Gertseptin: mekhanizm deystviya

Abstract

Герцептин (Herceptin, trastuzumab, трастузумаб) – первый таргетный препарат, разработанный для лечения опухолей эпителиального происхождения (раков) и внедренный в онкологическую практику более десяти лет назад. Таким образом, Герцептин является прототипом концепции таргетной терапии: история его создания и клинического применения прекрасно отражает весь комплекс возможностей, перспектив и ограничений, сопряженных с противоопухолевыми препаратами новой эры.

Full Text

Введение Герцептин (Herceptin, trastuzumab, трастузумаб) – пер- вый таргетный препарат, разработанный для лечения опу- холей эпителиального происхождения (раков) и внедрен- ный в онкологическую практику более десяти лет назад. Таким образом, Герцептин является прототипом концеп- ции таргетной терапии: история его создания и клиниче- ского применения прекрасно отражает весь комплекс воз- можностей, перспектив и ограничений, сопряженных с противоопухолевыми препаратами новой эры. Формальной датой открытия мишени Герцептина – он- когена HER2 (ERBB2/NEU) – считается 1984 г. Группа иссле- дователей, возглавляемых одним из самых знаменитых спе- циалистов в области молекулярной онкологии Робертом Вайнбергом (Robert Weinberg, рис. 1), сообщила об иденти- фикации онкогена, ответственного за индукцию нейрогли- областом у крыс; в соответствии с англоязычным названи- ем опухоли – neuroglioblastoma – этот онкоген получил на- звание NEU (A.Schechter и соавт., 1994). Человеческий гомо- лог этого гена был проклонирован годом позже двумя неза- висимыми коллективами. K.Semba и соавт. (1985 г.) опубли- ковали нуклеотидную последовательность, гомологичную вирусному онкогену v-erbB и демонстрирующую амплифи- кацию (увеличение копийности) в аденокарциноме слюн- ной железы; данный ген был назван вторым клеточным го- мологом онкогена v-erbB - c-erbB-2 (ERBB2). В это же время L.Coussens и соавт. (1985 г.) обнаружили гомолог рецептора эпидермального фактора роста (epidermal human growth factor receptor – EGFR, или human epidermal receptor – HER) и назвали его human epidermal receptor 2 (HER2). Последнее название оказалось более жизнеспособным; это связано с тем, что именно специалисты биотехнологической компа- нии «Genentech», предложившие данный вариант имени ге- на, сделали исследования рецептора HER2 магистральным направлением своей научной деятельности и в конечном счете создали препарат Герцептин. Как сказано, первые сведения об активации HER2 в опу- холях у человека датируются 1985 г. Однако неслучайный характер амплификации данного гена был впервые про- демонстрирован в 1987 г.: Деннис Слэмон (Dennis Slamon; рис. 2) и соавт. проанализировали 189 образцов опухолей больных раком молочной железы (РМЖ) и обнаружили экстракопии данного гена в 30% образцов (D.Slamon и со- авт., 1987). Более того, в этой же статье представлены дан- ные об ассоциации между амплификацией HER2 и небла- гоприятным прогнозом заболевания. Вслед за D.Slamon и соавт., сходные результаты были получены еще одной группой ученых (Zhou и соавт., 1987). Тем не менее исто- Рис. 1. Robert Weinberg (Роберт Вайнберг). Под его руководством в 1984 г. в нейроглиобластомах у крыс был идентифициро- ван онкоген NEU. Впос- ледствии человеческий гомолог этого онкогена получил название HER2/ERBB2. Рис. 2. Dennis J.Slamon (Деннис Слэмон) – автор ключевых работ по изуче- нию онкогена HER2 и кли- ническим испытаниям Герцептина. рия, окружающая ген HER2, стала принимать «детектив- ный» оттенок. В 1988 г. на страницах престижного журна- ла «Science» была опубликована работа из авторитетной лаборатории, возглавляемой Робертом Каллаханом (Robert Callahan), в которой подвергались сомнению как высокая частота амплификации онкогена HER2 в РМЖ, так и прогностическая значимость этого события (I.Ali и соавт., 1988). В ответ D.Slamon и G.Clark обобщили накоп- ленные к тому времени данные других лабораторий, сви- детельствующие