Rol' pemetrekseda (Alimta) v lechenii rasprostranennogo neploskokletochnogonemelkokletochnogo raka legkogo

Full Text

Р ак легкого является ведущей причиной смертности среди всех злокачественных новообразований в развитых странах у лиц обоего пола [1], в 2002 г. в мире было выявлено 1,35 млн новых случаев этого заболе- вания, смертность от этого вида рака составила 1,18 млн случаев [2]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) соста- вляет более 80% среди всех форм рака легкого. Большин- ство пациентов, которым выставляется диагноз НМРЛ, на момент выявления являются неоперабельными. При рас- пространенной стадии заболевания основной целью те- рапии по-прежнему является улучшение качества жизни пациента и паллиативная терапия, хотя до недавнего вре- мени прогресс в разработке химиотерапевтических пре- паратов для применения на этой стадии болезни достиг, по-видимому, некоего плато [3]. В настоящее время в кли- ническую и исследовательскую практику входит новый химиотерапевтический агент – пеметрексед. Данные не- скольких исследований говорят о том, что пеметрексед является особенно эффективным при неплоскоклеточ- ном варианте НМРЛ [4]. Пеметрексед (Алимта) является новым многоцелевым представитeлем группы антифолатов, показавшим спо- собность подавлять как минимум три различных фермен- та фолатного пути: тимидилатсинтазу (TS), дигидрофола- тредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-фор- милтрансферазу (GARFT) в условиях in vitro [5]. Все эти ферменты вовлечены в синтез нуклеотидов, являясь клю- чевыми при синтезе РНК и ДНК. Указанные фолатзависи- мые ферменты участвуют в метаболических путях, кото- рые при амплификации приводят к снижению эффектив- ности классической химиотерапии. Исследования in vitro показали, что линии клеток опухоли, экспрессирующие высокий уровень TS или DHFR, обладают сниженной чув- ствительностью к пеметрекседу, что говорит о том, что по- вышение уровней экспрессии ферментов может коррели- ровать со снижением клинической эффективности пре- парата [6]. Несмотря на то что гистологический вариант опухоли не во всех случаях определяет клинический ис- ход лечения распространенных форм НМРЛ, в последнее время этот фактор стал рассматриваться как потенциаль- ный предиктивный фактор исхода лечения вследствие разного уровня экспрессии TS для аденокарциномы и плоскоклеточного рака, фермента, который, по-видимо- му, играет важную роль у таких пациентов [7]. Для недиф- ференцированной крупноклеточной карциномы была показана значительно большая экспрессия медианы зна- чений TS по сравнению с аденокарциномой (p<0,001 в от- ношении мРНК и уровня белка) и для плоскоклеточного рака по сравнению с аденокарциномой (p=0,002 для мРНК, p<0,001 для белка). В случае недифференцирован- ной крупноклеточной карциномы значительно более вы- сокая экспрессия TS была отмечена у DSC-3-положитель- ных опухолей по сравнению с DSC-3-отрицательными (p=0,02), что говорит о связи низкой экспрессии TS со снижением DSC-3-иммунореактивности в данном гисто- логическом подтипе опухолей [8]. Более того, TS и киназа- ассоциированные белки S-фазы (Skp2) транскрипционно регулируются в S-фазе клеточного цикла через фактор транскрипции E2F-1 [9]. Подобно TS, высокая экспрессия Skp2 чаще выявлялась у пациентов с плоскоклеточным ра- ком легкого по сравнению с аденокарциномой [10]. Кроме того, было проведено доклиническое исследование по оценке чувствительности к пеметрекседу in vitro в культу- ре свежезамороженных клеток опухоли. Результаты иссле- дования показали, что низкий уровень экспрессии генов TS, GARFT, DHFR и MRP 4 значимо коррелировал с сохра- ненной чувствительностью к пеметрекседу. С другой сто- роны, данные подтвердили гипотезу о том, что более вы- сокая экспрессия TS приводит к меньшей чувствительно- сти к пеметрекседу. Более того, экспрессия других ключе- вых мишеней фолатного обмена пеметрекседа, например GARFT и DHFR, также может играть роль в формировании резистентности к препарату и гиперэкспрессии MRP 4 [11]. Начиная с декабря 1999 г. в состав всех режимов хи- 62 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 1. Результаты основных рандомизированных исследований пеметрекседа у ранее леченных пациентов с НМРЛ Автор, источник Фаза Лечение Количество пациентов Частота эффекта, % Медиана выживаемости, мес Примечание. P500 – пеметрексед в дозе 500 мг/м2, P900 – пеметрексед в дозе 900 мг/м2, P1000 – пеметрексед в дозе 1000 мг/м2. миотерапии на основе пеметрекседа рекомендовалось включать фолиевую кислоту и витамин В12. Однако избы- точное поступление фолатов в организм может само по себе привести к