Liver transplantation for hepatocellular carcinoma

Full Text

Г епатоцеллюлярный рак (ГЦР) - одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, за- нимающее лидирующие позиции в структуре леталь- ности от онкологического процесса. Более чем в 80% всех наблюдений первичные злокачественные поражения печени представлены ГЦР, при этом примерно 90% всех случаев ГЦР развивается на фоне хронического диффуз- ного заболевания печени - цирроза и вирусного гепатита [1-3]. Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) представляется оптимальным методом лечения ГЦР, так как, во-первых, в результате вмешательства полностью удаляется пораженный опухолью орган (что в полной ме- ре соответствует современным критериям радикально- сти), а во-вторых, устраняется цирроз - основная причина, обусловившая возникновение рака. Ключевым моментом в определении показаний к ОТП является распространенность первичной опухоли: разме- ры и количество узлов ГЦР, наличие опухолевой инвазии в крупные сосуды, вовлечение лимфатических узлов. В на- стоящее время применительно к ГЦР наиболее востребо- ванной является Миланская модель стадирования, разра- ботанная в 1996 г. V.Mazzaferro и соавт. (опухолевое пора- жение, ограниченное солитарным узлом диаметром не более 5 см или тремя узлами, каждый из которых не более 3 см), получила название Миланских критериев [4]. Дан- ная классификация принята большинством транспланта- ционных центров и позиционируется как «золотой стан- дарт» в определении показаний к ОТП у пациентов с гепа- тоцеллюлярной карциномой, развившейся на фоне цирроза [2]. Вместе с тем с внедрением Миланской модели шансы на пересадку печени у пациентов с ГЦР, выходя- щих за пределы Миланских критериев, значительно уменьшились. Сложившаяся ситуация привела к появле- нию публикаций, авторы которых настаивали на расши- рении показаний к ОТП, оспаривая непреложность Ми- ланской модели [5-8]. Анализ литературы свидетельству- ет об отсутствии единства мнений в данном вопросе. Цель работы - оценить отдаленные результаты ОТП в лечении ГЦР у пациентов с циррозом печени. характеристика клинических наблюдений и методов исследования В период с 2001 по 2014 г. в ГБУЗ НИИ СП им. Н.В.Скли- фосовского произведено 320 ОТП, в 70 (21,9%) наблюде- ниях показанием к трансплантации печени было наличие ГЦР на фоне цирроза. Из настоящего анализа исключены пациенты, умершие в ближайшем послеоперационном периоде, а также больные, у которых оценить 1-летнюю выживаемость не представляется возможным в связи с не- достаточными сроками наблюдения. Таким образом, в ис- следование были включены результаты лечения 50 реци- пиентов после ОТП, выполненной в связи с ГЦР. Предоперационное стадирование опухолевого процес- са осуществляли в соответствии с Миланскими критерия- ми, основываясь на результатах радиологических методов визуализации. Для уточнения состояния паренхимы пече- ни применяли ультразвуковое исследование и ультразву- ковую допплерографию, мультиспиральную компьютер- ОПУхОли ЖелУДОчНО-кишечНОГО тРАктА таблица 1. изменение стадии ГЦР на этапах дооперационного обследования и после патоморфологического исследования* Этапы стадирования Дооперационное стадирование Послеоперационная оценка в пределах миланских критериев/вне миланских критериев 36/14 23/27 *р=0,00005. таблица 2. Распространенность опухолевого процесса и уровень АФП* стадия опухолевого процесса концентрация АФП АФП<400 нг/мл АФП>400 нг/мл в пределах миланских критериев, (n) 15 3 вне миланских критериев, (n) 14 8 всего, (n) 29 11 *р=0,16. таблица 3. частота рецидивов ГЦР в зависимости от степени опухолевого поражения* стадия ГЦР Безрецидивное течение Рецидив ГЦР Всего вне миланских критериев 12 15 27 в пределах миланских критериев 21 2 23 итого 33 17 50 *р=0,0005. ную томографию (КТ) с болюсным внутривенным конт- растным усилением. С целью оценки внепеченочного распространения использовали КТ органов грудной клет- ки, радиоизотопное исследование костей скелета. В каче- стве дополнительного диагностического критерия опре- деляли концентрацию сывороточного -фетопротеина (АФП) и динамику его показателей в до- и послеопера- ционном периоде. Удаленную печень реципиента исследовали макро- и микроскопически. При макроскопическом