о хорошей межлабораторной воспроиз- водимости сведений об амплификации HER2 в РМЖ (D.Slamon, G.Clark, 1988). Пожалуй, наиболее сильным арсовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 9 клиническая онкология Рис. 3. Сигнальный каскад рецепторов семейства эпидер- мального фактора роста. Центральным моментом в запуске сигнала является димериза- ция рецепторов. Данный процесс в норме инициируется лиган- дом, а в опухолевой ткани может происходить спонтанно вслед- ствие гиперэкспрессии трансмембранных тирозинкиназ. Диме- ризация может выражаться в виде гомодимеров (HER1-HER1, HER2-HER2, HER4-HER4) или гетеродимеров (HER1-HER2, HER1- HER3, HER1-HER4, HER2-HER3, HER2-HER4, HER3-HER4). HER2 является предпочтительным партнером при образовании пар, а HER3, не имеющий собственной ферментативной активности, способен осуществлять свои биологические функции только в составе гетеродимера. Вследствие димеризации происходит кросс-фосфорилирование рецепторов, способствующее актива- ции их тирозинкиназной функции и увеличению сродства к бел- кам-мишеням. В результате запускается множество биологиче- ских каскадов, приводящих к инициации клеточного деления, поддержанию жизнеспособности клеток, инвазии и метастазиро- ванию, ангиогенезу и т.д. На схеме приведены два наиболее изу- ченных сигнальных пути. Первый каскад – пролиферативный; ключевыми передатчиками сигналов этого каскада являются ге- ны семейства RAS и RAF. Название второго каскада (survival) не имеет прямого перевода в русском языке; в данном контексте речь идет о поддержании жизнедеятельности клеток, которое проявляется, в частности, в отсутствии апоптотической реакции при ограниченной доставке питательных веществ, кислорода и т.д. Ключевыми молекулами жизнеспособности клетки являются AKT, PTEN и mTOR. Рис. 4. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH, fluores- cent in situ hybridization). Принцип данного метода заключается в гибридизации флюоресцентно меченных ген-специфических зондов с гистологическими срезами изучаемых тканей. Детектирует количество копий гена (амплификация) HER2 – красный сигнал Внутренний стандарт – зеленый сигнал гументом стала еще одна статья группы Денниса Слэмона в журнале «Science», которая представила результаты изу- чения уникально большой для того времени коллекции РМЖ, состоящей из 668 образцов (D.Slamon и соавт., 1989). Авторы продемонстрировали выраженную прогностиче- скую значимость активации онкогена HER2, а также кон- кордантность изменения его статуса на всех трех уровнях функционирования генетического аппарата клетки, а именно при анализе ДНК (амплификация, выявленная ме- тодом Southern-blot), РНК (гиперэкспрессия, продемонстрированная Northern-blot гибридизацией) и белка (гипер- экспрессия, подтвержденная методом Western-blot и им- муногистохимическим окрашиванием патоморфологиче- ских препаратов). В дальнейшем сведения о частой акти- вации HER2 в РМЖ и его ассоциации с агрессивным тече- нием были безоговорочно подтверждены многими иссле- довательскими коллективами, включая нашу собственную лабораторию (E.Imyanitov и соавт., 2003). Помимо описания огромной коллекции РМЖ, истори- ческая статья D.Slamon и соавт. (1989 г.) утверждала о при- частности амплификации гена HER2 к патогенезу рака яичников. Это наблюдение неоднократно цитировалось в последующей литературе по данному вопросу, однако в отличие от сведений по РМЖ не получило независимого экспериментального подтверждения. Напротив, дальней- шие публикации продемонстрировали редкую встречае- мость экстракопий HER2 в карциномах яичника (E.Imyan- itov и соавт., 1992). В то же время ранние исследования статуса HER2 в опухолях у человека практически не уделя- ли внимания активации данного гена в карциномах же- лудка; заметный вклад амплификации HER2 в молекуляр- ный гастроканцерогенез привлек внимание ученых лишь в этом десятилетии (C.Gravalos, A.Jimeno, 2008). Биологические