Бевацизумаб в комбинации с химиотерапией при раке молочной железы

Аннотация

Полный текст

Бевацизумаб (Авастин) – первый антиангиогенный препарат, прочно вошедший в клиническую практику при ряде онкологических заболеваний. При раке молочной железы (РМЖ) эффективность и токсичность Авастина в терапии 1-й линии оценена в крупном рандомизированном исследовании III фазы Е2100 [1]. Авастин вводили в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед в комбинации с паклитакселом в дозе 90 мг/м2 в еженедельном режиме. Основная цель исследования – оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП), которая в группе паклитаксел + Авастин составила 11,3 мес против 5,8 мес в группе только химиотерапии – ХТ (относительный риск – ОР 0,48; 95% доверительный интервал – ДИ 0,39–0,61; р<0,0001). Объективный эффект (ОЭ) был более чем в 2 раза выше в группе комбинированного лечения – 48,9% против 22,2% (р<0,0001). Следует отметить, что однолетняя выживаемость была также достоверно выше в группе Авастина – 81,4% против 74% (р=0,017). При оценке медианы общей выживаемости (ОВ) наблюдалась тенденция к ее увеличению в группе комбинированного лечения, однако статистической значимости разница не достигла: 26,7 мес против 25,2 мес (р=0,16) [1, 2]. При оценке безопасности лечения наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, слабость, которые одинаково часто встречались в 2 группах. Нежелательные явления (НЯ), связанные с применением Авастина (такие, как артериальная гипертензия – АГ, протеинурия, тромбоэмболические осложнения, застойная сердечная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта – ЖКТ и замедление заживления ран), регистрировались не более чем в 2% наблюдений [1, 2]. В целом отмечена хорошая переносимость лечения комбинацией паклитаксел + Авастин. На основании исследования Е2100 Авастин был зарегистрирован к применению при РМЖ в США, Европе, а затем и Российской Федерации, рекомендованная доза – 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед. Позднее 2 крупных рандомизированных исследования III фазы AVADO и RIBBON-1 подтвердили преимущество комбинации Авастин + ХТ в отношении общей эффективности и ВБП, хотя и не столь выраженное, как в Е2100 [3, 4]. Метаанализ 3 исследований (Е2100, AVADO и RIBBON-1), включавший 2447 пациенток, продемонстрировал значимое увеличение медианы ВБП в группе Авастина: 9,2 мес против 6,7 мес (ОР 0,64; 95% ДИ 0,57–0,71; р<0,0001). Добавление Авастина к ХТ снижало риск прогрессирования на 36%. Достоверных различий в ОВ не наблюдалось [5, 6]. В рандомизированном исследовании III фазы RIBBON-2 в терапии 2-й линии метастатического рака молочной железы (мРМЖ) добавление Авастина к ХТ также продемонстрировало статистически значимое увеличение частоты объективного ответа (ЧОО) с 29,6 до 39,5% (р=0,0193) и медианы ВБП с 5,1 до 7,2 мес (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,93; р=0,0072). Достоверных различий в показателях ОВ не получено [7]. Подгрупповой анализ продемонстрировал наиболее существенные различия в показателях общей эффективности и ВБП у больных с тройным негативным РМЖ (ТН РМЖ). Добавление Авастина к ХТ позволило увеличить ЧОО с 18 до 41% (р=0,0078) и медиану ВБП с 2,7 до 6,0 мес (р=0,0006). В этом исследовании обнадеживающими выглядят различия в ОВ – они стремятся к статистической достоверности: 12,6 мес против 17,9 мес в группе Авастина (р=0,0534) [8]. В терапии 1-й линии (Е2100) показатель ВБП в группе больных ТН РМЖ составил 10,6 мес [2]. В исследовании III фазы TURANDOT при ТН РМЖ в терапии 1-й линии комбинацией паклитаксел + Авастин медиана ВБП составила 9,0 мес [9]. По литературным данным, медиана ВБП при ТН РМЖ при применении только ХТ не превосходит 6 мес [10, 11]. При местно-распространенном РМЖ достижение полного патоморфологического ответа на лечение