Non-Hodgkin’s lymphomas of the organ of vision (a review of literature)

Full Text

В последние годы в Российской Федерации и во всем мире отмечается рост злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной систем. В 2009 г. в РФ зарегистрировано 24 388 новых больных с опухолями лимфатической и кроветворной тканей. С 2004 по 2009 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 11,8% [10]. Доля злокачественных лимфом от всех впервые выявленных злокачественных новообразований в РФ среди мужчин составила 1,5%, а среди женщин – 1,4% [10]. В настоящее время в мире около 1 млн человек страдают опухолями лимфоидного происхождения. В РФ число таких больных составляет примерно 80 тыс., и каждый год в стране регистрируется около 10 тыс. новых случаев, что выводит лимфому по приросту заболеваемости на 4-е место среди всей онкологической патологии. Примечательны также такие цифры: в 1970-е годы в СССР среди онкогематологических заболеваний 75% являлись лейкозами и лишь 25% – лимфомами, а сегодня это соотношение составляет примерно 50:50% [5]. Заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) во всем мире имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет; она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста заболеваемость лимфомой Ходжкина [10]. В настоящее время в развитых странах заболеваемость НХЛ из расчета на 100 тыс. населения среди мужчин составляет 10,3, среди женщин – 7,0, а смертность от НХЛ в развитых странах среди мужчин равна 3,6, среди женщин – 2,2. В развивающихся странах этот же показатель среди мужского населения составляет 4,2, а среди женщин – 2,8; смертность мужского населения составила 3,0, а женского – 1,9 [10]. НХЛ встречаются практически повсеместно, однако уровень заболеваемости неодинаков. Они редко встречаются в Японии, Индии, Сингапуре, более распространены в США, Канаде и Африке. Выявлены и расовые различия: европеоиды болеют значительно чаще африканских представителей, индивиды американского происхождения – чаще японцев. Также описано географическое разнообразие гистологических подтипов НХЛ [6]. Клинический вариант заболевания с исходным локализованным поражением экстранодальных органов и тканей определяется как первичная экстранодальная НХЛ (ПЭНХЛ). Предполагается, что подобная трактовка клинической ситуации допустима при выявлении экстранодального опухолевого очага как единственного проявления болезни или сочетании с появляющимся впоследствии вовлечением регионарных лимфатических узлов (клинические стадии IЕ или IIE) [4, 5]. По некоторым данным, на долю экстранодальных НХЛ приходится от 24 до 48% всех НХЛ [4]. Частота поражения разных органов и тканей неодинакова: наиболее часто изолированно вовлекаются желудочно-кишечный тракт (24,3%), кольцо Пирогова–Вальдейера (19,4%), головной мозг (10%), значительно реже – молочная железа (2,0%), легкие, плевра (1,1%). С частотой менее 1% опухолевые образования могут возникать изначально в любых областях человеческого тела [9]. НХЛ орбиты, глаза и его придаточного аппарата составляют 4,1–8% от всех экстранодальных лимфом [26]. В некоторых исследованиях показано, что НХЛ орбиты, глаза и его придаточного аппарата составляют 4,1%, а, по мнению S.Coupland и соавт., от 8 до 14% от числа всех экстранодальных лимфом [14, 16]. При диссеминированных формах лимфом вовлечение в процесс тканей орбиты и конъюнктивы встречается, по данным разных авторов, от 10 до 32% [39]. При кажущейся редкости данной патологии она представляет особый интерес для онкологов и офтальмологов, а частота встречаемости, по данным литературы, варьирует в широких пределах. Сообщается, что в Японии первичные НХЛ орбиты составляют около 12% от всех злокачественных опухолей орбиты [34]. Наряду с этим существуют сведения и о более высокой частоте лимфом среди злокачественных опухолей орбиты – 37,3–40% [2]. В последние годы отмечается рост частоты лимфом органа зрения; часто это связывают с увеличением больных с различными формами иммунодефицита, ростом количества ВИЧ-инфицированных пациентов. Известно, что ВИЧ-инфицированные пациенты в зависимости от возраста и длительности патологии заболевают лимфомами в 5–10 раз чаще. Приобретенный иммунодефицит, вызванный применением иммуносупрессивных препаратов у больных по поводу пересадки органов, также значительно повышает риск развития лимфом. Есть данные, что некоторые инфекционные агенты могут играть роль в патогенезе НХЛ: например, Chlamydia psittaci в развитии НХЛ органа зрения [39]. Распределение по полу и возрасту также вариабельно. НХЛ орбиты, глаза и его придаточного аппарата могут возникать у людей любого возраста, но наиболее часто, по мнению большинства авторов, развиваются на 6–7-м десятке лет жизни [4]. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет, 66% больных старше 65 лет, 30% больных старше 70 лет [4, 5]. В литературе приводятся разные данные по соотношению мужчин и женщин с НХЛ органа зрения. Отмечается, что заболеваемость среди мужчин в 2,7 раза реже, чем женщин [4]. Прогноз НХЛ органа зрения зависит от целого ряда факторов. В литературе отмечается, что первичные экстранодальные лимфомы имеют относительно благоприятное течение – 5-летняя общая выживаемость больных превышает 50%. Столь благоприятное течение может частично быть объяснено значительной долей локализованных стадий (70–80%) ПЭНХЛ. Однако при некоторых локализациях выживаемость больных остается неудовлетворительной (лимфома яичка, околоносовых пазух, центральной нервной системы – ЦНС и др.) даже при локализованных стадиях [5]. Орбита, глаз и его придаточный аппарат являются уникальными анатомическими образованиями, где в небольшом по объему, практически замкнутом пространстве содержится большое количество сложно организованных структур, различных по функциям и происхождению. Этим можно объяснить разнообразие опухолей, встречающихся при данной локализации: эпителиальные, сосудистые, нейрогенные, мягкотканные, лимфоидные. Изолированные НХЛ органа зрения относятся к экстранодальным лимфомам и чаще всего имеют В-клеточное происхождение с преимущественно индолентным течением [8, 39]. Чаще встречаются первичные НХЛ органа зрения, среди которых преобладают индолентные MALT-лимфомы. По данным Е.Е.Гришиной, индолентные MALT-лимфомы составляют до 54,4%, а опухоли из клеток зоны мантии – 23,5% [4, 8]. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) находится на 3-м месте по частоте при первичном поражении орбиты. В литературе ограниченное число авторов свидетельствуют о том, что на ее долю приходится самый большой процент вторичного поражения орбиты при диссеминированных формах заболевания, но, согласно данным Е.Е.Гришиной, при диссеминированных формах заболевания преобладают фолликулярные лимфомы – до 30,3% [4]. Описаны единичные случаи первичного поражения орбиты при лимфоме Ходжкина [24, 41], В-клеточном хроническом лимфолейкозе, лимфоме Беркитта [32]. Разные структуры органа зрения при НХЛ поражаются с разной частотой. По данным Е.Е.Гришиной, независимо от стадии заболевания преимущественно поражаются мягкие ткани орбиты – до 46,6%, несколько реже в процесс вовлекается конъюнктива – до 27,2%. Лимфомы век развиваются не часто – менее 8% [4]. Внутриглазная злокачественная лимфома, или первичная интраокулярная лимфома (ПИОЛ) встречается крайне редко [8]. Среди всех лимфом на внутриглазную локализацию приходится от 1 до 3% [8], чаще она возникает при системном процессе и сочетается с поражением ЦНС [15] или висцеральных органов [8]. Клинические особенности лимфом органа зрения разнообразны и зависят от локализации опухоли. Поражение орбиты при НХЛ характеризуется постепенным нарастанием симптоматики. Зачастую с момента появления первых признаков заболевания до установления характера опухоли проходит от 3 мес до 7 лет (в среднем около 2 лет). Как правило, наблюдается одностороннее поражение. По мнению А.Ф.Бровкиной, поражение обеих орбит составляет не более 5% случаев и наблюдается преимущественно при диссеминированных НХЛ [2]. При пристеночной локализации опухоли развивается экзофтальм со смещением глаза в противоположную сторону. Наиболее частая локализация опухоли в верхнелатеральном отделе орбиты. При возникновении опухоли в области мышечной воронки развивается осевой экзофтальм [7]. На рис. 1 и 2 представлены примеры внешнего вида и компьютерная томография (КТ) орбит пациента с лимфомой из клеток мантийной зоны с поражением орбиты. Возможно развитие раннего птоза и диплопии. Такая картина характерна для первичной локализации патологического процесса в одной из экстраокулярных мышц [4, 7]. По мере роста опухоли увеличивается экзофтальм, затрудняется репозиция глазного яблока, появляется ограничение подвижности глаза. Степень экзофтальма широко варьирует – от 1 до 10 мм, но чаще всего встречается умеренный экзофтальм до 5 мм, безболезненный, постепенно нарастающий. Возможно и быстрое развитие процесса, которое сопровождается быстрым нарастанием экзофтальма, что вызывает повышение орбитального давления и приводит к