функции гена HER2 Ген HER2 кодирует тирозинкиназу, принадлежащую се- мейству рецептора эпидермального фактора роста. Дан- ное семейство состоит из четырех генов. Первый ген – HER1 – принимает участие в различных аспектах жизне- деятельности эпителиальных тканей. Его активация хара- ктерна практически для всех разновидностей карцином. Ген HER2 в отличие от большинства рецепторов не имеет собственного лиганда и постоянно находится в активной конформации. Ген HER3 интересен тем, что не обладает тирозинкиназной активностью. Ген HER4, участвующий в процессах эмбриогенеза и дифференцировки, среди про- чих функций способствует поддержанию деятельности сердца. Рецепторы семейства HER (за исключением HER2) в норме активируются под влиянием различных лигандов, в частности EGF (epidermal growth factor), TGF-alpha (transforming growth factor alpha), NRGs (neuregulins), amphiregulin, epiregulin, betacellulin, HB-EGF (heparin-bind- ing EGF-like growth factor). Связывание с лигандом индуци- рует образование рецепторных димеров, причем пары могут составлять не только одинаковые молекулы (гомо- димеры; например, HER1-HER1), но и разные (гетеродиме- ры; например, HER1-HER2). HER2 выступает в роли пред- почтительного партнера при образовании димеров; по- видимому, одной из функций этого белка является усиле- ние сигнальных каскадов HER1, HER3 и HER4. В опухоле- вых клетках в случае резкого увеличения количества ре- цепторов (гиперэкспрессии) может наблюдаться лиганд- независимая димеризация последних (C.Hudis, 2007; G.Val- abrega и соавт., 2007). Димеризация трансмембранных тирозинкиназ приво- дит к кросс-фосфорилированию последних: каждый участ- ник пары фосфорилирует своего партнера по тирозинам, расположенным в определенных позициях (сайты фосфо- рилирования). Фосфорилирование тирозинов увеличивает тирозинкиназную активность рецептора, а также повышает его сродство к молекулам-мишеням. В результате запускает- ся сигнальный каскад, в котором каждая вышестоящая мо- лекула активирует нижестоящую. При описании рецепто- ров семейства HER наибольшее внимание обычно уделяет- ся двум каскадам: RAS/RAF/MEK/MAPK и PI3K/AKT/mTOR. Активация сигнального пути RAS/RAF/MEK/MAPK способ- ствует в первую очередь пролиферации клеток. Функцио- нирование каскада PI3K/AKT/mTOR связано с феноменом «выживаемости» (survival), т.е. поддержанием жизнеспособ- ности клетки и ее противодействием апоптозу в неблаго- приятных условиях существования (рис. 3). Помимо того, рецепторы семейства HER участвуют в процессах диффе- ренцировки клеток, управлении клеточной подвижностью, индукции факторов ангиогенеза и т.д. (C.Hudis, 2007; G.Val- abrega и соавт., 2007). Активация HER2 достигается либо за счет увеличения ко- пийности этого гена, либо посредством активации его 10 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология транскрипции. Первый механизм представляется наибо- лее характерным; в этом случае раковые клетки вместо нормального количества копий гена (n=2) содержат 5–20 соответствующих нуклеотидных последовательностей. Ре- зультатом амплификации HER2 является увеличение коли- чества действующих рамок считывания и как следствие – повышение представленности HER2 на мембране клетки. Наиболее стандартизованным методом детекции ампли- фикации HER2 считается флюоресцентная гибридизация in situ – FISH, fluorescent in situ hybridization (рис. 4). Поми- мо того, увеличенную копийность гена можно выявлять при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ре- жиме реального времени. Значительная активация гена HER2 без увеличения его копийности в клинике наблюда- ется достаточно редко, поэтому многие специалисты счи- тают целесообразным ограничить HER2-тестирование применением FISH. Тем не менее метод определения ко- нечного количества HER2-продукта – иммуногистохими- ческое (ИГХ) окрашивание белка в препаратах опухолевых тканей (рис. 5) – получил наибольшее распространение в связи