Problemy endokrinoterapii raka molochnoy zhelezy u muzhchin

Abstract

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин встречается редко и составляет примерно 1% всех случаев РМЖ. Количество наблюдений как у отдельных исследователей, так и в крупных научных центрах невелико и чрезвычайно растянуто во времени. При анализе эффективных методов лечения, как правило, используется только исторический контроль, а рандомизированные исследования отсутствуют. Многие постулаты алгоритма лечения взяты из практики лечения РМЖ у женщин. Между тем в ряде случаев прямая экстраполяция тактики терапии некорректна, так как помимо сходства имеется ряд различий в болезни у женщин и мужчин.В первом крупном отечественном исследовании РМЖ у мужчин на основании анализа результатов лечения 55 больных сделан обоснованный вывод о гормональной зависимости опухоли. Позднее была четко определена зависимость эффекта гормонотерапии от уровня рецепторов эстрогена в опухоли и роль тамоксифена в лечении РМЖ у мужчин

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) у мужчин встречается редко и составляет примерно 1% всех случаев РМЖ. Количество наблюдений как у отдельных исследова- телей, так и в крупных научных центрах невелико и чрезвы- чайно растянуто во времени. При анализе эффективных методов лечения, как правило, используется только истори- ческий контроль, а рандомизированные исследования от- сутствуют. Многие постулаты алгоритма лечения взяты из практики лечения РМЖ у женщин. Между тем в ряде случа- ев прямая экстраполяция тактики терапии некорректна, так как помимо сходства имеется ряд различий в болезни у женщин и мужчин. В первом крупном отечественном исследовании РМЖ у мужчин на основании анализа результатов лечения 55 больных [1] сделан обоснованный вывод о гормональной зависимости опухоли. Позднее была четко определена за- висимость эффекта гормонотерапии от уровня рецепторов эстрогена в опухоли и роль тамоксифена в лечении РМЖ у мужчин [2]. Традиционно считалось, что прогноз РМЖ у мужчин ху- же, чем у женщин. Однако в последнее время этот тезис все чаще подвергается сомнению. Ряд авторов считают, что безрецидивная выживаемость у мужчин и женщин после радикальной мастэктомии аналогична [3]. По другим дан- ным у мужчин выживаемость без признаков болезни даже выше, чем у женщин [4]. Негативное влияние на выживае- мость оказывает сравнительно более пожилой к моменту установления диагноза возраст мужчин по сравнению с женщинами и связанная с ним сопутствующая патология. Несмотря на сравнительную легкость выявления РМЖ у мужчин, на момент постановки диагноза у 28–60% выявля- ются метастазы в регионарных лимфоузлах [2, 5] и в 20% – отдаленные метастазы. У 18–54% пациентов отдаленные метастазы развиваются после лечения локализованных форм [6]. Таким образом, как минимум 70% заболевших мужчин являются кандидатами для системной терапии. Этиология заболевания у мужчин полностью не ясна, большое значение имеют эндокринные нарушения, кото- рые могут быть обусловлены возрастными особенностями, нарушением функции печени, щитовидной железы, яичек, надпочечников, излишней массой тела, приемом медика- ментов. Превалирующим гистологическим типом опухоли явля- ется инвазивный протоковый рак, диагностируемый у муж- чин в 90% случаев [7]. Позитивные рецепторы гормонов вы- являются у мужчин чаще, чем у женщин [8, 9]. При сравне- нии 680 случаев рака у мужчин с 119 732 случаями у жен- щин 90,6% опухолей у мужчин имели позитивные рецепто- ры эстрогена и 81% – прогестерона; у женщин 76 и 67% со- ответственно [10]. Данные о гиперэкспрессии HER-2/neu в опухоли молоч- ной железы у мужчин неоднозначны. По одним данным, HER-позитивные опухоли составляют менее 5% случаев [11, 12], по другим – от 9 до 29%, что сопоставимо с частотой вы- являемости у женщин [13–15]. Частота выявления гиперэкс- прессии HER-2/neu ассоциирована с плохим прогнозом болезни [16]. В системной терапии РМЖ у мужчин важную роль играет эндокринотерапия. В ранних небольших исследованиях был представлен опыт разных эндокринных препаратов – высокие дозы эстрогена, агонисты гонадотропин-рили- зинг-гормона, антиандрогены, андрогены, прогестины, ад- реносупрессоры, адренокортикостероиды [17–22]. Веду- щие позиции в первой