снижению эффективности терапии пе- метрекседом. Действительно, при повышении уровня вне- клеточного 5-формилтетрагидрофолата в условиях in vitro отмечается значительное снижение активности пе- метрекседа при сохранении постоянной экспозиции пре- парата. Таким образом, вполне возможно, что упрощен- ный режим приема фолиевой кислоты перед началом те- рапии пеметрекседом может обеспечить сопоставимый эффект с использованием стандартной витаминопрофи- лактики. Также было высказано предположение, что уро- вень фолатов, принимаемых внутрь, при совместном на- значении с пеметрекседом в настоящее время превышает необходимый для коррекции возможных токсических эффектов препарата, в особенности при приеме пищи с фолиевой кислотой, и у пациентов, принимающих поли- витамины с фолиевой кислотой. В настоящее время про- должается клиническое исследование, направленное на оптимизацию режима вспомогательной терапии фолие- вой кислотой при лечении пеметрекседом [12]. Пеметрек- сед стал первым препаратом, специально разработанным для лечения злокачественной мезотелиомы плевры. В 2003 г. препарат получил одобрение Управления по конт- ролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения злокачественной мезоте- лиомы плевры на основании результатов рандомизиро- ванного многоцентрового слепого исследования III фазы по сравнению цисплатина с режимом цисплатин + пемет- рексед. Добавление пеметрекседа к цисплатину значи- тельно увеличивало как выживаемость (на 3 мес), так и ча- стоту общего эффекта [13]. Также препарат был успешно изучен у больных с НМРЛ и на основании результатов ран- домизированных исследований III фазы в 2004 г. был заре- гистрирован для лечения распространенного НМРЛ в ка- честве второй линии у пациентов, ранее получавших хи- миотерапию, и в 2008 г. в качестве первой линии терапии в комбинации с цисплатином для первичных пациентов с НМРЛ [14, 15]. Пеметрексед в качестве второй линии терапии Первоначально препарат разрабатывался для монотера- пии второй линии. В рамках рандомизированного иссле- дования III фазы был включен 571 больной с НМРЛ, ранее получавший терапию на основе производных платины. Пациенты были рандомизированы в группы монотерапии пеметрекседом (283 пациента) в дозе 500 мг/м2 в 1 день 3- недельного цикла или доцетакселом (288 пациентов) в до- зе 75 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла. Основной целью исследования было доказательство не меньшей эффек- тивности (noninferiority) пеметрекседа по сравнению с доцетакселом в отношении общей выживаемости. Частота эффекта составила 9,1 и 8,8% для пеметрекседа и доцетак- села соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования была 2,9 мес в каждой группе, медиана общей выживаемости составила 8,3 и 7,9 мес соответственно: 1- летняя выживаемость в каждой группе исследования со- ставила 29,7%. У пациентов из группы доцетаксела чаще регистрировались нейтропения III и IV степени тяжести (40,2% по сравнению с 5,3%; p=0,001), фебрильная нейтро- пения (12,7% по сравнению с 1,9%; p=0,001), нейтропения с инфекцией (3,3% по сравнению с 0%; p=0,004), госпита- лизация по поводу фебрильной нейтропении (13,4% по сравнению с 1,5%; p=0,001), госпитализация по поводу других связанных с препаратом нежелательных явлений (10,5% по сравнению с 6,4%; p=0,092), применение грану- лоцитарных колониестимулирующих факторов (19,2% по сравнению с 2,6%; p=0,001) и алопеция всех степеней тя- жести (37,7% по сравнению с 6,4%; p=0,001) по сравнению с пациентами из группы пеметрекседа. В целом исследова- ние показало, что оба препарата имели сопоставимую эф- фективность, но при этом пеметрексед ассоциировался с достоверно меньшей частотой развития гематологиче- ской токсичности и алопеции [14]. После того как сопро- водительная терапия витамином В12 и фолиевой кислотой стала стандартом при лечении пеметрекседом, это позволило применять дозы выше 500 мг/м2 в рамках регист- рационного исследования [16]. На основании этих дан- ных были проведены два рандомизированных исследова- ния по оценке эффективности высоких доз препарата при сопутствующей витаминопрофилактике. Рандомизиро- ванное исследование III фазы проводило сравнение режимов терапии пеметрекседом в дозах 500 и 900 мг/м2 в ка- честве второй линии терапии НМРЛ. Набор пациентов был преждевременно остановлен, когда в исследование были включены 588/600 пациентов, поскольку промежу- точный анализ данных показал небольшую вероятность увеличения выживаемости и более выраженную токсичность в группе пеметрекседа в дозе 900 мг/м2. Основным критерием эффективности в исследовании была общая выживаемость. Статистически значимых