с простотой его использования в условиях обычной морфологической лаборатории (G.Sauter и соавт., 2009). Увеличение количества рецепторов HER2 провоцирует димеризацию последних как между собой, так и с другими рецепторами семейства HER. В результате активируются сигнальные каскады, специфичные для каждого из участ- ников димера. Вследствие лиганднезависимой, постоян- ной активации HER-рецепторов клеточный клон приоб- ретает ключевые черты злокачественности: в частности, HER2-амплифицированные клетки характеризуются безу- держной, неконтролируемой пролиферацией, нечувстви- тельностью к апоптотическим сигналам, способностью формировать метастатические очаги, продукцией ангио- генных факторов и т.д. (рис. 6). Существенно, что клетки с активированным HER2 обла- дают так называемой онкогенной зависимостью (onco- gene addiction): функционирование тирозинкиназы HER2 является необходимым условием для поддержания транс- формированного фенотипа, поэтому инактивация данно- го белка приводит к частичной реверсии характеристик злокачественности (G.Lewis и соавт., 1993; R.Beerli и соавт., 1994; I.Weinstein, A.Joe, 2008). Механизм действия Герцептина Герцептин применяется в клинике относительно давно, однако фактический механизм его действия продолжает оставаться предметом для дискуссий. Данный лекарствен- ный препарат представляет собой так называемое гумани- зированное антитело. В качестве специфического агента используются моноклональные антитела. Схема наработ- ки моноклональных антител включает иммунизацию мы- шей фрагментом HER2-белка, отбор антителопродуциру- ющих B-лимфоцитов и слияние последних с бессмертны- ми клетками миеломы. В результате образуются клеточ- ные гибриды («гибридомы»), которые могут бесконечно пассироваться в условиях лаборатории и служить неогра- ниченным, хорошо воспроизводимым источником выра- ботки антител определенного типа. Однако такие моно- клональные антитела нельзя использовать в качестве ле- карственного средства: они представляют собой белки мышиного происхождения и в случае введения человеку вызывают реакцию иммунного отторжения. Для преодо- ления нежелательной иммуногенности специфических моноклональных антител используются технологии ген- ной инженерии. Суть их состоит в «вырезании» активного эпитопа мышиного антитела, непосредственно участвую- щего в распознавании мишени, и присоединении этого фрагмента к «каркасу» человеческого антитела. В гумани- зированном антителе специфический мышиный фраг- мент составляет не более 5% от общего состава антитела, поэтому Герцептин и подобные ему молекулы не вызыва- ют реакции отторжения (рис. 7). Как действует Герцептин? Казалось бы, наиболее оче- видным механизмом представляется прямая инактивация рецептора HER2 (рис. 8). Многочисленные данные, полу- ченные на клеточных линиях, свидетельствуют о подавле- нии HER2-зависимого сигнального каскада после связыва- Рис. 5. ИГХ морфологических препаратов. Для распознавания белков-мишеней используют специфические антитела. Комплек- сы антиген–антитело распознаются «вторыми» антителами, со- держащими окрашенную метку. Рис. 6. Биологические функции онкогена HER2. Рис. 7. Герцептин представляет собой гуманизированное ан- титело, состоящее из человеческого «каркаса» и мышиного антигенраспознающего эпитопа. ния рецептора с данным антителом. Как ни парадоксаль- но, остается неясным, насколько этот компонент действия Герцептина является существенным для терапевтического эффекта препарата (G.Valabrega и соавт., 2007). Помимо прямого антагонизма с ферментативной функцией HER2, Герцептин уменьшает представленность рецептора-ми- шени на клеточной мембране; этот эффект достигается за счет стимуляции эндоцитозопосредованной деградации HER2-тирозинкиназы. Третий компонент действия Гер- цептина – предотвращение гидролиза мишени и образо- вания гиперактивного фрагмента белка HER2, получивше- го название p95HER2. современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 