линии эндокринотерапии занимает тамоксифен, эффект которого варьирует от 25 до 80% при сравнительно хорошей переносимости [2, 8, 9, 23–26]. современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 57 клиническая онкология Рис. 1. Механизмы действия ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов. Стероидная Андростендион Ароматаза Эстрон сульфатаза Эстрона сульфат Ингибиторы ароматазы Тестостерон Ароматаза Эстрадиол Стероидная сульфатаза Эстрадиола сульфат Рецепторы эстрогенов Антиэстрогены Представлены результаты, где адъювантное назначение тамоксифена у 57 мужчин привело к достоверному увели- чению времени до прогрессирования (p=0,04) и общей вы- живаемости (p=0,04) в сравнении с группой контроля (без лечения) [27]. Пятилетняя выживаемость у получавших та- моксифен в течение 1–2 лет после операции составила 61% против 39% у больных без лечения [28]. При гормонозави- симой опухоли рекомендуемая длительность лечения со- ставляет 5 лет. Побочные эффекты тамоксифена у мужчин плохо изуче- ны. В отдельных исследованиях описаны тромбозы глубо- ких вен, снижение либидо, импотенция, ухудшение настро- ения. При телефонном опросе мужчин, получавших тамоксифен адъювантно, было установлено, что 25% боль- ных прекратили прием тамоксифена из-за нарушения сек- суальной функции [29]. Предполагая, что РМЖ у мужчин и у женщин близок по свойствам, следует ожидать более активного внедрения ингибиторов ароматазы. У женщин ингибиторы аромата- зы показали высокую эффективность супрессии уровня эс- трогенов благодаря блокированию фермента ароматазы, ответственного за синтез эстрогенов из андрогенов, пока- зана более высокая активность Фемары в сравнении с та- моксифеном в первой линии лечения диссеминированной опухоли в неоадъювантном и адъювантном применении [30, 31]. Необходимо отметить, что обмен эстрогенов в организ- ме мужчины имеет свои особенности. У здорового мужчи- ны продукция эстрадиола составляет 45 мкг в день. Из них 17 мкг образуется при ароматизации циркулирующего тес- тостерона, 22 мкг – из слабого эстрогена эстрона, оставши- еся 6 мкг секретируются напрямую яичками (рис. 1). Возра- стные изменения, нарушение функции желез внутренней секреции и печени, ожирение нарушают эти процессы на различных уровнях. Исследования гормонального статуса заболевших мужчин крайне невелики, так как определение малых доз эстрадиола в плазме у мужчины технически сложная задача. Кроме того, описана эпизодическая секре- ция эстрадиола у мужчин [32]. Следует учитывать, что если у женщин можно четко установить период менопаузы, то у мужчин до 70 лет сохраняется без изменений уровень об- щего тестостерона, хотя свободный тестостерон снижается до 40% [32]. Опыты по применению ингибиторов ароматазы у сам- цов крыс и приматов показали повышение уровня фолли- кулостимулирующего гормона [33] и тестостерона, при этом уровень эстрадиола оставался без изменений. При применении анастрозола у здоровых добровольцев-муж- чин отмечено 50% снижение концентрации эстрогенов (в отличие от женщин в менопаузе, у которых супрессия эст- рогенов на фоне приема ингибиторов ароматазы почти полная); при этом уровень тестостерона увеличился на 58% [34]. Возможно, это является следствием включения меха- низма обратной связи: снижение эстрадиола при наруше- нии процесса ароматизации приводит к увеличению син- теза его предшественников. Косвенным подтверждением этой позиции являются от- дельные наблюдения, где ингибиторы ароматазы комбини- ровали с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона, при этом был получен эффект у 2 больных, ранее не ответив- ших на терапию ингибитором ароматазы [35]. При приме- нении аминоглютетимида отмечен плохой ответ при дис- семинированном РМЖ, однако препарат оказался эффек- тивным у больных, перенесших орхидэктомию [36–38]. Вы- сказываются предложения комбинировать у мужчин инги- биторы ароматазы с аналогом гонадотропин-рилизинг- гормона [39, 40] С учетом выше изложенного гормонотерапия ингибито- рами ароматазы пока не получила достаточного распро- странения при лечении РМЖ у мужчин. Тем не менее все ча- ще появляются описания случаев эффективного примене- ния Аримидекса (анастрозола) [41] и Фемары (летрозола) [42–44]. На фоне приема Фемары описываются случаи