различий между группами лечения выявлено не было. Частота связанных с терапией токсических явлений III или IV степени тяжести, как правило, не превышала 5% в обеих группах терапии, но при этом была выше в группе высокой дозы 900 мг/м2 для большинства из токсических осложнений терапии [17]. В рамках другого рандомизированного исследования II фазы проводилось сравнение стандартной дозы пемет- рекседа с высокой дозой 1000 мг/м2. Оценка эффективно- сти проводилась у 216 пациентов с НМРЛ, получавших предшествующую терапию (108 больных в каждой груп- пе), частота эффекта составила 18,5% (90% доверительный интервал – ДИ, 12,6–25,8%) и 14,8% (90% ДИ, 9,5–21,6%), медиана общей выживаемости – 16,0 и 12,6 мес, 1-летняя выживаемость – 59,2 и 53,7% и медиана выживаемости без прогрессирования – 3,0 и 2,5 мес для групп стандартной и высокой дозы препарата соответственно. Токсические эф- фекты терапии, как правило, хорошо переносились в двух группах; однако профиль безопасности стандартной дозы характеризовался менее выраженной токсичностью [18]. Таким образом, два приведенных исследования под- твердили выбор дозы пеметрекседа 500 мг/м2 как стан- дартной для второй линии терапии у пациентов с НМРЛ, получавших предшествующую терапию, также было пока- зано, что повышение дозы препарата не всегда сопровож- дается увеличением эффективности (табл. 1). Важность гистологического варианта НМРЛ в оценке эффективносовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 63 клиническая онкология Таблица 2. Результаты основных исследований пеметрекседа в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с НМРЛ Автор, источник Фаза Лечение Количество пациентов Частота эффекта, % Медиана выживаемости, мес Rusthoven [21] II P600 33 23 9,2 Clarke [22] II P600 59 16 7,2 Gridelli* [23] II рандомизированное P500 44 4,5 4,7 vs P500→GEM 43 11,6 5,4 Примечание. Р600 – пеметрексед в дозе 600 мг/м2, Р500 – пеметрексед в дозе 500 мг/м2, GEM – гемцитабин. *Пациенты, которым не могла быть назначена комбинированная терапия на основе производных платины. сти терапии пеметрекседом впервые была описана при ретроспективном анализе данных регистрационного ис- следования по изучению терапии второй линии [14]. В рамках исследования были выявлены достоверные корре- ляции между эффективностью терапии и гистологиче- ским вариантом в отношении медианы общей выживае- мости (p=0,001) и выживаемости без прогрессирования (p=0,004), которые свидетельствовали о большей эффек- тивности терапии при неплоскоклеточном варианте за- болевания. У таких пациентов отмечалось увеличение об- щей выживаемости на терапии пеметрекседом по сравне- нию с доцетакселом (9,3 мес по сравнению с 8,0 мес соот- ветственно; относительный риск – ОР 0,78; 95% ДИ, 0,61–1,00; p=0,047), в то время как у больных с плоскокле- точным вариантом рака наблюдалось некоторое умень- шение общей выживаемости на терапии пеметрекседом по сравнению с доцетакселом (6,2 мес по сравнению с 7,4 мес соответственно; ОР 1,56; 95% ДИ, 1,08–2,26; p=0,018). Более того, у больных с неплоскоклеточным вариантом опухоли отмечалось увеличение выживаемости без про- грессирования на терапии пеметрекседом по сравнению с доцетакселом (3,1 мес по сравнению с 3,0 мес соответст- венно; ОР 0,82; 95% ДИ, 0,66–1,02; p=0,076), а при плоско- клеточном варианте опухоли выживаемость без прогрес- сирования была несколько меньше на терапии пеметрек- седом по сравнению с доцетакселом (2,3 мес по сравне- нию с 2,7 мес соответственно; ОР 1,40; 95% ДИ, 1,01–1,96; p=0,046). В то время как эффективность терапии пеметре- кседом менялась в зависимости от гистологического ва- рианта опухоли, эффективность терапии доцетакселом не зависела от этого фактора. Также были выявлены разли- чия в частоте эффекта в зависимости от гистологического варианта опухоли. Частота эффекта была выше в группе пеметрекседа по сравнению с доцетакселом у пациентов с аденокарциномой (12,8% по сравнению с 9,9%) и крупно- клеточным раком (12,5% по сравнению с 3,7%), при этом частота эффекта при плоскоклеточном раке (2,8% по сравнению с 8,1%) или иных гистологических вариантах НМРЛ (3,7% по сравнению с 10,0%) была в пользу доцетак- села [4, 19]. В ходе рандомизированного исследования II фазы проводилось изучение роли пеметрекседа в стан- дартной дозе в виде монотерапии или в комбинации с карбоплатином AUC 5 во второй линии терапии у пациен- тов с рецидивом НМРЛ, зарегистрированным свыше 3 мес после завершения терапии первой линии на основе про- изводных платины. Всего в исследование были рандоми- зированы 240 пациентов: 121 – в группу пеметрекседа и 119 – в группу карбоплатин + пеметрексед. Основным критерием эффективности исследования являлась медиа- на времени до прогрессирования, составившая 2,8 и 4,2 мес соответственно (ОР 0,67; 95% ДИ, 0,51–0,89; p=0,005). Медиана общей выживаемости достигла 7,6 мес для пемет- рекседа и 8,0 мес для комбинации пеметрекседа с карбоп- латином (ОР 0,85; 95% ДИ, 0,63–1,2). Частота объективно- го эффекта составила 4 и 9% соответственно. За исключе- нием гематологической токсичности и утомляемости, ча- стота связанных с терапией токсических явлений выше II степени была менее 5% для всех групп пациентов. При этом явления токсичности чаще регистрировались в груп- пе комбинированной терапии. Также в рамках исследова- ния был проведен ретроспективный анализ гистологиче- ских вариантов опухоли и их влияния на медиану выжива- емости без прогрессирования – показатель составил 3,7 мес (95% ДИ, 3,2–4,3 мес) при неплоскоклеточном раке и 2,8 мес (95% ДИ, 2,4–3,2 мес) при плоскоклеточном варианте опухоли, медиана общей выживаемости составила 8 мес (95% ДИ, 7,4–9,9 мес) и 7,7 мес (95% ДИ, 6,1–11,6 мес) соответственно. Медиана выживаемости без прогресси- рования составила 2,9 мес (95% ДИ, 2,66–3,9 мес) для па- циентов с неплоскоклеточным вариантом опухоли и 2,6 мес (95% ДИ, 1,4–2,9 мес) для плоскоклеточного варианта при терапии пеметрекседом, в то время как при комбини- рованной терапии карбоплатином и пеметрекседом этот показатель составил 4,3 (95% ДИ, 3,9–5,1 мес) и 3,5 мес (95% ДИ, 2,9–4,5 мес) соответственно [20]. Пеметрексед в качестве первой линии терапии Роль пеметрекседа в монотерапии или комбинирован- ной терапии у пациентов с распространенным НМРЛ изучалась в ряде исследований. Монотерапия пеметрекседом Эффективность монотерапии пеметрекседом в качест- ве первой линии при распространенном НМРЛ анализи- ровалась в ходе двух основных открытых исследований II фазы. Суммарно 33 ранее не леченных пациента получали пеметрексед в монотерапии в дозе 600 мг/м2, частота об- щего эффекта составила 23%. Медиана общей выживаемо- сти достигла 9,2 мес и 1-летняя выживаемость составила 25%. Нейтропения III–IV степени была зарегистрирована у 27% пациентов, кожная сыпь III–IV степени – у 39% боль- ных [21]. В рамках другого исследования 59 ранее не ле- ченных пациентов получали пеметрексед в дозе 600 мг/м2. Частота общего эффекта составила 16%, медиана общей выживаемости – 7,2 мес и 1-летняя выживаемость 32%. Нейтропения III–IV степени и кожная сыпь отмеча- лись у 42 и 31% пациентов соответственно [22]. Пеметрек- сед изучался также у пациентов, которым не могла быть назначена терапия производными платины, а именно у лиц старческого возраста (≥70 лет), более молодых паци- ентов с функциональным статусом 2. У этой категории па- циентов было выполнено рандомизированное исследова- ние II фазы по изучению монотерапии пеметрекседом или последовательного режима пеметрексед/гемцитабин. Всего были рандомизированы 87 пациентов. Частота об- щего эффекта в группе монотерапии и группе пеметрек- седа/гемцитабина составила 4,5 и 11,6% соответственно. Медиана общей выживаемости была 4,7 и 5,4 мес соответ- ственно. Исследование показало, что оба режима терапии обладали умеренной эффективностью и хорошей пере- носимостью в первой линии терапии НМРЛ у пациентов, которым не могла быть назначена комбинированная те- рапия на основе производных платины (табл. 2) [23]. Пеметрексед в комбинированных режимах, не содержащих производные платины В исследовании II фазы проводилось изучение комби- нации гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8-й дни и пе- метрекседа в дозе 500 мг/м2 в 8-й день каждые 3 нед у 60 пациентов. Частота общего эффекта составила 15,5%, ме- диана общей выживаемости – 10,1 мес и 1-летняя выжива- емость – 42,6%. Нейтропения III–IV степени тяжести была зарегистрирована у 61,7% пациентов [24]. В рамках друго- го исследования II фазы проводилась оценка различных комбинаций пеметрекседа и гемцитабина. Результаты ана- лиза данных 152 рандомизированных пациентов показа- ли, что введение пеметрекседа с гемцитабином в 1-й день и гемцитабина в 8-й день является наилучшей комбинаци- ей этих двух препаратов, обеспечивающей благоприят- ный профиль безопасности и сопоставимую с другими 64 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 3. Результаты основных исследований пеметрекседа в комбинациях без применения платины у первичных пациентов с НМРЛ Автор, источник Фаза Терапия Количество пациентов Частота эффекта, % Медиана выживаемости, мес Monnerat [24] II PG 60 15,5 10,1 Ma [25] II рандомизированное PG d 1, G d 8 59 31 11,4 vs GP d 1, G d 8 31 6,5 10,3 vs G d 1, PG d 8 62 16,1 11,8 