11 клиническая онкология Рис. 8. Механизм действия Герцептина. И наконец, самый интересный и неожиданный аспект терапевтического эффекта Герцептина – стимуляция ре- акции антителозависимой цитотоксичности (antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). ADCC пред- ставляет собой разновидность иммунного ответа, при ко- тором NK-лимфоциты (natural killers) распознают клетки, связанные с антителами, и уничтожают их посредством локального выделения цитотоксических цитокинов. Причастность антителозависимой цитотоксичности к действию Герцептина подтверждается как предклиниче- скими исследованиями, так и клиническими наблюдени- ями. В частности, трансгенные мыши, у которых вследст- вие генно-инженерных манипуляций был удален антите- лораспознающий рецептор NK-клеток, демонстрировали критическое снижение противоопухолевой активности Герцептина (R.Clynes и соавт., 2000). Однако наиболее ве- ским аргументом в пользу клинической значимости ADCC-реакции представляются данные, полученные итальянскими исследователями (R.Gennari и соавт., 2004). В цитируемой работе Герцептин применяли в неоадъю- вантном режиме, а образцы опухолей, полученные в ходе хирургического вмешательства, подвергались детально- му молекулярно-патологическому анализу. Удивительно, что главным фактором, коррелирующим с клинической эффективностью препарата, являлась степень лимфоци- тарной инфильтрации опухолевой ткани. В то же время не получено данных в пользу сколь-либо значимого пода- вления специфической ферментативной активности ре- цептора. Следует оговориться, что даже столь убедитель- ные экспериментальные наблюдения следует интерпре- тировать с осторожностью. В частности, результаты R.Gennari и соавт. (2004 г.) получены на тех опухолевых клетках, которые «дожили» до операции, т.е. продемонст- рировали определенную устойчивость к действию Гер- цептина. Другим существенным комментарием является опыт клинического применения Эрбитукса (Erbitux, cetuximab) – антитела к рецептору HER1. ADCC-компо- нент часто упоминается при описании механизмов дей- ствия Эрбитукса (Y.Kawaguchi и соавт., 2007). Однако эф- фективность использования этого препарата при раке толстой кишки строго коррелирует со статусом HER1-за- висимого сигнального каскада; в частности, польза от на- значения препарата наблюдается лишь у тех пациентов, в опухолях которых отсутствует мутация в гене KRAS (C.Allegra и соавт., 2009). Таким образом, результаты кли- нических испытаний свидетельствуют о незначительной роли ADCC-реакций в противоопухолевом эффекте Эр- битукса in vivo, что несколько противоречит аналогич- ным представлениям о действии Герцептина. Клинические испытания Герцептина Систематическое описание результатов клинических испытаний Герцептина не является целью настоящей ста- тьи; наиболее подробное обсуждение исследований по применению Герцептина можно найти в обзоре D.Nielsen и соавт. (2009 г.). Первая регистрация Герцептина датируется 1998 г. Пре- парат получил разрешение на использование для лечения HER2-положительного метастатического РМЖ в двух ва- риантах применения. В первом случае Герцептин был ре- комендован в качестве монотерапии для тех пациенток, которые уже подвергались как минимум одной линии ци- тостатического воздействия. Во втором варианте Герцеп- тин предлагался как компонент первой линии терапии в комбинации с паклитакселом (paclitaxel, Taxol). Регистра- ционное исследование монотерапии Герцептином вклю- чало 222 больных, у которых наблюдалась прогрессия за- болевания после одной линии химиотерапии и более (M.Cobleigh и соавт., 1999). Авторы зафиксировали объек- тивный ответ опухоли у 15% пациенток, при этом медиана продолжительности ответа составляла 9,1 мес. Существен- но, что Герцептин продемонстрировал нетипично низкую для онкологических препаратов частоту побочных эффе- ктов; последние ограничивались незначительными повы- шениями температуры, ознобом