внутриглазной гипертензии, развитию застойных явлений в тканях орбиты, это обусловливает появление распирающих болей в орбите. Повышение внутриглазного давления сопровождается застойной инъекцией сосудов глаза. Процесс неуклонно прогрессирует, возможно развитие красного хемоза, становится невозможной репозиция глаза, возникают изменения на глазном дне, чаще всего в виде застойного диска зрительного нерва. Происходит снижение остроты зрения, что может быть обусловлено либо окклюзией центральной артерии сетчатки, возникающей при быстрорастущей опухоли, либо в результате компрессии зрительного нерва у вершины орбиты. При большом экзофтальме и отсутствии смыкания век развивается кератопатия, появляются светобоязнь, боль в глазу, смешанная инъекция глаза [7]. Орбитальные лимфомы у больных СПИДом характеризуются крайне агрессивным течением и сопровождаются выраженными болевыми ощущениями [7]. НХЛ конъюнктивы составляют до 1/4 всех лимфом органа зрения. Они характеризуются опухолевым разрастанием в виде валика с гладкой поверхностью, мягкой консистенции, локализуются преимущественно в области переходных складок (чаще страдает конъюнктива нижнего свода). Реже опухоль распространяется на бульбарный отдел конъюнктивы или область слезного мясца, еще реже на конъюнктиву век. Цвет опухоли конъюнктивы обычно розовато-желтый. В свете щелевой лампы хорошо видна развитая сеть собственных сосудов опухоли, на поверхности опухоли могут быть кровоизлияния [7, 19] (рис. 3, 4). В литературе описаны случаи конъюнктивальной лимфомы в виде фолликулярного конъюнктивита. Толщина опухоли редко достигает значительных размеров. На ранних этапах своего развития опухоль может укорачивать своды, формируя энтропион века [8]. НХЛ век проявляются в виде уплотнений в толще века без четких границ, безболезненных, тестоватой консистенции. НХЛ век могут распространяться на пальпебральную конъюнктиву в виде разрастаний грязно-серой рыхлой ткани с новообразованными сосудами и кровоизлияниями на поверхности [19] (рис. 5). Возможно развитие лимфомы в области слезного мешка, что сопровождается явлениями дакриоцистита. Опухоль может быть представлена как односторонним, так и билатеральным поражением [8]. Нередко НХЛ век сочетается с поражением мягких тканей орбиты. Внутриглазная НХЛ как первичная внутриглазная опухоль встречается крайне редко – 1–3%. Считается, что для первичной внутриглазной лимфомы, или ПИОЛ характерно одностороннее поражение, в то время как билатеральное поражение чаще встречается при диссеминированном процессе – до 80%. В обоих случаях может поражаться как сетчатка, так и сосудистая оболочка. Возможно возникновение внутриглазной НХЛ на фоне аутоиммунных состояний [8]. Клиническая картина внутриглазной НХЛ полиморфна. Одним из первых симптомов ее следует признать снижение остроты зрения. На первых порах ПИОЛ проявляется и ошибочно диагностируется как «гемофтальм», «витреит», «увеит неясной этиологии», не поддающийся лечению противовоспалительными и стероидными препаратами; это является так называемым «маскарадным синдромом» (рис. 6, 7). Появляются признаки вялотекущего увеита: слабо выраженная перикорнеальная инъекция, на задней поверхности роговицы – преципитаты неправильной формы с нечеткими границами, неоваскуляризация радужки, задние синехии [17]. Типично отсутствие болей и светобоязни. Далее по мере распространения опухолевого процесса в хориоидее и цилиарном теле угол передней камеры закрывается псевдопреципитатами и белковым экссудатом, в результате чего развивается стойкая внутриглазная гипертензия. К развивающейся блокаде угла передней камеры присоединяется смещение иридохрусталиковой диафрагмы, что еще более ухудшает отток внутриглазной жидкости. При локализации опухоли в заднем отделе глаза на фоне имбибиции стекловидного тела можно наблюдать его опалесценцию. Офтальмоскопически диск зрительного нерва бледный, сетчатка матовая с желтоватым оттенком (в результате инфильтрации ее опухолевыми клетками). В некоторых случаях опухолевые массы на глазном дне достигают большого объема и симулируют картину меланомы хориоидеи или внутриглазного метастаза. Иногда внутриглазная лимфома может быть представлена симптомами васкулита, ретинита, ретинального некроза [8]. Выходя за пределы склеры, опухоль плотно окутывает глаз в виде чехла, тем самым симулируя картину эписклерита, особенно массивны опухолевые разрастания бывают вокруг зрительного нерва [8]. Диагностика НХЛ органа зрения ввиду полиморфности клинических проявлений крайне