Treat [26] II PG 53 32,6 10,3 Clarke [28] II PV 37 40 7,9 Примечание. Р – пеметрексед, G – гемцитабин, V – винорелбин, d – день. схемами эффективность [25]. В другом исследовании II фазы изучалась комбинация пеметрекседа, вводимого сразу после гемцитабина, у 53 пациентов. Частота общего эффекта составила 32,6%, медиана времени до прогресси- рования – 3,3 мес и медиана общей выживаемости – 10,3 мес с приемлемым уровнем токсичности [26]. Метаанализ, проведенный на основании результатов 4 исследований, по оценке комбинации пеметрекседа и гемцитабина в ка- честве первой линии терапии у пациентов с распростра- ненным НМРЛ показал, что эта комбинация оказалась эф- фективной и хорошо переносимой у данной группы па- циентов [27]. В табл. 3 представлены результаты основных исследований по изучению пеметрекседа в комбиниро- ванных режимах, не содержащих производные платины, при распространенном НМРЛ. Пеметрексед в комбинированных режимах с производными платины Два исследования II фазы оценивали эффективность и безопасность пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 в комбина- ции с цисплатином в дозе 75 мг/м2, назначаемых в 1 день 3-недельного цикла. Витаминопрофилактика не проводи- лась, но при этом была включена терапия дексаметазоном. В первом исследовании участвовали 36 пациентов с НМРЛ, не получавших предшествующей терапии. Частота обще- го эффекта составила 39%, медиана общей выживаемости 10,9 мес. Нейтропения III–IV степени отмечалась у 59% пациентов, а тромбоцитопения III–IV степени – у 17% больных [29]. По результатам второго исследования часто- та общего эффекта составила 45,8%, медиана общей выжи- ваемости достигла 8,9 мес и 1-летняя выживаемость – 49% у 31 оцениваемого пациента. Нейтропения III или IV сте- пени тяжести была зарегистрирована у 7 и 4 пациентов соответственно; анемия III или IV степени тяжести – у 5 и 1 соответственно [30]. Несмотря на отсутствие витамино- профилактики, результаты исследования показали клини- ческую эффективность комбинации цисплатина и пемет- рекседа у пациентов с распространенным НМРЛ без зна- чительного увеличения токсичности. Препарат также оце- нивался в комбинации с карбоплатином либо с оксалип- латином. В исследовании II фазы были рандомизированы 80 пациентов либо в группу терапии пеметрекседом в до- зе 500 мг/м2 и карбоплатином, AUC 6, либо в группу тера- пии пеметрекседом в той же дозе и оксалиплатином в до- зе 120 мг/м2 в 1-й день 3-недельного цикла. Витаминопро- филактика в этом исследовании проводилась. Показатели эффективности между исследуемыми группами были со- поставимы и сравнимы с другими режимами терапии, включающими цисплатин. Однако при этом режимы тера- пии с пеметрекседом имели преимущества по профилю безопасности по сравнению с другими режимами с произ- водными платины [31]. В исследовании II фазы была про- демонстрирована эффективность пеметрекседа в комби- нации с карбоплатином. В исследовании принимали уча- стие 50 пациентов. Частота объективного эффекта соста- вила 24%, медиана времени до прогрессирования – 5,4 мес, медиана общей выживаемости – 13,5 мес и 1-летняя выживаемость – 56%. Терапия характеризовалась благо- приятным профилем безопасности [32]. На материале этих двух исследований II фазы был проведен ретроспек- тивный анализ. У пациентов с неплоскоклеточным вари- антом опухоли отмечались более высокие показатели эф- фективности по сравнению с больными с плоскоклеточным вариантом: частота объективного эффекта – 30% по сравнению с 17,2% соответственно, выживаемость без прогрессирования – 5,6 мес по сравнению с 4,7 мес соот- ветственно (ОР 0,72; 95% ДИ, 0,43; 1,19) и общая выживае- мость – 10,5 мес по сравнению с 9,8 мес соответственно (ОР 0,95; 95% ДИ, 0,52; 1,74). Тем не менее стоит отметить ограничения данного ана- лиза вследствие ретроспективного характера сравнения разных препаратов платины, применяемых в ходе лече- ния, и небольшого размера выборки для анализа (всего 29 пациентов с плоскоклеточным гистологическим вариан- том) [33]. В ходе 2 рандомизированных исследований III фазы изучались комбинации пеметрекседа с производны- ми платины по сравнению с комбинациями гемцитабина с производными платины. В первом исследовании прово- дилось сравнение комбинации пеметрекседа с карбопла- тином (AUC 5) с комбинацией гемцитабина с карбоплати- ном (AUC 5). Всего в исследование были рандомизирова- ны 436 пациентов, у 22% из которых отмечался неудовле- творительный функциональный статус, 18% пациентов были в возрасте >75 лет. Основной целью исследования являлась оценка изменения качества жизни по вопросни- кам Европейской организации по исследованию и