The improvement in overall survival for patients with metastatic breast cancer treated with eribulin: the resolution based on results of the expert council

Full Text

В Москве 25 октября 2014 г. состоялось заседание экс- пертов-онкологов, посвященное теме: «Одна пред- шествующая линия химиотерапии: регистрация Ха- лавена во 2-й линии мРМЖ. Клинические доказательства и преимущество в общей выживаемости». Совещание было посвящено проблемам выбора критери- ев оценки эффективности терапии у больных местно-рас- пространенным и метастатическим раком молочной желе- зы (РМЖ), последним результатам рандомизированных клинических исследований эрибулина (торговое название Халавен®), а также тем перспективам, которые открываются перед врачами в связи с появлением новых данных об эф- фективности данного препарата не только в поздних ли- ниях терапии, но и на более ранних этапах лечения. В рамках совещания были обсуждены вопросы терапии метастатического РМЖ, трудности, стоящие перед специа- листами при подборе терапии, существующие проблемы отечественного здравоохранения в области онкологии. Руководитель лаборатории молекулярной онкологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург) про- фессор Е.Н.Имянитов представил сообщение о молеку- лярных механизмах воздействия цитостатиков, появле- ние которых как опции лечения злокачественных опухо- лей совершило революцию во 2-й половине XX в. При не- которых видах опухолей применение только одних цито- статиков позволяет добиться полного излечения. Адъ- ювантная терапия позволяет существенно увеличить чис- ло излеченных больных, подвергнутых радикальному хи- рургическому лечению ранних стадий некоторых опухо- лей. Даже в случае, если полное излечение пациента не- возможно, проведение химиотерапии (ХТ) позволяет уве- личить продолжительность жизни больных. Одной из групп цитостатиков являются ингибиторы микротрубочек, в число которых входит препарат эрибу- лин. Как известно, микротрубочки играют существенную роль в функционировании и делении клеток, и наруше- ние их фукнции под воздействием некоторых цитостати- ков запускает процесс апоптоза, что приводит к гибели опухолевых клеток. Профессор Е.Н.Имянитов напомнил об истории открытия эрибулина и о его эффективности в предклинических испытаниях, в которых среди прочего было продемонстрировано необратимое воздействие эрибулина на опухолевые клетки, что является крайне важным при прерывистом режиме введения препаратов. Также помимо непосредственного цитостатического ме- ханизма воздействия на опухолевые клетки в экспери- менте было показано, что эрибулин приводит к ремоде- лированию кровотока опухоли, а также снижает способ- ность опухолевых клеток к миграции и метастазирова- нию за счет блокирования их эпителиально-мезенхи- мального перехода [1]. Кандидат медицинских наук Н.В.Жуков, заведующий отделом оптимизации лечения онкологических заболева- ний у подростков и взрослых в ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Д.Рогачева» Минздрава России, рассказал о современных критериях оценки эффективности препаратов, исполь- зуемых в клинических исследованиях. Несмотря на то что в рамках исследований зачастую используются различ- ные критерии оценки эффективности терапии, только общая выживаемость (ОВ) является реальным отражени- ем выигрыша пациента от лечения, «измеряя» изменение продолжительности жизни больных, происходящее бла- годаря проведению терапии. Ряд показателей, таких как выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объ- ективного ответа (ЧОО), частота достижения контроля над болезнью и другие, также используются в качестве «суррогатных» критериев эффективности, а их достовер- ное увеличение также учитывается регуляторными орга- нами разных стран для решения о выдаче разрешения на применение препаратов для лечения того или иного вида опухолей. Использование суррогатных (отличных от ОВ) критериев оценки эффективности терапии обосновыва- ется тем, что они более просты для оценки и не зависят от лечения, которое пациент получает после завершения те- рапии в рамках исследования. При этом предполагается, что суррогатные показатели находятся в прямой корреля- ции с ОВ, т.