии группы комплексного лечения проведен для эверолимуса (n=10) и сорафениба (n=7). В 1-м случае показатель составил 8, во 2-м - 17 мес. Конечно, результаты статистически незначимы (р=0,28). Общая медиана ВДП составила 10 мес. Анализ медианы ВДП во 2-й линии лечения, в контрольной группе, продемонстрировал превосходство препарата акситиниб (рис. 2). Медиана ВДП составила 10 мес. Сорафениб, сунитиниб и эверолимус показали следующие результаты: 8, 6 и 6 мес соответственно. К сожалению, статистической значимости получено не было (р=0,18). Общая медиана ВДП составила 8 мес. Показатели выживаемости для обеих групп не продемонстрировали статистической достоверности (р=0,8 - в основной группе и р=0,11 - в контрольной). Так, медиана ОВ в 1-й линии лечения в контрольной группе составила 34,2, 36,5 и 39,2 мес для препаратов иммунотерапии, сорафениба и сунитиниба соответственно. В контрольной группе результаты следующие: 35, 32, 26, 22 и 19 мес - иммунотерапия, бевацизумаб + интерферон, сунитиниб, пазопаниб и сорафениб соответственно. Конечно, высокие показатели выживаемости при применении иммунотерапии связаны с фактом последующего проведения таргетной терапии. В основной группе проведена оценка характера циторедуктивных вмешательств, их количества и времени проведения с момента выявления метастатического процесса (табл. 5). Больным выполнялись следующие хирургические вмешательства: Открытые хирургические вмешательства, заключавшиеся в нарушении целостности полостей, удаления метастатического очага, последующее ушивание. Малоинвазивные хирургические вмешательства, сопровождающиеся минимальным повреждением целостности полостей пациента (торакоскопия, лапароскопия), высокотехнологичные вмешательства (радиочастотная абляция, высокоинтенсивная ультразвуковая абляция, химиоэмболизация), хирургические вмешательства на трубчатых костях (остеосинтез, резекция кости), малоинвазивные вмешательства на коже, мягких тканях, а также хирургические вмешательства на позвоночнике. Смешанные вмешательства - хирургическое лечение, заключающееся в сочетанном или последовательном применении двух описанных методов. Нехирургические методы - тотальное облучение головного мозга, стереотаксическое лечение (гамма-нож). Выделена отдельно группа пациентов (n=20), которым нЦР проведена до системного лечения (более 3 мес до начала системного лечения). Данный вариант нЦР рассмотрен как отдельная линия лечения. Оценка эффективности данного метода лечения представлена графически как в отношении медианы ВДП, так и в отношении ОВ (рис. 3). Проведен сравнительный анализ между 2 группами пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР): 1-я группа - 20 пациентов, которым выполнена нЦР, и 2-я группа - 27 пациентов, которые получили системную терапию (12 - иммунотерапия, 8 - сорафениб, 7 - сунитиниб). Медианы ВДП были сопоставимы (9 мес против 6 мес). Кроме того, проведен сравнительный анализ показателей выживаемости между группами больных мПКР, подвергшихся нЦР до начала системной терапии и во время проведения системной терапии. Как показано на рис. 4, медиана ОВ была выше в группе пациентов, которым проводилась нЦР до начала специфической терапии: 46 мес против 31 мес (р=0,09). При сравнении 2 групп пациентов с мСКПКР в отношении методов выбора лечения (системная терапия или комплексное лечение) был оценен показатель ОВ. Так, как видно из рис. 5, медиана ОВ при проведении комплексного подхода составила 32 мес в сравнении с системной терапией, которая продемонстрировала данный показатель на уровне 29 мес. К сожалению, данные различия были незначимыми (р=0,23). Обсуждение В медицинской литературе представлено достаточное количество упоминаний о преимуществе таргетной терапии над иммунотерапией. Таргетная терапия - стандарт лечения распространенного СКПКР. Ожидаемым ответом на лечение является стабилизация процесса [1]. Проблемой в выборе препаратов таргетной терапии сегодня является определение наиболее оптимальной последовательности в лечении пациентов с мСКПКР. В рандомизированных исследованиях III фазы при мСКПКР подтверждена эффективность 7 таргетных агентов, относящихся к 2 фармакологическим группам с принципиально различающимися механизмами действия: ангиогенные препараты, ингибирующие различные звенья цепи внутриклеточной передачи сигнала, зависящей от так называемой гипоксия-индуцированной субстанции - HIF (бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб), и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) в составе белкового комплекса Torc1, регулирующего процессы пролиферации и ангиогенеза [2-9]. Выбор лекарственных препаратов для лечения мПКР в первую очередь основывается на прогнозе заболевания, полученном по шкале MSKCC [10]. К сожалению, наиболее частым ответом на лечение мСКПКР в каждой последующей линии терапии является стабилизация процесса. Частота полных ремиссий крайне мала и не превышает 5%. В среднем через 5,5-11,1 мес после начала 