является прогностическим фактором увеличения безрецидивной, а по данным некоторых исследований, и ОВ [12]. В исследовании GeparQuinto при ТН РМЖ после предоперационного лечения частота полных патоморфологических регрессий достоверно выше в группе Авастина: 36,4% против ХТ 27,8% (р=0,021) [13]. Переносимость Авастина в комбинации с ХТ оценена по результатам метаанализа 5 рандомизированных исследований (n=3784). Не отмечено статистически достоверного увеличения частоты перфораций ЖКТ, артериальных или венозных тромбоэмболий. Частота развития АГ, протеинурии, дисфункции левого желудочка и различных геморрагических осложнений была достоверно выше при использовании Авастина, однако ни одно из этих осложнений не повышало риск фатального исхода [14]. Таким образом, Авастин эффективен в комбинации с различными режимами ХТ в терапии 1 и 2-й линии, что позволяет значимо увеличить ЧОО и ВБП при мРМЖ [5, 10, 15]. Однако на сегодняшний день ни в одном рандомизированном исследовании добавление Авастина к ХТ не показало достоверного увеличения ОВ. В мире продолжаются многочисленные исследования по лекарственному лечению мРМЖ или местно-распространенного РМЖ с включением Авастина. Часть проводимых в настоящее время исследований относится к так называемым «наблюдательным… в повседневной клинической практике». Для чего нужны наблюдательные исследования? Известно, что включение пациентов в рандомизированные клинические исследования связано с жестким отбором по общему состоянию, лабораторным показателям, предшествующему лечению и др. В реальной жизни клиницисты имеют дело с пациентами, которые, как правило, «не вписываются» в заданные стандарты. Часто эффективность и переносимость лечебных режимов в обычной клинической практике отличается от результатов рандомизированных исследований. Наблюдательные исследования помогают оценить реальную эффективность и переносимость новых лечебных режимов. С 2008 г. в отделении изучения новых противоопухолевых лекарств ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН начато наблюдательное нерандомизированное исследование в ежедневной клинической практике, цель которого – оценить переносимость и эффективность ХТ в комбинации с Авастином у больных HER2-негативным местно-распространенным РМЖ и мРМЖ. В данной работе приводятся предварительные результаты, полученные за период с 2008 по 2011 г. Материалы и методы В исследование включены 20 больных HER2-негативным РМЖ в возрасте от 34 до 66 лет (средний возраст 49,2 года), состояние по шкале ECOG 0–1. Все больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза, удовлетворительную функцию костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 2 тыс./мм3, тромбоцитов более 120 тыс./мм3, гемоглобина более 10,0 г/дл), печени и почек. Основные характеристики пациенток представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, местно-распространенный РМЖ выявлен у 4 (20%), мРМЖ – у 16 (80%) больных. Из 16 больных с диссеминированным процессом 15 ранее были радикально оперированы, из них 14 получали адъювантную и/или лечебную ХТ/гормонотерапию (ГТ). У 1 пациентки выявлен первично диссеминированный рак. У 1/2 больных мРМЖ отмечалось поражение двух и более зон, у 43,8% имелись висцеральные метастазы. У большей части (65%) опухоль была положительна по гормональным рецепторам – эстрогенов и прогестерона (РЭ/РП), ТН РМЖ выявлен у 7 (35%) больных. Терапия 1-й линии проводилась 6 (30,0%) пациенткам, в том числе 4 – с местно-распространенной опухолью; лечение 2-й линии получали 7 (35,0%) пациенток, 3-й линии и более – также 7 (35,0%). В табл. 2 представлены режимы ХТ. Режим введения Авастина: 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии 1 раз в 3 нед в комбинации с ХТ. Всего проведено 154 курса ХТ в комбинации с Авастином (от 2 до 20; медиана – 9). Для оценки непосредственного