исследовании определяли величину и количество опухолевых узлов, на- личие сосудистой инвазии. При микроскопическом ана- лизе определяли вид опухоли и ее гистологическую диф- ференцировку. Статистический анализ выполняли с использованием стандартных методов описательной статистики, опреде- ления критерия хи-квадрат, а также метода Каплан- Майера, которым оценивали показатели безрецидивной (БРВ) и послеоперационной выживаемости. Результаты Длительность ожидания трансплантации для больных ГЦР составила 5,1±1,4 мес. Согласно данным дооперацион- ного обследования в 36 из 50 (72%) наблюдений распро- страненность опухолевого процесса соответствовала Ми- ланским критериям. Однако по результатам макро- и мик- роскопического исследования эксплантированной печени истинное число больных, соответствующих Миланским критериям, составило лишь 23 (46%) наблюдения (табл. 1). К моменту трансплантации уровень АФП удалось оце- нить у 40 пациентов, среднее значение составило 767,4±323,7 нг/мл (минимально - 3, максимально - 80 000 нг/мл). Как показал ретроспективный анализ, раз- личия в группах по уровню АФП не были статистически достоверными (табл. 2). Распространенность опухолевого поражения влияла на частоту рецидивов ГЦР. Так, в группе с Миланскими крите- риями рецидив отмечался у 2 (8,7%) пациентов, тогда как в другой группе - у 15 (55,5%) больных (табл. 3). Показатели 1-, 3- и 5-летней БРВ были достоверно выше в группе пациентов, соответствовавших Миланским кри- териям (100, 100, 87,5%), чем в контрольной группе (58, 41 и 27%). В группе пациентов вне Миланских критериев большинство рецидивов ГЦР было отмечено в течение первого года после ОТП, в сроки 9,5±3,3 мес (рис. 1). Показатели общей 1-, 3- и 5-летней выживаемости были также достоверно выше в группе пациентов с Милански- ми критериями, чем в другой группе: 100, 100, 87,5% и 76,9, 45 и 29,5% соответственно (рис. 2). Рис. 1. сравнение показателей БРВ в группах в зависимости от стадии ГЦР*. Рис. 2. сравнение показателей общей выживаемости в группах в зависимости от стадии ГЦР. В заключение приводим несколько клинических на- блюдений отдаленных результатов ОТП у пациентов вне Миланских критериев. Обсуждение ГЦР - наиболее часто встречающееся первичное злока- чественное новообразование печени, в 90% наблюдений развивается на фоне сопутствующего диффузного заболеклиническое наблюдение Прогнозируемая веро- ятность 5-летней выживае- мости по данным сайта met- roticket: http://www.hcc-olt- metroticket.org/calculator Результат лечения клинический случай 1. макропрепарат удаленной печени реципиента. определяется наличие солитарного узла гЦр диаметром 6,5 см 59,3% срок наблюде- ния - 87 мес, безрецидив- ное течение клинический случай 2. макропрепарат удаленной печени реципиента. определяется наличие солитарного узла гЦр диаметром 9,5 см 47,8% срок наблюде- ния - 80 мес, безрецидив- ное течение клинический случай 3. макропрепарат удаленной печени реципиента. определяется мультинодулярное поражение (13 узлов), наибольший узел - 10 см 35,2% срок наблюде- ния - 72 мес, рецидив через 64 мес после отП, находит- ся на терапии сорафенибом вания - гепатита и цирроза. ГЦР - это 6-е по распростра- ненности онкологическое заболевание, занимающее 3-е место в структуре летальности от рака. Во всем мире еже- годно отмечается увеличение числа пациентов, страдаю- щих диффузными заболеваниями печени, в связи с чем имеются все основания ожидать роста показателей забо- леваемости ГЦР. Для ГЦР характерны агрессивное течение и высокая смертность: средняя продолжительность жизни без лечения составляет от 6 до 20 мес [3, 9-11]. Радикальная резекция печени, как правило, неосуще- ствима в связи с наличием цирроза и его осложнений: не- достаточными функциональными резервами, порталь- ной гипертензией, тяжелыми нарушениями коагуляцион- ного статуса. Кроме того, локализация опухоли и ее взаи- моотношение с магистральными сосудами печени зача- стую препятствует проведению анатомической резекции, которые, как известно, отличаются лучшими отдаленны- ми результатами в сравнении с периопухолевыми вмеша- тельствами. Резекции печени у пациентов с ГЦР, развив- шимся на фоне цирроза, целесообразны при соблюдении следующих условий: класс цирроза должен