Osobennosti profilya toksichnosti ingibitorov BRAF i MEK

Abstract

Автор подробно остановилась на различных проявлениях токсичности ингибиторов BRAF (BRAFi) и MЕK (MЕKi).

Full Text

В настоящее время при лечении метастатической меланомы онкологами могут применяться совершенно новые препараты - BRAFi и MEKi, имеющие индивидуальный профиль токсичности. Это таблетированные препараты, и больные могут получать их амбулаторно. У врача должен быть определенный уровень осведомленности о нежелательных явлениях (НЯ), возникающих при применении BRAFi и MEKi, также важно, чтобы врач провел беседу с пациентом о возможных осложнениях. Кроме того, должен быть постоянный мониторинг состояния больных, поскольку раннее выявление осложнений позволит оказать своевременную помощь и продолжить таргетное лечение. Появление НЯ комбинированной терапии BRAFi/MEKi возможно в разные промежутки времени - как в начале лечения, так и через несколько недель или месяцев. Фоточувствительность может развиться в первые дни, алопеция - через недели и несколько месяцев после начали терапии. Поэтому очень важно информировать пациента о возможных осложнениях. В табл. 1 приведена сравнительная токсичность BRAFi (вемурафениба, дабрафениба) и MEKi (траметиниба) и одной их комбинации Вемурафениб обладает определенной токсичностью, чаще всего кожной (появление сыпи, плоскоклеточной карциномы). Нужно отметить, что появление плоскоклеточного рака не является для пациентов угрожающим, не влияет на качество их жизни. Появление этой опухоли, ее оперативное лечение не оказывают влияния на продолжительность жизни и таргетную терапию, проводимую пациенту. Гепатотоксичность чаще всего проявляется только_повышением уровня трансаминаз, который требует контроля, чтобы избежать тяжелого лекарственного гепатита. Модификация дозы, прекращение лечения ввиду выраженной токсичности при применении вемурафениба наблюдаются у 38% больных [1, 2]. НЯ 3-4-й степени развиваются у 46% больных. Спектр токсичности препарата дабрафениб сравним с таковым у вемурафениба, только у него отмечается несколько меньшая выраженность симптомов (см. табл. 1). По данным исследований, НЯ 2-й степени тяжести и выше выявлялись у преимущественного числа больных; модификация дозы при применении данного BRAFi проводилась только у 1/3 пациентов [3, 4, 6]. В целом нужно отметить, что все больные на терапии BRAFi имеют те или иные проявления токсичности препаратов. Чаще всего они соответствуют 1-2-й степени тяжести. Тяжелые проявления токсичности также наблюдаются у определенного числа пациентов, поэтому важно мониторировать состояние больных. Особенность спектра токсичности МЕКi траметиниба - возможное развитие гипертензии, частое развитие пирексии. Комбинация BRAFi/MEKi обладает большей эффективностью и меньшей токсичностью. Также отмечаются увеличение длительности ответа на лечение, снижение резистентности, минимизация возникновения плоскоклеточного рака кожи, кератоакантомы. На комбинации дабрафениб/траметиниб несколько чаще развиваются диарея, пирексия (см. табл. 1). Токсичность комбинации дабрафениб/траметиниб ниже уровня токсичности монотерапии дабрафенибом [6]. Умеренная выраженность проявления НЯ не повод для отмены терапии, возможна тактическая модификация доз (табл. 2). При развитии НЯ средней и тяжелой степени лечение следует прервать до уменьшения тяжести НЯ. Прерывание лечения BRAFi/MEKi на непродолжительное время не снижает эффективность лечения._ Дерматологическая токсичность. Весь спектр токсичности BRAFi и MEKi можно разделить на две большие группы: дерматологическая токсичность и недерматологическая токсичность. Дерматологическая токсичность - наиболее часто встречающееся НЯ: на фоне терапии BRAFi ее уровень составляет 57% по опубликованным данным [9]. Та или иная степень кожной токсичности отмечается практически у всех пациентов. Внимательная работа с пациентом в первые 1-2 мес лечения помогает избежать развития тяжелых НЯ со стороны кожи. Фоточувствительность характерна для обоих BRAFi, но в большей степени для вемурафениба. При непереносимости вемурафениба в связи с фоточувствительностью может быть рекомендован переход на дабрафениб. Профилактикой развития солнечных ожогов является обязательное использование солнцезащитных кремов с SPF не менее 30. Разработаны специальные алгоритмы лечения того или иного осложнения [9]. Необходимо определить, какой степени токсичность, требуется ли прерывание лечения. Больному нужно помочь в любом