лече- нию рака (EORTC) QLQ-C30 и LC 13. Различий между груп- пами по основной цели исследования отмечено не было, также не было выявлено отличий в отношении медианы общей выживаемости – 7,3 и 7,0 мес (p=0,63) для пеметре- кседа/карбоплатина и гемцитабина/карбоплатина соот- ветственно. У пациентов из группы пеметрекседа/карбоп- латина отмечалась значительно меньшая токсичность те- рапии в отношении лейкопении, нейтропении и тромбо- цитопении. Однако многовариантный анализ и тест взаи- модействия не показали каких-либо значимых корреля- ций между гистологическим вариантом опухоли и выжи- ваемостью [34]. Следующим этапом изучения пеметрекседа стало круп- номасштабное рандомизированное исследование III фазы с участием 1725 пациентов по оценке комбинации пемет- рексед + цисплатин по сравнению с комбинацией гемци- табин + цисплатин в качестве первой линии терапии рас- пространенного НМРЛ. В рамках исследования пациенты получали либо терапию цисплатином 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабином 1250 мг/м2 в 1 и 8-й день, либо терапию цисплатином в той же дозе и пеметрекседом 500 мг/м2 в 1- й день 3-недельного цикла с максимальной длительно- стью терапии 6 циклов. Все пациенты получали фолиевую кислоту, витамин В12 и профилактику дексаметазоном. Основной целью исследования являлось сравнение общей выживаемости между двумя режимами терапии. Об- щая выживаемость составила 10,3 мес в обеих группах (ОР 0,94; 95% ДИ, 0,84–1,05). 1-летняя выживаемость составила 43,5 и 41,9% для групп пеметрекседа/цисплатина и гемци- табина/цисплатина соответственно. Выживаемость без прогрессирования также была сопоставима в двух группах (4,8 мес по сравнению с 5,1 мес соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ, 0,94–1,15). Частота общего эффекта составила 30,6% для комбинации пеметрексед/цисплатин и 28,2% для комбинации гемцитабин/цисплатин. В группе тера- пии пеметрекседом и цисплатином значительно реже ре- гистрировались нейтропения, анемия и тромбоцитопе- ния III–IV степени тяжести (p≤0,001), фебрильная нейтро- пения (p=0,002) и алопеция (p<0,001) по сравнению с группой гемцитабина/цисплатина, в то время как тошносовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 65 клиническая онкология Manegold [29] II PEM+CDDP 36 39 10,9 Shepherd [30] II PEM+CDDP 31 45,8 8,9 Scagliotti [31] II рандомизированное PEM+CBDCA 39 31,6 10,5 vs PEM+OXA 41 26,8 10,5 Zinner [32] II PEM+CBDCA 50 24 13,5 Gronberg [34] III PEM+CBDCA 219 7,3 vs GEM+CBDCA 217 7,0 Scagliotti [15] III PEM+CDDP 862 30,6 10,3 vs GEM+CDDP 863 28,2 10,3 Таблица 4. Результаты основных исследований пеметрекседа в комбинациях с применением платины у первичных пациентов с НМРЛ Автор, источник Фаза Терапия Количество пациентов Частота эффекта, % Медиана выживаемости, мес Примечание. PEM – пеметрексед, CDDP – цисплатин, CBDCA – карбоплатин, OXA – оксалиплатин, GEM – гемцитабин, NR – не указано. та III или IV степени тяжести (p=0,004) чаще отмечалась в группе пеметрекседа/цисплатина [15]. В табл. 4 приводит- ся обзор результатов основных исследований по изуче- нию пеметрекседа в комбинированных режимах на осно- ве производных платины в первой линии терапии распро- страненного НМРЛ. Дизайном исследования III фазы по изучению комбинации пеметрексед + цисплатин по срав- нению с комбинацией гемцитабин + цисплатин был пред- усмотрен анализ зависимости результатов лечения от гис- тологического варианта НМРЛ [15]. Анализ показал, что у пациентов с неплоскоклеточным вариантом рака отмеча- лось увеличение медианы общей выживаемости на ком- бинации пеметрексед + цисплатин (11 мес) по сравнению с комбинацией гемцитабин + цисплатин (10,1 мес; ОР 0,84; 95% ДИ, 0,74–0,96; p=0,011): при аденокарциноме: 12,6 мес по сравнению с 10,9 мес соответственно (ОР 0,84; 95% ДИ, 0,71–0,99; p=0,03); при крупноклеточном раке: 10,4 мес по сравнению с 6,7 мес соответственно (ОР 0,67; 95% ДИ, 0,48–0,96; p=0,03); в то время как у пациентов с плоскоклеточным вариантом рака отмечалось уменьше- ние медианы общей выживаемости на комбинации пемет- рексед + цисплатин (9,4 мес) по сравнению с комбинаци- ей гемцитабин + цисплатин (10,8 мес; ОР 1,23; 95% ДИ, 1,00–1,51; p=0,05). Подобным же образом у пациентов с неплоскоклеточным вариантом рака отмечалась тенден- ция к увеличению выживаемости без прогрессирования на комбинации пеметрексед + цисплатин (5,26 мес) по сравнению с комбинацией гемцитабин + цисплатин (4,96 мес; ОР 0,95; 95% ДИ, 0,84–1,06; p=0,349). У пациентов с плоскоклеточным вариантом рака выживаемость без прогрессирования на терапии пеметрекседом и цисплатином составила 4,4 мес, а на терапии