в ответ на начальное вве- дение лекарства и отдельными проявлениями кардиоток- сичности. Сходные результаты были получены в последу- ющих аналогичных исследованиях (C.Hudis, 2007). В реги- страционное испытание комбинации Герцептина с пакли- такселом в качестве терапии 1-й линии включили 92 паци- ентки, получавшие оба препарата, и 96 больных, которым назначали только паклитаксел. Герцептин значительно увеличивал время до прогрессирования (6,9 мес против 3 мес) и демонстрировал тенденцию к увеличению общей выживаемости больных (22,1 мес против 18,4 мес). При- мечательно, что в рамках этого же исследования сочета- ние Герцептина с антрациклинами и циклофосфамидом продемонстрировало несколько большую эффектив- ность, однако не было рекомендовано к применению из- за потенциальной кардиотоксичности подобной комби- нации (D.Slamon и соавт., 2001). В дальнейших клиниче- ских испытаниях Герцептин продемонстрировал синер- гизм с большинством схем химиотерапии, применяемых для лечения РМЖ (D.Nielsen и соавт., 2009). Следующим решающим этапом в истории Герцептина стал 2006 г.: данное антитело стало первым таргетным препаратом, доказавшим свою эффективность в адъю- вантном режиме. В основу регистрации легли результаты исследования HERA (с участием 5081 пациентки) и комби- нированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 (E.Romond и соавт., 2005), полученные на 3,5 тыс. прооперированных пациенток. В комбинированный ана- лиз были включены больные с HER2-положительным РМЖ с вовлечением лимфатических узлов либо без пора- жения лимфатических узлов из группы высокого риска. Контрольная группа женщин получала адъювантную схе- му, при которой сначала назначали комбинацию доксору- бицина и циклофосфамида, а затем – монотерапию пак- литакселом. В экспериментальной группе одновременно с терапией паклитакселом или после окончания химиоте- рапии начинали лечение Герцептином, продолжитель- ность которого составляла 1 год. Трехлетнее наблюдение за пациентками продемонстрировало достоверное сни- жение (HR=0,48) числа «событий» (рецидив РМЖ, контра- латеральный рак или смерть до рецидива) у больных, по- лучавших таргетную терапию. Сходные результаты были продемонстрированы в других адъювантных испытаниях Герцептина (C.Hudis, 2007). В 2009 г. на конгрессе ASCO (American Society of Clinical Oncology) были доложены первые результаты примене- ния Герцептина при неоперабельном HER2-позитивном раке желудка (E.Van Gutsem и соавт., 2009). Добавление таргетного препарата к стандартной химиотерапии (фторпиримидины + цисплатин) достоверно увеличивало частоту объективных ответов (47% против 34,5%) и общую выживаемость больных (13,8 мес против 11,1 мес) по сравнению с контрольной группой. Побочные эффекты Герцептина Даже в сравнении с другими таргетными препаратами Герцептин характеризуется уникально хорошей перено- симостью. Фактически единственным значимым побоч- ным эффектом препарата является кардиотоксичность. 12 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Выраженное побочное действие на деятельность сердца при обычном применении Герцептина встречается не бо- лее чем у 5% пациенток. Тем не менее кардиотоксичность представляется существенным препятствием для эффек- тивного применения данного антитела. Например, для ле- чения многих форм РМЖ может оказаться предпочти- тельным сочетание Герцептина с препаратами группы ан- трациклинов. Это связано с тем, что ген, кодирующий ми- шень антрациклинов – топоизомеразу 2A (TOP2A), распо- ложен рядом с HER2 и зачастую коамплифицируется в процессе прогрессии опухолей. Активация TOP2A корре- лирует с ответом опухоли на терапию антрациклинами (Scandinavian Breast Group Trial 9401 и соавт., 2006). Одна- ко комбинирование Герцептина с препаратами этого ряда не рекомендуется из-за повышенной частоты побочных эффектов на сердце. Включение Герцептина в стандарты адъювантной терапии требует особенно жесткого подхо- да