е. их достоверное улучшение должно трансли- роваться в увеличение продолжительности жизни боль- ных. Однако, как показывает анализ результатов исследова- ний в области лечения распространенного РМЖ, такая взаимосвязь существует далеко не всегда: увеличение ЧОО, ВБП зачастую не приводит к увеличению ОВ, а зна- чит, возможность новых препаратов, зарегистрирован- ных на основании улучшения суррогатных маркеров, до- стигать основной цели лечения - увеличения продолжи- тельности жизни больных - остается неподтвержденной. Кроме антрациклинов и таксанов, продемонстрировав- ших достоверное увеличение в первых линиях терапии метастатического РМЖ, до последнего времени практиче- ски не было цитостатиков, показавших в рандомизиро- ванных исследованиях свою эффективность в отноше- нии продления жизни пациентов. В особенности это ка- салось препаратов, использовавшихся для 3-й и после- дующих линий лечения. Больные метастатическим РМЖ, расцениваемым в последние годы как хроническое забо- левание, нуждаются в длительном лекарственном лече- нии. В то же время, по данным F.Cardoso (2002 г.), для боль- шинства пациентов до недавнего времени выигрыш в продолжительности жизни после первых 3 линий тера- пии оставался крайне невелик. За исключением доцетак- села [2], ни один препарат в монотерапии не продемон- стрировал увеличение ОВ при лечении метастатического РМЖ, так как конечными точками, достижение которых в исследованиях становилось основанием для регистрации этих препаратов, для данных препаратов были отличные от ОВ показатели. Результаты исследования EMBRACE, опубликованные в 2011 г., убедительно продемонстриро- вали достоверное увеличение ОВ при монотерапии эри- булином по сравнению с терапией по выбору врача у па- циенток с местно-распространенным и метастатическим РМЖ. Эти результаты особенно значимы с учетом того, что в исследование вошли больные, уже исчерпавшие ре- зервы эффективности антрациклинов и таксанов, и эф- фективность лечения таких больных обычно существен- но меньше по сравнению с ранними линиями терапии. Тем не менее на фоне терапии эрибулином достоверное увеличение ОВ было клинически значимым и составило 2,7 мес по сравнению с терапией по выбору врача [3]. Старший медицинский менеджер по онкологии компа- нии «Эйсай» Х.Родригес-Вильянуэва представил по- следние данные рандомизированных клинических иссле- дований III фазы по изучению эффективности и безопас- ности эрибулина в терапии метастатического РМЖ. Он напомнил, что эрибулин продемонстрировал эффектив- ность и приемлемый профиль токсичности в ряде иссле- дований II фазы, после получения результатов которых стало возможным начало исследований III фазы. Первое из них, исследование EMBRACE [1], включало 762 больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ, ра- нее получавших антрациклины и таксаны. Пациентки бы- ли рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1. Пер- вая группа получала эрибулин в дозе 1,4 мг/м2 в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла, 2-я группа получала монотера- пию по выбору врача. В данном исследовании чуть менее 1/2 (43%) больных получали эрибулин в качестве терапии 3-й линии по поводу распространенного РМЖ, осталь- ным больным (57%) эрибулин был назначен в качестве те- рапии 4-й и более поздней линий. Несмотря на то что у таких предлеченных больных сложно было ожидать вы- раженного эффекта от лечения, первичная конечная точ- ка исследования была достигнута - в группе терапии эри- булином медиана ОВ превысила 1 год и составила 13,2 мес vs 10,5 мес в группе сравнения (p=0,014). Получен- ные результаты стали основанием для первоначальной ре- гистрации эрибулина в качестве монотерапии для 3-й и последующих линий терапии местно-распространенного и метастатического РМЖ (после антрациклинов и такса- нов) в США, странах Европы и Японии. С этим же показа- нием эрибулин был зарегистрирован и в России в 2012 г. Во втором исследовании III фазы, исследовании 301 [4], эффективность и безопасность эрибулина сравнивалась с аналогичными показателями для капецитабина. В исследо- вание были включены в общей сложности 1102 пациента, наблюдавшихся на базе 210 исследовательских центров по всему миру, включая Россию, и оно является одним из наи- более крупных исследований в области лечения метаста- тического РМЖ, проведенных до настоящего времени. Больные рандомизировались в группы терапии эрибули- ном и капецитабином в соотношении 1:1, доза эрибулина была такой же, как в исследовании EMBRACE, доза капеци- табина составляла 1250 мг/м2, 2 раза в сутки, в 