случае. Действия онколога всегда должны быть направлены на то, чтобы улучшить качество жизни пациента и по возможности продлить его жизнь. При этом лечение не должно быть тяжелее, чем сама болезнь. Для лечения проявлений дерматологической токсичности используют антигистаминные препараты, антибиотики, иногда местные глюкокортикостероиды (ГКС). Как правило, эти проявления уходят достаточно быстро. Диарея. Диарея - относительно частое НЯ: • 25% - на фоне терапии вемурафенибом; • 14% - на фоне терапии дабрафенибом; • 24% - на фоне комбинированной терапии. Обычно отмечается диарея легкой или умеренной степени тяжести._ Лечение. В первую очередь нужно определить степень токсичности, а затем использовать лоперамид. Если это осложнение нетяжелой степени, желательно таргетную терапию не прерывать. Если диарея тяжелой степени - необходимо снизить дозу, а при снижении токсичности до 1-2-й степени таргетную терапию возобновляют. У пациентов с диареей можно использовать диету BRAT (разрешены бананы, рис, яблоки, тосты), исключаются молочные продукты, рекомендуется достаточное количество жидкости для восстановления электролитного баланса. С диареей как с НЯ химиотерапевты хорошо знакомы. Самое главное - вовремя отреагировать, потому что диарея может быть изнуряющей и привести к электролитным нарушениям у пациентов старшего возраста, что ведет к дальнейшему утяжелению их состояния. Разработан алгоритм управления диареей [9]. Пирексия. Механизм развития пирексии неясен. По опубликованным данным, она может встречаться у 1/2 пациентов. Из BRAFi развитие пирексии более характерно для дабрафениба. В исследовании BREAK-3 медиана времени до развития лихорадки - 11 дней, медиана длительности лихорадки - 3 дня. При развитии этого НЯ необходим контроль клинического анализа крови для исключения фебрильной нейтропении, сепсиса. Пирексия может сопровождаться гипотензией, недомоганием, потребовать госпитализации, если у больного на фоне высокой температуры появляется нейтропения. Общие принципы лечения пирексии. При отсутствии признаков инфекционной лихорадки: • снижение дозы или прерывание терапии; • использование парацетамола (по 1 г до 4 раза в сутки) или низких доз преднизолона. При необходимости применения антибиотиков следует помнить о лекарственном взаимодействии. На фоне приема вемурафениба и дабрафениба противопоказаны: • ципрофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин и другие препараты этих классов; • флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол._ В случае необходимости применения данных препаратов рекомендуется временная отмена таргетной терапии. Для онколога важно держать под контролем это НЯ, особенно если пирексия развилась у пациента пожилого возраста, поскольку вследствие снижения температуры может развиться гипотония. У этих больных возможно обильное потоотделение, и нужно следить за электролитным составом, проводить симптоматическую терапию, включая инфузионную. В некоторых случаях таких пациентов лучше госпитализировать на несколько дней, а затем выписать с продолжением таргетной терапии. Разработан алгоритм управления пирексией [9]. Артралгии. Артралгии чаще развиваются при использовании монотерапии или комбинации BRAFi, как правило, в первые месяцы лечения, и носят постоянный или перемежающийся характер. Часто отмечается нетяжелая степень. Частота и тяжесть выше на фоне приема вемурафениба. Обычно лечится нестероидными противовоспалительными препаратами - НПВП (ибупрофен, индометацин и пр.). При неэффективности НПВП показано назначение ГКС; появление суставного выпота требует консультации ревматолога. Разработан алгоритм управления артралгиями [9]. Слабость. Механизм появления слабости остается неясным. Значимость этого симптома часто занижается клиническими онкологами. Это НЯ оказывает значительное влияние на качество жизни, поэтому важно уточнять у пациента, стал ли он более или менее активным на фоне лечения. Если назначенное таргетное лечение усугубляет тяжесть состояния, в ряде случаев следует редуцировать дозу препарата, поскольку цель лечения - улучить качество жизни пациента. При появлении или усилении слабости важно исключить прогрессирование заболевания, наличие инфекции, гематологических или биохимических нарушений (анемия, эндокринопатия, нарушения электролитного баланса), и тогда возможно присоединение ГКС небольшими дозами. Как правило, это помогает._ Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. При развитии НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы важна совместная работа онколога и кардиолога. Если в процессе таргетного лечения отмечена положительная динамика, с кардиологом нужно решить вопрос о дальнейшем продолжении терапии. В целом осложнения со стороны сердца нечасты, основные - снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), удлинение интервала QT. По опубликованным данным, снижение ФВЛЖ может происходить на фоне приема МЕКi траметиниба (до 8% случаев); чаще проходит асимптомно, тем не менее может повлиять на качество жизни и сопутствующую патологию у пожилых пациентов. По данным публикаций, удлинение интервала QT развивается у 2-3% на фоне лечения BRAFi, поэтому их назначение не рекомендуется пациентам с нарушениями электролитного баланса, уже имеющимся синдромом удлинения QT. Показан контроль электрокардиограммы, электролитов крови перед началом терапии BRAFi и далее ежемесячно. Перикардит не относится к характерным НЯ и обычно носит обратимый характер. На фоне вемурафениба описаны два случая перикардита с тампонадой. Разработаны алгоритмы действий при удлинении интервала QT, при снижении ФВЛЖ [9]. Артериальная гипертензия - одно из наиболее частых серьезных осложнений терапии траметинибом: до 12% в исследовании METRIC, 14% - в группе дабрафениба и 22% - в группе дабрафениб/траметиниб в исследовании COMBI-d [4]. Разработан алгоритм управления гипертензией [9]. Офтальмологические осложнения. Офтальмологические осложнения развиваются через недели или месяцы после начала терапии; редко отмечаются на фоне терапии BRAFi, чаще - на фоне терапии MEKi. При развитии таких НЯ даже легкой степени пациент должен быть проконсультирован офтальмологом, необходимо сразу отменить таргетные препараты и провести необходимое лечение офтальмологического осложнения. При разрешении_симптомов возможно возобновление приема траметиниба в сниженной дозе. Наиболее частое офтальмологическое НЯ, ассоциированное с BRAFi, - увеит: 1% (6/586) на фоне терапии дабрафенибом, 2,1% (7/336) на терапии вемурафенибом [1, 3, 10]. Такие больные должны консультироваться окулистом. Рекомендуются прерывание лечения, курс топических глюкокортикоидов. Также может иметь место окклюзия вен сетчатки (ОВС): при анализе данных 1749 пациентов, получавших траметиниб, она встречалась в 0,2% (4 случая). Ни одного случая ОВС не отмечено в исследовании COMBI-d [6]. В исследовании центральная серозная ретинопатия носила обратимый характер, ОВС - необратимый, однако улучшение отмечалось после назначения бевацизумаба интраокулярно. Перед началом таргетной терапии важно исключить глаукому, поскольку наличие этой патологии - противопоказание для назначения BRAFi и MEKi. Разработан алгоритм управления офтальмологической токсичностью [9]. Гипергликемия. Частота гипергликемии 3-й степени тяжести - 2-6%, наблюдалась главным образом при применении МЕКi. Снижение дозы не требуется, кроме случаев, когда не удается понизить уровень глюкозы медикаментозно. Нарушение функции печени. Мониторинг печеночных показателей должен проводиться и до начала терапии, и далее ежемесячно. Частота таких нарушений - 13% на фоне вемурафениба (5% - 3-4-й степени) [4]. Описан фатальный исход при применении вемурафениба с лучевой терапией [2]. Поэтому рекомендуется отмена таргетной терапии при планировании лучевого лечения с последующим возобновлением после его окончания. Повышение щелочной фосфатазы: на дабрафенибе - 26%, на комбинации дабрафениб/траметиниб - 60% [11]. При появлении признаков нарушения функции печени показано снижение дозы или прерывание терапии. При тяжелой степени токсичности возможно переключение пациентов с вемурафениба на дабрафениб. Разработан алгоритм управления печеночной токсичностью [9]. В заключение С.А.Проценко обратила внимание слушателей на то, что применение BRAFi и MEKi, зарегистрированных в Российской Федерации, для лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой с наличием мутации BRAF V600 наряду с высокой эффективностью сопровождается развитием определенных и предсказуемых НЯ. Необходим постоянный контакт больного с врачом в процессе проведения противоопухолевой терапии и последующего наблюдения. Постоянный мониторинг, применение разработанных алгоритмов, проведение своевременных лечебно-профилактических мер приведут к минимизации, разрешению НЯ у преимущественного большинства больных. Данный подход оптимизирует результаты лечения и гарантирует более эффективный контроль над болезнью.