гемцитабином и цисплати- ном – 5,5 мес (ОР 1,36; 95% ДИ, 1,12–1,65; p=0,002). Частота общего эффекта была выше на комбинации пеметрексед + цисплатин по сравнению с комбинацией гемцита- бин + цисплатин у пациентов с аденокарциномой (28,9% по сравнению с 21,7%) или другими вариантами НМРЛ (28,3% по сравнению с 21,2%), в то время как у пациентов с плоскоклеточным вариантом рака частота общего эффек- та была выше на комбинации гемцитабин + цисплатин (23,4% по сравнению с 31,4%). У пациентов с крупнокле- точным раком частота общего эффекта статистически значимо не различалась между группами [4]. Также были опубликованы результаты других ретроспективных ана- лизов данного исследования III фазы. Было определено соотношение клинического преимущества (т.е. выживае- мость) и клинического риска (токсичность терапии) для двух комбинаций. У пациентов с неплоскоклеточным ва- риантом НМРЛ показатель выживаемости без токсических эффектов терапии в группе пеметрекседа/цисплатина оказался больше по сравнению с группой гемцитаби- на/цисплатина в отношении токсических реакций III–IV степени тяжести (ОР 0,64; p<0,001) и в отношении токси- ческих реакций на терапию IV степени тяжести (ОР 0,77; p<0,001), в то время как различий между группами тера- пии у пациентов с плоскоклеточным вариантом рака от- мечено не было [35]. В рамках другого ретроспективного анализа были опубликованы данные в отношении 126 па- циентов из Юго-Восточной Азии. Результаты показали улучшение исходов лечения у данной популяции больных с неплоскоклеточным вариантом опухоли на комбинации пеметрексед + цисплатин по сравнению с комбинацией гемцитабин + цисплатин (21,2 мес по сравнению с 17,7 мес соответственно; ОР 0,84; 95% ДИ, 0,51–1,36), что соот- ветствует ранее опубликованным результатам терапии пе- метрекседом и цисплатином в популяции больных с не- плоскоклеточным НМРЛ [36]. На основании данных этого исследования [4, 15] пеметрексед в комбинации с циспла- тином был разрешен к применению в качестве первой ли- нии терапии у пациентов с распространенным неплоско- клеточным НМРЛ. Пеметрексед в качестве поддерживающей химиотерапии Под поддерживающей химиотерапией понимают уве- личение длительности терапии с добавлением дополни- тельных препаратов после завершения запланированного числа курсов первичной химиотерапии у пациентов пос- ле достижения контроля над опухолью. При отсутствии значимых явлений токсичности такая терапия должна на- значаться до прогрессирования заболевания [37]. Для оценки роли пеметрекседа в поддерживающей химиоте- рапии было проведено рандомизированное двойное сле- пое исследование III фазы по сравнению эффективности и безопасности пеметрекседа против плацебо у пациен- тов с распространенным НМРЛ при отсутствии прогрес- сирования заболевания после 4 циклов индукционной хи- миотерапии на основе производных платины (гемцита- бин или доцетаксел или паклитаксел + цисплатин или кар- боплатин). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Всего в исследование были рандомизирова- ны 663 пациента (441 – в группу пеметрекседа и 222 – в группу плацебо). Пеметрексед значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования (4,0 мес в группе пе- метрекседа по сравнению с 2,0 мес в группе плацебо, ОР 0,60; 95% ДИ, 0,49–0,73; p<0,00001) и частоту случаев конт- роля заболевания (49,1% в группе пеметрекседа и 28,9% в группе плацебо; p<0,001). Общая выживаемость достигла 13,4 мес в группе пеметрекседа и 10,6 мес в группе плаце- бо (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,65–0,95; p=0,012). Частота серьез- ных нежелательных явлений в группе пеметрекседа соста- вила 4,3%, в группе плацебо – 0%; частота нежелательных явлений III–IV степени тяжести в группе пеметрекседа бы- ла 14,3%, в группе плацебо – 3,6% (p<0,001). Также в рамках исследования был проведен запланированный анализ эф- фективности терапии в зависимости от гистологического варианта НМРЛ. Выживаемость без прогрессирования у больных с плоскоклеточным вариантом опухоли состави- ла 2,4 мес в группе пеметрекседа по сравнению с 2,5 мес в группе плацебо (ОР 1,03; 95% ДИ, 0,77–1,5; p=0,896), часто- та случаев контроля заболевания – 33,3% по сравнению с 34,5% соответственно; p=0,999. Кроме того, общая выжива- емость у больных с плоскоклеточным вариантом НМРЛ достоверно не различалась и составила 9,9 и 10,8 мес (ОР 1,07; 95% ДИ, 0,49–1,73; p=0,678) соответственно. С другой стороны, значительные преимущества пеметрекседа в от- ношении общей выживаемости, полученные в общей по- пуляции пациентов, становились более впечатляющими при анализе пациентов с неплоскоклеточным вариантом НМРЛ (15,5 мес в