соответство- вать статусу Child-Pugh «A», а остаточный объем печеноч- ной паренхимы должен составлять не менее 40-45%. Так- же не рекомендуется выполнять резекции печени в усло- виях тромбоцитопении (<100109), так как последняя от- ражает не только тяжесть нарушения коагулопатии, но и является важным признаком наличия портальной гипертензии. Таким образом, возможности резекции печени в лечении ГЦР на фоне цирроза следует признать весьма ограниченными [10, 12, 13]. ОТП в лечении ГЦР успешно применяется в большин- стве гепатобилиарных центров - около 25-35% всех ОТП выполняется в связи с наличием ГЦР [2]. В нашем исследо- вании показания к ОТП имелись у каждого пятого реци- пиента. На основании многолетнего опыта было доказано, что наилучшие результаты ОТП регистрируются при ограни- ченных по размеру и количеству очагах ГЦР. Следует при- знать, что, несмотря на многообразие других систем ста- дирования [7, 14], именно Миланские критерии к настоя- щему времени являются тем стандартом, на который ори- ентируется большинство центров в принятии решения о трансплантации печени [3, 15-17]. Согласно современ- ным представлениям ОТП при ГЦР показана пациентам, у которых прогнозируемая 5-летняя выживаемость сопо- ставима с таковой у пациентов, трансплантированных без ГЦР. ОТП, выполненная в соответствии с Миланскими критериями, позволяет прогнозировать 5-летнюю выжи- ваемость на уровне не ниже 75%. Пациенты с плохим ожидаемым прогнозом могут быть трансплантированы, если это позволяет динамика листа ожидания, и не в ущерб пациентам с лучшим прогнозом [17]. В нашем ис- следовании роль Миланских критериев оказалась столь очевидной, что дискуссию о целесообразности ОТП у пациентов, выходящих за пределы Миланских критериев, можно было бы считать закрытой, если бы не ряд причин. Причина 1. Феномен «миграции стадии», который адекватно можно оценить только ретроспективно, на ос- новании детального патоморфологического исследова- ния эксплантированной печени. Как показали результаты нашего исследования, если на этапе дооперационного стадирования процент пациентов, удовлетворяющих Ми- ланским критериям, был равен 72% (36 из 50), то после патоморфологического анализа он составил лишь 46% (23 из 50). О существенных различиях в результатах до- и послеоперационной диагностики свидетельствуют J.Duffy и соавт. (2007 г.), P.Clavien и соавт. (2012 г.): несмотря на всю аккуратность в интерпретации результатов лучевых методов визуализации, в 25% дооперационное стадирова- ние опухоли изменяется в связи с наличием новых нахо- док при патологоанатомическом исследовании удаленной печени [7, 17]. Причина 2. Наличие 5-летней выживаемости у паци- ентов вне Миланских критериев оправдывает трансплан- тацию печени в этой группе больных. По данным литера- туры, показатели 5-летней выживаемости у пациентов вне Миланских критериев, перенесших ОТП, составляют 40- 60% [7, 8, 11, 18], в нашем исследовании - почти 30%. Како- вы же основания отказывать в трансплантации печени больным ГЦР, выходящим за пределы Миланских крите- риев? Плохие отдаленные результаты? Но вряд ли при паллиативном по сути лечении стоит ожидать лучшего результата и увеличения продолжительности жизни. Худ- шее качество жизни? На наш взгляд, пациент, избавлен- ный от цирроза, имеет лучшее качество жизни, чем паци- ент, измученный хроническим заболеванием печени, к тому же страдающий ГЦР. Можно предположить, что си- стемная химиотерапия (ХТ) будет легче переноситься в первом случае, чем во втором. По нашему мнению, единственным объективным ограничением является острейший дефицит донорских органов, препятствующий расширению показаний к трансплантации печени у пациентов с ГЦР. Еще раз хотелось бы обратить внимание на приведен- ные нами наблюдения 5-летней выживаемости у пациен- тов, трансплантированных вне Миланских критериев. Ни в коем случае не оспаривая важнейшее значение этого фактора, все же отметим, что из данного правила тоже су- ществуют исключения. Нам с трудом представляется, что в приведенных наблюдениях можно было бы достичь та- ких показателей выживаемости, используя иные, чем трансплантация, методы лечения. Скорее всего, эти боль- ные погибли бы значительно раньше или от цирроза, или от рака. Еще один