1-й линии терапии развивается прогрессирование опухолевого процесса. При проведении терапии 2-й линии ВДП уменьшается и составляет от 1,9 до 6,7 мес [8, 9]. В 3-й линии эффективность также составила 4-6,6 мес [11, 12]. Эффективность применения таргетной терапии в последующих линиях лечения в мировой литературе не описана. Тем не менее анализ наиболее эффективной последовательности таргетной терапии демонстрирует, что наибольшее время контроля лечения мСКПКР составляет 23,4 мес. Далее метастатический процесс будет неконтролируем, и последующая выживаемость будет зависеть только от агрессивности опухолевого процесса и сопротивляемости организма. Таким образом, одной из задач в лечении мСКПКР является отстрочить время до наступления резистентности к лекарственным препаратам. Учитывая ограниченный спектр современных лекарственных средств по механизму действия, вероятно, одним из вариантов является оптимизация методик лечения мСКПКР, в том числе и применение комплексного подхода. В литературе крайне мало сведений о применении комплексного лечения, т.е. системной терапии с паллиативным хирургическим вмешательством. В настоящее время показания к паллиативной циторедуктивной операции при мПКР являются объектом дискуссий. Существует крайне ограниченное количество исследований, посвященных вопросу циторедуктивных операций у пациентов с мПКР с точки зрения показателей выживаемости. В руководстве Европейской ассоциации урологов от 2015 г. указано лишь 6 исследований, которые продемонстрировали увеличение показателей выживаемости при выполнении циторедуктивной операции этой категории больных [13-18]. Результаты, указывающие на приоритет в хирургическом лечении пациентов с мПКР, приведены в работе М.И.Давыдова и соавт. [19], где показано, что паллиативное хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в легкие предпочтительно в случае единичных метастазов и длительном безрецидивном интервале. J.Кavolius и соавт. [20] приводят результаты лечения 278 больных с метастазами рака почки. Выделено 3 группы пациентов: 1-я (n=141) - пациенты, получившие циторедуктивную операцию в полном объеме, 2-я (n=70) - пациенты, которым выполнена неполная циторедуктивная операция, и 3-я (n=67) - пациенты, которым проводилась системная терапия цитокинами. Показатели 5-летней выживаемости в 3 группах были 44, 14 и 11% соответственно. Лечение солитарных костных метастазов при мПКР продемонстрировано в работе B.Fuchs и соавт. [21]. Проведен анализ показателей выживаемости 60 пациентов: 5-летняя выживаемость была достоверно выше в группе хирургического лечения: 26% против 8% (р=0,007). В.И.Широкорад [22] представил данные о 34 пациентах, получивших хирургическое лечение в связи с развитием метастазов мПКР в трубчатых костях. Сделаны выводы о возможности выполнения циторедуктивного вмешательства у этой группы больных. Выводы Выбор комплексного лечения у пациентов с мСКПКР является обоснованным, о чем свидетельствуют высокие показатели ВДП в 1 и 2-й линиях лечения. Хотя прямое сравнение 2 групп пациентов с мСКПКР не продемонстрировало достоверного различия, тем не менее сопоставимые с контрольной группой показатели выживаемости в группе комплексного лечения показывают обоснованность применения данного метода лечения. Проведенное исследование свидетельствует о возможной эффективности применения комплексного подхода в лечении мПКР. нЦР также может быть использована и как отдельный метод лечения у определенной группы пациентов. Это может привести к увеличению времени контроля за течением мСКПКР на 9 мес. Эффективность применения препаратов таргетной терапии значимо выше эффективности иммунотерапии, более чем в 2 раза (17 и 13 мес против 6 мес). Применение иммунотерапии в группе пациентов комплексного лечения мПКР может быть методом выбора в рутинной практике врача, так как демонстрирует высокую частоту стабилизаций опухолевого процесса в 1-й линии терапии, но только для ограниченной группы больных. Тем не менее увеличение показателей выживаемости у пациентов с мСКПКР возможно только при применении тергетной терапии. Требуются более широкие проспективные исследования для определения эффективности применения комплексного лечения в эру таргетной терапии. Кроме того, требуется поиск пациентов, у которых нЦР может быть использована как отдельный метод лечения.

About the authors

P S Borisov

Saint Petersburg City Oncology Clinic

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, 2-ia Berezovaia alleia, d. 3/5

R V Orlova

Saint Petersburg City Oncology Clinic; Saint Petersburg State University; L.G.Sokolov Clinical Hospital №122

199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab. d. 7/9

M I Shkolnik

Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi,Leningradskaia ul., d. 70

P A Karlov

Saint Petersburg City Oncology Clinic

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, 2-ia Berezovaia alleia, d. 3/5

References

Supplementary files