трудна и многоэтапна. Она должна основываться прежде всего на данных полного обследования офтальмолога и онкогематолога. Офтальмологическое обследование при обращении пациента с жалобами к офтальмологу включает в себя: определение остроты зрения, периферического поля зрения, измерение внутриглазного давления, прямую и обратную офтальмоскопию, биомикроскопию, при необходимости гониоскопию, диафаноскопию и осмотр глазного дна с помощью трехзеркальной линзы. Для диагностики процесса, локализующегося в орбите, применяют экзофтальмометрию, оценивают наличие орбитальных симптомов, подвижность и репозицию глазного яблока. При необходимости офтальмолог дополняет обследование исследованиями, доступными на современном этапе развития офтальмологии и медицины: ультразвуковое сканирование, КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ), тонкоигольная аспирационная биопсия, диагностическая орбитотомия для биопсии опухоли, морфологическое исследование материала диагностических биопсий, иммуногистохимическое исследование биоптата опухоли, при необходимости – молекулярно-биологическое и цитогенетическое исследование, включая FISH (флуоресцентная in situ гибридизация). Для определения распространенности НХЛ больным проводится полное обследование онкогематолога. Учитывая возможность расположения опухолей в любых органах и тканях, для исключения диссеминации процесса в план обследования включается большой набор диагностических методов: от полноценного физикального осмотра до исследования всех групп лимфатических узлов и костного мозга. Высокая частота поражения костного мозга (30–70%), нередко протекающего без изменений гемограммы, требует обязательного исследования аспирата и трепана костного мозга (стернальная пункция и трепанобиопсия подвздошной кости). Для исключения поражения различных органов должны быть использованы все доступные специфические методы обследования. Уточняющими и дополняющими являются КТ и МРТ, показания к применению которых определяются в каждом конкретном клиническом случае [5]. В диагностике заболеваний орбиты КТ стали применять с 1973 г. [2]. Исследование проводится в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Сканирование органа зрения начинается на уровне верхнечелюстных пазух и заканчивается на уровне лобных. Толщина томографических срезов при исследовании органа зрения не должна превышать 2 мм, с шагом в 1 мм [1]. Внутривенное введение рентгеноконтрастного препарата повышает разрешающую способность КТ. Однако наличие в орбите естественного контрастного вещества (рентгеновская плотность орбитальной клетчатки в норме составляет 110–120 ед. Н) значительно снижает показания к искусственному контрастированию, так как обеспечивает естественный контраст, на фоне которого четко очерчены как более плотные патологические массы, так и структуры глаза, зрительный нерв, мышцы, слезная железа [2]. В последние несколько десятилетий большое распространение получила спиральная КТ, которая позволяет добиться четкого изображения патологических очагов размерами 2–3 мм, а также получить трехмерное изображение органов и сосудов [1]. Метод МРТ позволяет оценивать состояние тканей и органов человека без применения рентгеновского излучения. Изображения, получаемые при МРТ, отражают физические характеристики вещества, анатомических структур, отличные от получаемых при КТ. MPT в отличие от КТ дает более полное представление о состоянии мягкотканного органокомплекса глазницы, обеспечивает полное отсутствие лучевой нагрузки на вещество головного мозга, но хуже детализирует состояние костных стенок глазницы, не позволяет детально визуализировать кальцинаты, ангиолиты, инородные тела [1, 2]. С учетом изложенного выше в офтальмоонкологии для более детальной диагностики опухолей орбиты чаще применяется КТ. На компьютерных томограммах орбитальные лимфомы выглядят как одиночные или множественные опухоли негомогенной структуры с нечеткими границами. Изолированное поражение экстраокулярных мышц наблюдается крайне редко. Вовлечение в процесс мышц сопровождается поражением других мягких тканей орбиты. Деструкции костных стенок орбиты при первичных орбитальных лимфомах, как правило, не наблюдается [7, 8]. После морфологического и иммунологического подтверждения диагноза проводится определение распространенности опухолевого процесса в соответствии с классификацией Ann-Arbor 1971 г., разработанной для лимфомы Ходжкина и адаптированной для НХЛ [5]. Лечение НХЛ органа зрения Основным критерием для назначения того