1-14-й день, каждые 3 нед. Хотя в последние годы появились доказа- тельства аналогичной эффективности и снижения часто- ты необходимости редукции дозы и временного прекра- щения терапии при использовании капецитабина в на- чальной дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки, эти данные отсут- ствовали при разработке дизайна исследования, поэтому препарат использовался в зарегистрированной дозе (Hen- nessy и соавт., 2005; Zielinski и соавт., 2010). Несмотря на от- сутствие стандартов для лечения больных метастатиче- ским РМЖ, уже получивших антрациклины и таксаны, в этой ситуации врачи часто выбирают капецитабин, эф- фективность использования которого (в отношении воз- можности увеличения ряда суррогатных критериев оцен- ки) подтверждается результатами большого количества ключевых клинических исследований (Blum и соавт., 1999; Blum и соавт., 2001; J.O’Shaughnessy и соавт., 2002). В связи с этим именно капецитабин был выбран в каче- стве препарата сравнения в исследовании 301. В качестве первичных конечных точек были выбраны два показате- ля - ОВ и ВБП. Большинство (около 70%) больных состав- ляли больные с HER2-отрицательным статусом опухоли. При этом в исследование вошли не столь интенсивно предлеченные больные - для 52% больных терапия иссле- дования стала 2-й, а для 20% - 1-й линией терапии по по- воду распространенного РМЖ. По результатам исследова- ния медиана ОВ у пациентов, получавших эрибулин, со- ставила 15,9 мес, в группе капецитабина - 14,5 мес. Хотя тенденция к улучшению ОВ в группе эрибулина по сравнению с группой капецитабина появлялась на доста- точно ранних сроках терапии и сохранялась на протяже- нии всего исследования, что проявлялось отчетливым и ранним разделением кривых, различие между группами не было достоверным (р=0,056). Данный анализ прово- дился в популяции ITT после регистрации 905 (82%) ле- тальных исходов в исследовании. Различий в другой первичной точке исследования - ВБП - получено не было: медиана ВБП в группе эрибули- на составила 4,1 мес, в группе капецитабина - 4,2 мес (p=0,3045). Вторичные конечные иточки - ЧОО и частота клинического эффекта (все случаи частичного либо пол- ного регресса и случаи стабилизации опухоли сроком 6 мес и более) - были сопоставимы в обеих группах: ЧОО составила 11,0% в группе терапии эрибулином и 11,5% в группе терапии капецитабином, частота клинического эффекта - 26,3 и 26,8% соответственно. Влияние вариантов лечения, использовавшихся после прогрессирования заболевания, на ОВ часто наблюдается в исследованиях, где отмечается дисбаланс частоты перевода на альтернативные варианты терапии. Однако в рамках не- давно проведенного анализа было показано, что последую- щие линии терапии, использовавшиеся в обеих группах, со- ответствовали современным стандартам лечения и разли- чия ОВ должны расцениваться как валидные. Кроме того, в рамках дополнительного апостериорного анализа (пред- ставленного на конференции SABCS 2013) было показано, что противоопухолевая терапия, проводившаяся после за- вершения исследования 301, не оказала влияния на ОВ. В рамках изначально запланированного эксплоратив- ного анализа в группе эрибулина отмечалось достоверное улучшение ОВ у HER2-отрицательных пациенток (n=755) на 2,4 мес по сравнению с группой капецитабина (15,9 мес vs 13,5 мес соответственно; p=0,030), на 3,9 мес при ER-от- рицательном РМЖ (14,4 мес vs 10,5 мес соответственно; p=0,0162) и на 5 мес - при РМЖ с тройным негативным фенотипом (14,4 и 9,4 мес соответственно; p=0,0062). Что касается побочных явлений, нейтропения отмеча- лась чаще при использовании эрибулина, нежели при ис- пользовании капецитабина (54 и 16% соответственно), что было ожидаемым, учитывая профиль безопасности обоих препаратов. В целом частота гематологических не- желательных явлений при использовании эрибулина со- ответствовала данным, полученным в исследовании EMBRACE, при этом частота фебрильной нейтропении при использовании эрибулина была низкой (2,0%) даже по сравнению с предыдущим исследованием (4,6%). Ча- стота негематологических побочных явлений в целом со- ответствовала ранее полученным данным для обоих пре- паратов, наиболее частым негематологическим побочным эффектом в группе капецитабина был ладонно-подошвен- ный синдром (45%), в группе эрибулина - алопеция (35%). Таким образом, несмотря на то что первичная цель ис- следования