к безопасности его применения. Для снижения к мини- муму риска кардиотоксичности разработаны четкие реко- мендации по применению Герцептина, предусматриваю- щие мониторинг функции сердца до начала терапии и в ходе лечения. В опубликованных адъювантных испытани- ях клинически выраженную кардиотоксичность этого ан- титела регистрировали у 1–3% пациенток. По крайней ме- ре отчасти нежелательные кардиологические эффекты Герцептина связывают с угнетением физиологического сигналинга рецептора HER4, а также с индукцией апопто- за кардиомиоцитов вследствие подавления функции бел- ков BCL-X. Интересно, что новые антагонисты HER2 – ла- патиниб и пертузумаб – обладают значительно меньшими побочными эффектами по отношению к сердцу (T.Force и соавт., 2007). Перспективы Несмотря на десятилетнюю историю применения, Гер- цептин остается объектом для интенсивных клинических исследований. Одним из нерешенных вопросов является возможность применения монотерапии Герцептином в качестве 1-й линии лечения РМЖ (J.Baselga и соавт., 2005). Если подобный подход позволит отсрочить назначение химиопрепаратов без ущерба для общей выживаемости больных, он может оказаться предпочтительным с точки зрения поддержания высокого качества жизни пациенток. Следующая нерешенная проблема – целесообразность продолжения терапии Герцептином при планировании 2-й и последующих линий химиотерапии. Логика подобных рассуждений заключается в следующем: если мы наблюда- ем прогрессию на фоне комбинированной терапии 1-й ли- нии (например, Герцептин + паклитаксел), представляется не столь очевидным, что клетки РМЖ приобрели необрати- мую резистентность к обоим участникам комбинации. Можно надеяться, что при замене цитостатика Герцептин продолжит проявлять синергизм с химиотерапевтическим воздействием на опухоль. Накопленные к настоящему мо- менту клинические наблюдения в той или иной степени подтверждают правомерность такой точки зрения (G.Fountzilas и соавт., 2003; K.Gelmon и соавт., 2004; D.Tripathy и соавт., 2004; von G.Minckwitz и соавт., 2009). Важным аспектом практической онкологии является поиск наилучших комбинаций Герцептина с другими про- тивоопухолевыми препаратами. Испытания различных сочетаний с цитостатиками могут представляться зауряд- ными с научной точки зрения, однако именно эти иссле- дования вызывают непосредственный интерес у врачей. Действительно, в данном случае речь идет об относитель- но доступных препаратах, поэтому оптимизация их при- менения представляется крайне желательной. В частно- сти, осуществляются попытки использования Герцептина в сочетании с новым поколением препаратов группы ант- рациклинов; хочется надеяться, что меньшая кардиоток- сичность современных аналогов доксорубицина позво- лит разработать безопасные схемы их одновременного применения с упомянутым антителом. Интересным на- правлением клинических испытаний является использо- вание Герцептина в комбинации с другими таргетными препаратами. В данном случае речь идет как о примене- нии новых антагонистов HER2 (лапатиниб, пертузумаб) с целью более эффективного подавления данного рецепто- ра, так и о противодействии другим опухолеассоцииро- ванным молекулам, в частности VEGF, VEGFRs, SRC, mTOR, AKT и т.д. (C.Hudis, 1997; D.Nielsen и соавт., 2009). Еще одним перспективным подходом является потен- цирование антителозависимых цитотоксических эффек- тов Герцептина стимуляторами иммунитета (T.Repka и со- авт., 2003). И наконец, помимо опухолей молочной желе- зы и желудка, остаются другие разновидности новообра- зований, при которых, хотя и редко, наблюдается актива- ция гена HER2; не исключено, что дальнейшие испытания на небольших подгруппах HER2-позитивных опухолей «нетипичных» локализаций выявят новые показания к применению Герцептина (L.Krug и соавт., 2005). Благодарности Автор выражает сердечную благодарность канд. биол. наук Е.Ш.Кулигиной за неоценимую помощь при подго- товке иллюстраций к статье.