группе пеметрекседа по сравнению с 66 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 5. Результаты основных исследований пеметрекседа II фазы в комбинациях с новыми биологическими препаратами у пациентов с распространенным НМРЛ Автор, источник Линия Режим Количество пациентов Частота эффекта, % Медиана выживаемости, мес Примечание. PEM – пеметрексед, С225 – цетуксимаб, BEVA – бевацизумаб, CBDCA – карбоплатин, OXA – оксалиплатин, ENZ – энзастаурин, TXT – доцетаксел, NR – не указано. *Рандомизированное исследование II фазы. 10,3 мес в группе плацебо, ОР 0,70; 95% ДИ, 0,56–0,88; p=0,002) [38]. Выживаемость без прогрессирования также значительно увеличивалась при применении пеметрексе- да у таких пациентов (4,4 мес по сравнению с 1,8 мес, ОР 0,47; 95% ДИ, 0,37–0,6; p<0,00001). На основании впечатля- ющих результатов исследования начато новое исследова- ние по изучению роли поддерживающей химиотерапии пеметрекседом у пациентов с распространенным неплос- коклеточным НМРЛ без прогрессирования заболевания после 4 циклов индукционной химиотерапии пеметрек- седом и цисплатином. Пеметрексед в комбинации с новыми таргетными препаратами В ряде исследований пеметрексед изучался в комбина- ции с новыми таргетными препаратами в терапии рас- пространенного НМРЛ. В ходе исследования I–IIa фазы 23 пациента с ранее леченным распространенным НМРЛ по- лучали цетуксимаб (моноклональное антитело к EGFR-ре- цептору) в комбинации с пеметрекседом. По предвари- тельным результатам исследования частота общего эффе- кта составила 8,7%, медиана времени до прогрессирова- ния – 25 нед. Токсические эффекты III–IV степени: кожная сыпь – в 22% случаев, инфекция – у 13% пациентов [39]. Пеметрексед изучался в комбинации с бевацизумабом в рамках исследования II фазы с участием 48 пациентов с рецидивом НМРЛ. Частота общего эффекта достигла 10,4%, медиана выживаемости без прогрессирования – 4,1 мес и медиана общей выживаемости – 8,6 мес. Утомляе- мость III–IV степени тяжести отмечалась у 13% пациентов, одышка – у 10%, тромбозы – у 10% пациентов. Гематологи- ческая токсичность III–IV степени тяжести включала ней- тропению (19%), лейкопению (17%) и лимфопению (13%) [40]. Исследование II фазы по изучению комбинации пе- метрекседа, карбоплатина и бевацизумаба с последующей поддерживающей терапией пеметрекседом и бевацизума- бом было разработано для оценки токсических эффектов и медианы времени до прогрессирования при данном но- вом режиме терапии у пациентов с неплоскоклеточной формой НМРЛ. Всего в исследование были включены 50 пациентов. Частота общего эффекта составила 55%, меди- ана времени до прогрессирования – 7,8 мес и медиана об- щей выживаемости – 14,1 мес. Профиль безопасности но- вого режима оказался приемлемым и включал анемию III–IV степени (6%), тромбоцитопению (8%), нейтропению (4%), венозные тромбозы (6%), утомляемость (8%) [41]. Комбинация пеметрексед + оксалиплатин + бевацизу- маб оценивалась в рамках первой линии терапии у 69 па- циентов с неплоскоклеточным вариантом НМРЛ. Частота общего эффекта составила 26%, медиана выживаемости без прогрессирования достигла 7,8 мес, общая выживае- мость – 16,7 мес. Лечение переносилось хорошо [42]. Так- же эта комбинация препаратов была изучена и во второй линии терапии. 36 пациентов с рецидивом неплоскокле- точного НМРЛ были включены в исследование, наиболее частым осложнением терапии III степени тяжести явля- лась артериальная гипертензия. У 9 (27%) пациентов зарегистрирован частичный эффект, у 15 (44%) – стабилиза- ция заболевания, медиана выживаемости без прогресси- рования – 5,8 мес (95% ДИ, 4,1–7,8) и медиана общей вы- живаемости – 12,5 мес (95% ДИ, 7,3–17) [43]. Результаты основных исследований пеметрекседа II фа- зы в комбинациях с новыми биологическими препарата- ми у пациентов с распространенным НМРЛ приведены в табл. 5. Заключение Пеметрексед является эффективным препаратом для ле- чения распространенного и метастатического НМРЛ как в составе первой, так и во второй линии терапии. Улучше- ние прогноза терапии у пациентов с неплоскоклеточным вариантом распространенного НМРЛ подтверждает важ- ное место пеметрекседа как препарата выбора для таких больных. Значительные преимущества поддерживающей химиотерапии пеметрекседом при неплоскоклеточном варианте опухоли являются уникальным свойством пре- парата, которое ранее не было показано ни для какого-ли- бо другого химиотерапевтического агента. Эта роль пре- парата особенно важна, поскольку пеметрексед может на- значаться на длительный срок без формирования кумуля- тивной токсичности.

About the authors

I V Poddubnaya

References

Supplementary files