не была достигнута, была выявлена тенденция к номинальному повышению ОВ в группе эрибулина, что потенциально свидетельствует о том, что эрибулин не уступает капецитабину при данной патологии. Кроме то- го, в подгруппах пациенток с HER2-ER-отрицательными опухолями, получавшими эрибулин, наблюдалось стати- стически значимое увеличение ОВ. Возможность наличия двух вариантов лечения с различными профилями безопасности и аналогичной переносимостью является очевидным преимуществом. Полученные результаты ста- ли основанием для подачи в регуляторные органы Евро- союза запроса о расширении показаний для применения эрибулина, который был одобрен в июле 2014 г.: теперь Халавен® показан при лечении местно-распространенно- го и метастатического РМЖ, прогрессирующего после за- вершения минимум одного режима ХТ, проводившейся по поводу распространенного процесса; режим ранее проводившейся терапии должен включать антрациклин и таксан, использовавшиеся адъювантно или по поводу ме- тастатической фазы заболевания, за исключением пациентов, непригодных для проведения такой терапии [5]. Для принятия решения по одобрению расширения показаний для применения Халавена Европейским агент- ством по контролю за оборотом лекарственных средств (EMA) было запрошено проведение объединенного ана- лиза результатов исследований EMBRACE и 301 [6]. В дан- ной организации хотели удостовериться в преимуществе эрибулина по сравнению с контрольным видом лечения в отдельных подгруппах, в зависимости от статуса HER2 и наличия тройного негативного фенотипа. В частности, было запрошено проведение объединенного анализа ОВ, полученной в исследовании 301, а также обновленных ре- зультатов оценки ОВ (при наличии 77% данных), полу- ченных в исследовании 305 (EMBRACE), в зависимости от статуса HER2 и наличия тройного негативного фенотипа. Также было запрошено проведение анализа ВБП заболе- вания (PFS) в популяции пациентов с РМЖ с тройным не- гативным фенотипом. Ввиду различий в дизайне двух исследований простое объединение данных без коррекции могло бы привести к появлению систематических ошибок вследствие того, что в группе эрибулина оказалось больше пациентов, полу- чавших терапию последних линий, поэтому производи- лась коррекция данных. Всего в объединеный анализ во- шли данные о 1864 больных, из которых 1062 получали эрибулин и 802 - препарат сравнения (из них 593 боль- ных, т.е. 74%, получали капецитабин). По результатам объ- единенного анализа общей популяции выявлено досто- верное улучшение ОВ в группе эрибулина: на 2,4 мес по сравнению с контрольной группой (15,2 и 12,8 мес соот- ветственно; р=0,003); данное различие появлялось рано и сохранялось в течение всего периода терапии. В подгруп- пе HER2-негативных пациентов эрибулин обеспечивал достоверное увеличение по сравнению с контрольным режимом терапии почти на 3 мес (15,2 и 12,3 мес соответ- ственно), а среди больных РМЖ с тройным негативным фенотипом эрибулин по сравнению с контрольным режимом терапии достоверно увеличивал медиану ОВ на 4,7 мес (12,9 и 8,2 мес соответственно; р=0,006). Таким образом, по результатам объединенного анализа данных 2 крупных рандомизированных исследований III фазы было доказано, что: эрибулин достоверно увеличивает ОВ по сравнению с другими препаратами в монотерапии в общей по- пуляции и среди больных HER2-отрицательным РМЖ и РМЖ с тройным негативным фенотипом; увеличение выживаемости на фоне терапии эрибули- ном было не только статистически, но и клинически значимо; профиль безопасности эрибулина был стабильным в различных исследованиях, а побочные эффекты под- даются коррекции. Поэтому эрибулин следует расценивать как ХТ выбора при лечении распространенного РМЖ у пациентов, полу- чавших ранее таксаны и антрациклины после завершения как минимум одной линии ХТ по поводу распространен- ного процесса. В ходе дискуссии было также обсуждено, что эрибулин показан пациентам вне зависимости от локализации от- даленных метастазов, за исключением метастазов в голов- ной мозг, эффективность в отношении которых для эри- булина пока не подтверждена. С данными о собственном опыте применения эрибули- на у 20 больных в рамках клинических исследований вы- ступил заведующий маммологическим отделением Санкт- Петербургского городского клинического онкологиче- ского диспансера доктор медицинских наук А.Г.Манихас. 