или иного метода лечения НХЛ органа зрения является стадия заболевания. Первичные изолированные НХЛ органа зрения всегда расцениваются как IE-стадия. Поскольку НХЛ относятся к радиочувствительным опухолям, то традиционным методом лечения первичных лимфом органа зрения в IE-стадии, в частности лимфом орбиты, век и конъюнктивы, является локальная лучевая терапия (наружное облучение зоны поражения), этому методу отдают предпочтение большинство авторов [4, 7, 8, 24]. Лечение внутриглазных лимфом – это сложная задача. Учитывая относительно недавно ставшую реальной возможность точного диагностирования внутриглазной лимфомы и малый опыт ее лечения, в мировой литературе описаны единичные случаи лечения таких пациентов. Многие авторы предпочитают агрессивные протоколы химиотерапии с включением препаратов, проникающих через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры [8]. Есть случаи успешного применения метотрексата при введении его внутривитреально [18]. Существует мнение об эффективности локальной лучевой терапии на область пораженного глаза [29]. Считается, что среди внутриглазных лимфом чаще встречаются В-клеточные крупноклеточные лимфомы высокой степени злокачественности. Эти опухоли характеризуются агрессивным течением. Редко удается сохранить высокую остроту зрения [8]. Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Основным методом лечения диссеминированных лимфом с вовлечением в процесс органа зрения является системное воздействие. Выбором терапевтической стратегии занимаются онколог и онкогематолог. Терапевтическая тактика при НХЛ достаточно четко определена и разработана с учетом распространенности процесса (I–II или III–IV клинические стадии), морфоиммунологического варианта опухоли, первичной или преимущественной локализации опухолевого поражения, факторов прогноза [5]. Прогноз НХЛ органа зрения В последние годы в клинической онкогематологии большое значение придают определению прогноза НХЛ. Уделяется большое внимание изучению факторов, влияющих на прогноз болезни. Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания, возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и содержания сывороточной лактатдегидрогеназы [5, 37]. Недавно подтверждено негативное влияние на прогноз анемии, гипопротеинемии и гипоальбуминемии. С целью предсказания прогноза создано несколько международных шкал для отдельных морфоиммунологических вариантов НХЛ (FLIPI – для фолликулярной лимфомы, лимфомы зоны мантии, ДВКЛ) [12, 33]. В мировой литературе крайне мало данных по прогнозу изолированных первичных НХЛ органа зрения. По мнению некоторых авторов, прогноз НХЛ глаза и его придаточного аппарата определяет именно морфоиммунологический вариант лимфомы [12, 29, 35]. S.Coupland и соавт. высказали мнение, что прогноз заболевания зависит только от распространенности болезни к моменту появления глазных симптомов, т.е. от стадии заболевания по классификации Ann-Arbor [14]. Наряду с этим существует мнение, что прогноз определяет локализация лимфомы при поражении разных структур органа зрения: поражение конъюнктивы имеет более благоприятный прогноз, а при лимфомах век – более плохой прогноз [23, 28]. Напротив, H.Khalil и соавт. считают, что именно конъюнктивальные лимфомы чаще подвержены генерализации [20]. Существует мнение, что при внутриглазных лимфомах прогноз для жизни является наиболее неблагоприятным [8]. При изучении лимфом придаточного аппарата глаза различной локализации L.Medeirоs и соавт. не нашли различий в склонности к диссеминации процесса [27]. Как известно, двустороннее поражение органа зрения может развиваться синхронно или метахронно. Трактовать две эти ситуации нужно по-разному, по аналогии с поражением других парных органов: яичек, яичников, молочных желез, слюнных желез, легких, надпочечников и т.д. [38, 22]. На Международном конгрессе офтальмоонкологов в 2009 г. было внесено предложение учитывать бинокулярность поражения как неблагоприятный прогностический фактор и предложена попытка классификации НХЛ органа зрения по системе TNM [14]. На основании изложенного выше можно сделать вывод, что, несмотря на пристальное внимание со стороны многих исследователей и достаточно подробное изучение факторов прогноза НХЛ, все существующие прогностические шкалы на сегодняшний день не характеризуют в полной мере прогноз первичных НХЛ глаза и его придаточного аппарата. Этот вопрос требует детального изучения.

About the authors

E S Guzenko

Email: labirint76@mail.ru

References

Supplementary files