противоопухолевого эффекта использовались критерии RECIST (версия 1.0). Кроме того, у пациенток с диссеминированным раком оценивалась медиана ВБП, а при местно-распространенном процессе – степень лекарственного патоморфоза после оперативного лечения. Оценка безопасности лечения осуществлялась согласно критериям CTC NCIC. Для этого на протяжении всего периода ХТ контролировались показатели функции костного мозга, печени, почек, каждые 2 курса проводился общий анализ мочи для выявления протеинурии. Результаты В исследование включены 20 пациенток с местно-распространенным РМЖ и мРМЖ, которым проведено 154 курса ХТ в комбинации с Авастином. Эффективность и токсичность лечения оценена у всех 20 пациенток. Местно-распространенный РМЖ Включены 4 пациентки в возрасте от 34 до 44 лет, которым проведено 20 курсов предоперационного лечения. У всех больных клинически (физикальный осмотр, маммография, ультразвуковое исследование) зарегистрирована положительная динамика и проведено оперативное вмешательство в объеме: радикальная мастэктомия – 2, радикальная резекция – 2. Полная патоморфологическая регрессия (в молочной железе и 10 лимфоузлах патоморфоз 4-й степени) зарегистрирована у 1 больной со стадией Т4N3M0 после 4 курсов лечения комбинацией паклитаксел + доксорубицин + Авастин. Еще у 2 пациенток со стадиями Т3N3M0 и Т2N3M0 на таком же лечении зарегистрирован частичный лечебный эффект: в молочной железе – патоморфоз 4-й степени, в регионарных лимфоузлах – 2–3-й степени. Одной больной проведено 4 курса, другой – 6. У 4-й пациентки со стадией Т4N2M0 после 6 курсов комбинации доцетаксел + доксорубицин + Авастин клинически отмечено выраженное уменьшение размеров опухоли и отека кожи, при морфологическом исследовании после проведенной мастэктомии в молочной железе и лимфоузлах отмечен патоморфоз 1-й степени. Полная и частичная регрессия (ПР/ЧР) опухоли наблюдалась у 2 пациенток, имевших ТН РМЖ. В настоящее время живы без признаков прогрессирования 2 пациентки: более 24 мес после операции – 1 больная с ПР, более полугода после операции – 1 больная с ЧР. У 2 пациенток отмечено прогрессирование заболевания через 4 и 11 мес после операции. В качестве адъювантного лечения 1 пациентка с ПР и 1 – с ЧР получили по 4 курса лечения паклитакселом и доксорубицином, 1 пациентка с ЧР после 6 курсов предоперационной ХТ оставлена на ГТ. Пациентке со стабилизацией заболевания в качестве адъювантного лечения проведено 4 курса FAC. Таким образом, системное лекарственное лечение с включением Авастина при местно-распространенном РМЖ позволило достичь одной ПР и двух ЧР опухоли и одной стабилизации заболевания. Диссеминированный РМЖ В исследование включены 16 больных, у 1 из них процесс был первично метастатический. Проведено 134 курса лечения с включением Авастина. Лечебный эффект оценен у всех больных. Результаты представлены в табл. 3.Как видно из табл. 3, ПР зарегистрированы у 2 (12,5%) больных, ЧР – у 3 (18,8%). Общий ОЭ составил 31,3% (5/16). Еще у 8 (50,0%) пациенток наблюдалась стабилизация заболевания. Таким образом, контроль роста опухоли составил 81,3% (13/16). Лечение было неэффективно у 3 (18,8%) больных. Следует отметить, что у всех больных с ЧР опухоль имела ТН фенотип. Длительность регрессий составила 7–22,5 мес (медиана 8,5 мес), длительность стабилизаций – от 8 до 23 мес (медиана 10 мес). Две ПР опухоли были достигнуты только в терапии 1-й линии. У 1 больной с метастазами в периферические лимфоузлы, печень полный эффект был зарегистрирован после 4-го курса на комбинации Авастин + винорелбин + Кселода, всего проведено 6 курсов. Другая больная с метастазами в печень получила 10 курсов Кселоды в монорежиме, эффект отмечен после 2 курсов. Две ЧР были зарегистрированы в терапии 2-й линии. У 1 больной с метастатическим поражением легких эффект был достигнут после 