12 пациенток получали терапию эрибулином в рамках исследования EMBRACE, 8 больных - в рамках исследова- ния 301. У пациенток к моменту начала лечения были от- мечены метастазы как в кости, так и во внутрениие орга- ны - печень, легкие. Медиана продолжительности тера- пии эрибулином в исследовании EMBRACE составила 4,2 мес; 5 и более курсов получили 9 (75%) больных. Для больных, получавших эрибулин в рамках исследования 301, медиана продолжительности терапии составила 7 мес, более 5 курсов получили 5 (62,5%) больных, конт- роль над заболеванием (полный либо частичный регресс и стабилизация заболевания 6 мес и более) зафиксирован у 5 женщин. Нейтропения различных степеней тяжести отмечена у 6 больных (30% от общего числа больных), пе- риферическая нейропатия - у 4 (20%) больных, алопе- ция - у 3 (15%) больных. Также докладчик представил кли- нический случай: больная с метастазами РМЖ в отдален- ных лимфатических узлах с декабря 2008 г. по настоящее время получает монотерапию эрибулином (в качестве те- рапии 2-й линии). Максимальный эффект (полный ре- гресс) лечения был достигнут после 31 цикла терапии, к настоящему моменту больная получила 97 циклов тера- пии эрибулином (терапия продолжается на протяжении 6 лет в соответствии с протоколом исследования). В дискуссии после докладов обсуждалось возможное место эрибулина в лечении общей популяции больных РМЖ, также экспертов интересовали возможность и пер- спективы комбинации эрибулина с препаратами платины при лечении пациенток с тройным негативным феноти- пом опухоли. В ходе дискуссии профессор Л.В.Манзюк кратко приве- ла результаты применения эрибулина в собственной кли- нической практике, в частности, случай частичного ре- гресса метастазов РМЖ в печени на 50% уже после двух цик- лов терапии эрибулином. Были отмечены удобство эрибу- лина для его применения в амбулаторном режиме, управ- ляемость побочных явлений. Во время обсуждения пред- ставленных клинических случаев экспертов интересовали также предпочтительный профиль пациентов для терапии эрибулином и основные побочные эффекты препарата. После основных докладов состоялась дискуссия, во вре- мя которой специалисты обсуждали место эрибулина в те- рапии метастатического РМЖ, а также перспективы, от- крывающиеся перед специалистами в связи с изменения- ми показаний к применению эрибулина: в России вслед за США и странами Европы на основании данных приведен- ных исследований эрибулин был одобрен для применения у пациентов с местно-распространенным или метастати- ческим РМЖ, получивших ранее не менее одного режима ХТ по поводу распространенного заболевания. Предше- ствующая терапия должна включать антрациклины и так- саны, в адъювантном режиме или в условиях метастатиче- ской формы заболевания, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты [3]. Профессор М.Д.Тер-Ованесов, резюмируя прослушан- ные доклады, еще раз подчеркнул, что в эпоху доказатель- ной медицины, несмоненно, выбор тактики лечения дол- жен быть основан на результатах рандомизированных ис- следований и препараты, достоверно увеличивающие ОВ, следует использовать последовательно для достижения максимально возможной продолжительности жизни па- циентов. Эрибулин увеличивает ОВ у пациентов с небла- гоприятным прогнозом заболевания, в том числе с трой- ным отрицательным или HER2-отрицательным феноти- пом, а также при метастатическом поражении двух и бо- лее органов. С учетом показаний эрибулин может быть в ближайшее время включен в перечень доступных отече- ственным онкологам препаратов. Подводя итоги, сопредседатели профессор, член-коррес- пондент РАН В.Ф.Семиглазов и профессор, академик РАН М.Р.Личиницер выделили следующие ключевые моменты: Появление эрибулина в арсенале онкологов, несомнен- но, является большим достижением в лечении РМЖ. Чем раньше начато лечение эффективными препара- тами, тем больший эффект можно ожидать. С учетом представленных данных об эффективности эрибулина при всех подтипах РМЖ не следует ограничивать категорию больных, которым показан эрибулин, лишь опухолями с тройным отрицатель- ным или HER2-отрицательным фенотипом, а, опира- ясь на представленные на ASCO результаты примене- ния эрибулина в комбинации с трастузумабом, реко- мендовать его в том числе больным с HER2-положи- тельным статусом опухоли. По мнению экспертов, эрибулин должен занять важное место в лечении больных метастатическим РМЖ.