аспект, который, на наш взгляд, заслуживает самого пристального внимания: это возможность улуч- шения результатов лечения у больных после ОТП, выхо- дящих за рамки Миланских критериев. По нашему мне- нию, назначение адъювантной ХТ в этой популяции больных было бы весьма логичным, так как процент ре- цидива ГЦР здесь очень высок. Наиболее перспективным представляется использование таргетной терапии препа- ратом сорафениб. Данный препарат показал высокую в сравнении с другими методами эффективность в лече- нии ГЦР у пациентов, имевших противопоказания к трансплантации печени [19]. Существует ряд публикаций, подтверждающих увеличение показателей 1- и 2-летней выживаемости у пациентов, которым сорафениб назна- чался превентивно после ОТП. Кроме того, рядом иссле- дователей утверждается, что сорафениб демонстрирует определенную эффективность у пациентов с уже вы- явленным рецидивом ГЦР, и продолжительность жизни у таких пациентов выше, чем у больных, не получавших таргетной терапии [20-22]. К сожалению, эти публикации слишком малочисленны и представлены описанием клинических наблюдений. Крупных рандомизированных исследований, посвящен- ных эффективности сорафениба после ОТП, на сего- дняшний день нет. Вместе с тем необходимо отметить, что в настоящее время отношение к адъювантной таргет- ной терапии ГЦР в основном скептическое [12]. Основа- нием для этого служат результаты многоцентрового ис- следования STORM, в котором эффективность адъювант- ной терапии сорафенибом у больных, перенесших резек- цию печени или локальные методы воздействия (радио- частотная абляция, алкоголизация опухолевых узлов) по поводу ГЦР, доказать не удалось. Тем не менее мы считаем целесообразным проведение исследования эффективности адъювантной таргетной терапии у пациентов после ОТП, выходящих за пределы Миланских критериев. Во-первых, основанием для этого служит ряд публикаций, свидетельствующих о положи- тельном эффекте от такого лечения. Во-вторых, важным может оказаться тот факт, что исследование будет выпол- няться в условиях радикально удаленной опухоли и устра- ненного предракового заболевания - цирроза. Выводы Соответствие Миланским критериям на этапе доопе- рационного стадирования не является окончатель- ным. Адекватная оценка стадии ГЦР возможна только после патоморфологического исследования эксплан- тированной печени. Наилучшие результаты ОТП при ГЦР достигаются в случае соответствия Миланским критериям. Вместе с тем показатели 5-летней выживаемости у пациентов вне Миланских критериев составляют почти 30%, что дает право рассматривать данных пациентов как кан- дидатов на ОТП. При отсутствии противопоказаний у пациентов вне Миланских критериев следует рас- смотреть возможность проведения неоадъювантной терапии, включающей как методы локального воздей- ствия (трансартериальная химиоэмболизация), так и системной ХТ (сорафениб). Назначение адъювантной таргетной терапии мо- жет способствовать улучшению отдаленных ре- зультатов у пациентов из группы риска рецидива ГЦР. К группе риска следует относить пациентов, не удовлетворяющих Миланским критериям. С учетом сроков наступления рецидива назначе- ние адъювантного лечения целесообразно через некоторое время после ОТП.

About the authors

M Sh Khubutiya

SFHI N.V.Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care Moscow City Health Department

129010, Russian Federation, Moscow, Bol'shaia Sukharevskaia ploshchad', d. 3

M S Novruzbekov

SFHI N.V.Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care Moscow City Health Department

129010, Russian Federation, Moscow, Bol'shaia Sukharevskaia ploshchad', d. 3

O D Olisov

SFHI N.V.Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care Moscow City Health Department

Email: dr.olisov@gmail.com
129010, Russian Federation, Moscow, Bol'shaia Sukharevskaia ploshchad', d. 3

I E Galankina

SFHI N.V.Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care Moscow City Health Department

129010, Russian Federation, Moscow, Bol'shaia Sukharevskaia ploshchad', d. 3

L N Zimina

SFHI N.V.Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care Moscow City Health Department

129010, Russian Federation, Moscow, Bol'shaia Sukharevskaia ploshchad', d. 3

References

Supplementary files