час- тичной [43] и даже полной регрессии опухоли [44], а также длительной стабилизации [41]. Описан случай выраженной регрессии опухоли на фоне приема Фемары у мужчины 51 года, где клинический эффект сопровождался значитель- ным уменьшением уровня эстрадиола сыворотки крови при неизменных уровнях тестостерона и лютеинизирую- щего гормона [45]. В свете этого представляется интересным наш опыт эф- фективного лечения больного РМЖ, в том числе и с приме- нением Фемары. Больному Г., 45 лет, в 1995 г. был установлен РМЖ T2N1M0. На первом этапе по месту жительства выполнена радикаль- ная мастэктомия справа с сохранением грудных мышц. При морфологическом исследовании опухоль размером 2,6×2,1 см была представлена инфильтративным протоковым ра- ком с наличием раковых эмболов в сосудах. В одном из 9 исследованных лимфоузлов выявлен метастаз рака с то- тальным вытеснением лимфоидной ткани. Опухоль пози- тивна по рецепторам эстрогенов (2+) и прогестерона (2+), экспрессия HER-2/neu отсутствовала (при последующем пересмотре). После операции была проведена лучевая те- рапия на послеоперационный рубец и регионарные зоны (СОД 40 Гр) и одновременно 6 курсов химиотерапии в ре- жиме CMF. В последующем в течение 2 лет получал тамокси- фен 20 мг/сут. В 2006 г. установлены множественные метастазы в легких (рис. 2, а), манифестирующие кашлем, одышкой; метастазы в поясничные позвонки и кости таза с выраженным боле- вым синдромом. Метастазы РМЖ в легкие были подтвер- ждены при цитологическом исследовании биоптата из бронха, полученном при бронхоскопии. С мая по сентябрь 2006 г. больной получил 6 курсов хими- отерапии паклитакселом 135 мг/м2 и карбоплатином AUC- 4 в 1 день каждого 3-недельного курса; препаратами Зола- декс 3,6 мг 1 раз в месяц и Зомета 4 мг 1 раз в месяц. Параллельно с химиотерапией в связи с выраженным бо- левым синдромом была проведена лучевая терапия на L1-L4 и обе половины таза. 58 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 клиническая онкология Рис. 2. Метастазы РМЖ в легких: а – до начала лечения. Узел в нижней доле левого легкого 8×7 см, в толще которого прослеживается сегментарный бронх, в правом легком множественные метастазы до 1,2 см; б – после 2 курсов лечения. Узел в нижней доле левого легкого 5×3 см, справа метастазы до 0,5–0,7 см; в – 11 мес от начала лечения. В правом легком метастазы не определяются, слева в нижней доле участок фиброза ткани легкого в зоне ра- нее определяемого метастаза. а б в Болевой синдром полностью регрессировал после луче- вой терапии. После 2 курсов химиотерапии по данным компьютерной томографии установлен частичный эф- фект: уменьшение размеров отдельных метастазов в легкие 50% (рис. 2, б). После 6 курсов часть метастазов в легких пе- рестала определяться, метастаз в левом легком уменьшился до 3,8×2,5 см, в правом легком определялись только очаги в S6 (0,6 см) и в S2 (0,4 см.). После завершения химиотерапии было продолжено введение Золадекса 3,6 мг 1 раз в мес (всего 25 введе- ний) и прием Фемары 2,5 мг/сут (по настоящее время). На фоне эндокринотерапии через 3 мес отмечено даль- нейшее уменьшение размеров метастазов в легких. По данным компьютерной томографии слева определен узел 2×1 см, справа – S6 – 0,4 см и в S2 – 0,2 см. Спустя 7 мес от начала приема Фемары (11 мес от начала лече- ния) была достигнута полная регрессия метастазов в легкие (рис. 2, в). В динамике, при изотопном исследо- вании скелета нарастала положительная динамика в ви- де уменьшения зон повышенного накопления радио- фармпрепарата. Побочных эффектов от введений Золадекса и приема Фе- мары не было. При оценке проявлений болезни эффект со- храняется по настоящее время. На февраль 2009 г. (13 лет после операции, 2,5 года от момента установления метаста- зов) сохраняется хорошее качество жизни, отсутствуют признаки прогрессирования болезни. О достаточно высокой эффективности эндокринотера- пии свидетельствует дальнейшая, после завершения химио- терапии, регрессия метастазов в легкие и кости, и, в целом, длительное сохранение эффекта лечения. Применение ингибиторов ароматазы, в частности препарата Фемара, позволило не только добиться непосредственного клинического результата, но и, что более важно, длительно поддерживать достигнутый эффект.