About the authors

V S Andrianova

City Clinical Hospital №40 of Moscow Department of Health

129301, Russian Federation, Moscow, ul. Kasatkina, d. 7

A V Beliaeva

OOO «Eisai»

121099, Russian Federation, Moscow, Novinskii bul'var, d. 8

L V Bolotina

P.A.Herzen Moscow Cancer Research Institute of the Ministry of Health of the Russian Federation

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 3

A A Vazhenina

District Clinical Hospital

629001, Russian Federation, Salekhard, ul. Mira, d. 39

S E Varlamova

A.I.Burnazyan Federal Medical and Biophysical Center of FMBA of Russia

123098, Russian Federation, Moscow, ul. Marshala Novikova, d. 23

V I Vladimirov

Pyatigorsk Oncology Dispensary. Russian Federation

Piatigorsk, pr. Kalinina, d. 31

L Yu Vladimirova

Rostov Scientific Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

344037, Russian Federation, Rostov-na-Donu, 14-ia liniia, d. 63

E K Voznyi

City Clinical Hospital №57 of Moscow Department of Health

105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32

S M Demidov

City Clinical Hospital №40

620102, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Volgogradskaia, d. 189

N V Zhukov

D.Rogachev FSBI FSCC PHOI of the Ministry of Health of the Russian Federation

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

L G Zhukova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E N Imianitov

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

E I Kovalenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

L M Kogoniia

M.F.Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

M M Konstantinova

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

S A Lan

City Clinical Hospital №40

620102, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Volgogradskaia, d. 189

M R Lichinitser

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

L V Manziuk

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A G Manikhas

City Clinical Oncology Dispensary

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, 2-ia Berezovaia alleia, d. 3/5, pr-t Veteranov, d. 56

G Z Mukhametshina

Republic Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Russian Federation

420029, Russian Federation, Kazan', Sibirskii trakt, d. 29

V F Semiglazov

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

T Iu Semiglazova

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

G V Seregina

City Clinical Hospital №40 of Moscow Department of Health

129301, Russian Federation, Moscow, ul. Kasatkina, d. 7

D L Stroiakovskii

Moscow City Oncology Hospital №62 of Moscow Department of Health

143423, Russian Federation, Moskovskaia oblast', p. Istra, d. 27

M D Ter-Ovanesov

City Clinical Hospital №40 of Moscow Department of Health

129301, Russian Federation, Moscow, ul. Kasatkina, d. 7

A S Chichkanova

Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary

603126, Russian Federation, Nizhnii Novgorod, ul. Rodionova, d. 190

References

Supplementary files