2 курсов ХТ по схеме Таксотер + винорелбин, всего проведено 20 курсов лечения. Еще у 1 больной с поражением костей, легких, лимфоузлов средостения после 2 курсов по схеме Таксотер + доксорубицин, всего проведено 8 таких курсов. Одна ЧР отмечена в терапии 3-й линии по схеме паклитаксел + доксорубицин, всего проведено 4 курса, чувствительны к лечению были метастазы в печень. При анализе эффективности лечения мРМЖ в зависимости от линии ХТ выявлено, что регрессии чаще всего регистрировались при терапии 1 и 2-й линии, стабилизации – при 2–3-й линиях и более. На рис. 1 представлены результаты лекарственного лечения с включением Авастина во всей группе больных РМЖ (n=20). ПР отмечены в 3 (15%) наблюдениях, ЧР – в 5 (25%), стабилизация процесса – у 9 (45%) больных. Таким образом, общая эффективность лечения во всей группе составила 40% (8/20). Прогрессирование выявлено у 3 (15%) пациенток.Особый интерес представляет эффективность лечения ТН РМЖ. В исследование включены 7 пациенток с ТН РМЖ, результаты лечения которых представлены на рис. 2. Как видно из рис. 2, лечебный ОЭ отмечен у 5 из 7 больных при местно-распространенной и метастатической формах заболевания. При оценке отдаленных результатов лекарственного лечения больных мРМЖ (n=16) с включением Авастина медиана ВБП составила 10 мес (рис. 3). В группе больных ТН мРМЖ (n=5) медиана ВБП составила также 10 мес и не отличалась от медианы ВБП в группе рецептор-положительного мРМЖ (р=0,27); рис. 4. Ввиду малого числа клинических наблюдений результаты не имеют клинической значимости. Переносимость лечения оценена у всех 20 больных, которым проведено 154 лечебных курса. Токсичность лечения зависела в первую очередь от проводимой ХТ (табл. 4, 5). Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность, наблюдавшаяся в основном при применении доцетаксела в монорежиме или в комбинациях. Нейтропения 3-й степени отмечена у 4 (20,0%) больных в 5,2% циклов. Нейтропения 4-й степени – у 4 (20,0%) больных в 5,8% курсов, включая фебрильную нейтропению – у 2 (10,0%) больных. Вторым по частоте НЯ была кожная токсичность (ладонно-подошвенный синдром, изменения ногтей). Это осложнение наблюдали при использовании таксанов и Кселоды. Кожная токсичность 3-й степени отмечена у 2 (10%) больных в 3 (1,9%) курсах, 2-й степени – у 4 (20,0%) больных в 7,8%. Стоматит 3-й степени выявлен у 1 (5,0%) больной в 0,6% курсов, 2-й степени – у 4 (20,0%) больных в 4,5% курсов. Характерные для Авастина НЯ, такие как гипертензия, протеинурия, были умеренно выражены и встречались редко: соответственно, у 3 (15,0%) больных в 3,2% курсов и у 2 (10,0%) – в 2% курсов. АГ легко корригировалась медикаментозно ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами кальциевых каналов. Протеинурия ни в одном наблюдении не привела к развитию нефротического синдрома. В нашем исследовании не отмечено таких серьезных осложнений, как кровотечение, тромбоэмболия, нарушение заживления ран. Ни одной пациентке лечение не было отменено из-за токсичности, обусловленной Авастином. Заключение Промежуточные результаты проводимого наблюдательного исследования по оценке эффективности и токсичности комбинации Авастина с различными режимами ХТ при РМЖ показали удовлетворительную переносимость такого лечения, отсутствие серьезных побочных реакций. Авастин в комбинации с ХТ для лечения РМЖ позволяет достичь высоких показателей ОЭ и ВБП, в том числе у пациенток с ТН фенотипом опухоли. Увеличение времени контроля над болезнью и ее симптомами, длительное поддержание качества жизни пациента является достаточным обоснованием для применения Авастина при РМЖ в клинической практике. Целесообразность продолжения таких исследований при РМЖ диктуется необходимостью поиска «таргетной» популяции больных, которые смогут получить максимальный выигрыш от применения Авастина.