Tsetuksimab v lechenii ryada solidnykh opukholey: dostizheniya i perspektivy

Full Text

Последнее десятилетие характеризуется появлением и бы- стрым развитием нового направления лекарственной про- тивоопухолевой терапии – таргетной терапии. Точкой при- ложения препаратов таргетной терапии являются опреде- ленные молекулярные структуры, мишени. Одной из таких мишеней являются рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), известные также как HER1 или ErbB1. EGFR от- носится к семейству ErbB-рецепторов. Информационные сигналы, возникающие при активации этих рецепторов, участвуют в механизмах пролиферации или дифференци- ровки клеток, стимулируют процесс клеточного деления. Ре- цептор эпидермального фактора роста состоит из экстра- целлюлярного домена, связывающегося с лигандом, гидро- фобной липофильной трансмембранной части и внутри- клеточного цитоплазматического домена, содержащего ти- розинкиназный домен. Специфическими лигандами для EGFR являются эпидермальный фактор роста (EGF) и транс- формирующий фактор роста (TGF)-α. Их связывание с экст- рацеллюлярным доменом приводит к димеризации рецеп- торов. При этом могут образовываться как гомодимеры с другими EGFR, так и гетеродимеры с другими представите- лями семейства Erb, например с HER2, 3, 4. Димеризация сти- мулирует аутофосфорилирование тирозинкиназного доме- на, что в свою очередь активирует внутриклеточные каскады ферментативных реакций, передающих сигнал в ядро клет- ки, включая Ras-MAPK- и PI-3K-Akt пути. Гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора ро- ста обнаружена во многих злокачественных опухолях чело- века, включая рак толстой кишки, области головы и шеи, рак легкого, шейки матки, молочной железы, желудка, а также глиобластому, рак мочевого пузыря, яичников [1]. Показано, что гиперэкспрессия EGFR в опухоли коррели- рует с плохим клиническим прогнозом, стимулируя быст- рый рост, размножение, а также дедифференцировку опу- холевых клеток, блокируя апоптоз. Ферментативные реак- ции, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала от EGFR, в частности PI-3K-Akt-путь, стимулируют также выработку фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к активному неоангиогенезу и способствует быстрому ме- тастазированию опухоли [1]. Цетуксимаб (Эрбитукс) является моноклональным антите- лом IgG1, которое связывается с экстрацеллюлярным доме- ном EGFR, блокируя таким образом лигандиндуцированное фосфорилирование тирозинкиназного домена и активацию внутриклеточных путей передачи сигнала. Препарат облада- ет высокой специфичностью, его аффинитет к EGFR в 10 раз превышает аффинитет естественных лигандов EGF и TGF-α. Связывание Цетуксимаба с EGFR приводит также к димериза- ции рецептора с последующим эндоцитозом и внутрикле- точной деградацией антитело-рецепторного комплекса. За счет этого механизма происходит снижение плотности EGFR на поверхности клетки. Как моноклональное антитело класса IgG1 Цетуксимаб способен активизировать NK-клетки и другие иммунные эф- фекторы, вызывающие лизис опухолевых клеток. Индукция антителозависимой клеточной цитотоксичности является Таблица 1. Исследование NCIC CO.17: эффективность лечения Показатель Цетуксимаб +BSC BSC p важным компонентом противоопухолевой активности пре- парата. В предклинических исследованиях показан синергизм Це- туксимаба с различными противоопухолевыми агентами, в частности с топотеканом, цисплатином, доксорубицином, гемцитабином и, что особенно важно, с Оксалиплатином и Иринотеканом. Комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом тормозила рост перевиваемых опухолей клеточных линий рака толстой кишки DLD-1 и HT-29, резистентных к ирино- текану, в то время как каждый препарат в отдельности не кон- тролировал опухолевый рост. По данным гистологического исследования, комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом вызывала обширный некроз опухолей, снижала клеточную пролиферацию, повышала апоптоз опухолевых клеток и снижала васкуляризацию опухоли [2]. В комбинации с лучевой терапией Цетуксимаб тормозит процессы репарации ДНК опухолевых клеток, повышая тем самым радиочувствительность опухоли [2]. Цетуксимаб при метастатическом раке толстой кишки с гиперэкспрессией EGFR Цетаксимаб во второй линии лечения и более Монотерапия Первые исследования по оценке противоопухолевой ак- тивности Цетуксимаба при колоректальном раке были проведены у пациентов, получавших ранее Иринотекан (табл. 1). Хотя эти исследования и не были рандомизиро- ванными, они имели важное значение для дальнейшего изучения препарата. Цетуксимаб назначали в стандартном режиме, разработанном в ходе I фазы изучения препарата на основании его фармакокинетических характеристик: начальная доза 400 мг/м2 с последующими еженедельными введениями в дозе 250 мг/м2. В исследовании L.Saltz [3] лечение Цетуксимабом проведе- но 57 пациентам с EGFR-позитивным колоректальном раком, прогрессирующем на фоне химиотерапии, включающей Иринотекан. Частичная регрессия опухоли была достигнута у 5 ((%) больных, минимальная регрессия и стабилизация бо- лезни – у 20 (35%). Медиана времени до прогрессирования опухолевого процесса составила 1,4 мес, медиана продолжи- тельности жизни – 6,4 мес. H-J.Lenz [4] исследовал активность Цетуксимаба при EGFR-позитивном колоректальном раке, рефрактерном к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам, у 346 больных. У 40 (12%) пациентов был достигнут частичный ответ и у 110 (32%) – стабилизация процесса. Медиана про- должительности жизни составила 6,6 мес, 1-годичная вы- живаемость – 27,4%. Оба исследования продемонстрировали активность Цету- ксимаба в монорежиме при резистентности к химиотерапии. Окончательным доказательством противопухолевой ак- тивности и значения Цетуксимаба при мультрезистентном раке толстой кишки, экспрессирующем EGFR, являются ре- зультаты рандомизированного исследования NCIC C0.17 [5]. В исследование включены 572 больных, получивших ранее химиотерапию фторпиримидинами, Иринотеканом и Окса- липлатином. После рандомизации пациентам проводили ле- чение Цетуксимабом в комбинации с оптимальной симпто- матической терапией или только оптимальную симптомати- ческую терапию (best supportive care–BSC). В целом 82% па- Число больных 287 285 Объективный эффект, % 6,6 0 0,005 Медиана выживаемости, мес 6,1 4,6 <0,0001 Медиана выживаемости 1,9 1,8 <0,0001 без прогрессирования, мес циентов ранее получили как минимум 3 режима химиотерапии. Лечение Цетуксимабом сопровождалось не только дос- тижением объективного эффекта, но и увеличением продол- жительности жизни (см. табл. 1) и выживаемости без про- грессирования болезни (HR=0,68, p<0,0001). СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 29 клиническая онкология 29 У пациентов, получавших Цетуксимаб, отмечено достовер- ное (р<0,05) по сравнению с BSC улучшение качества жизни и снижение тяжести симптомов болезни через 8 и 16 нед ле- чения. Данные о токсичности представлены в табл. 2. Таким образом была доказана не только противоопухоле- вая эффективность Цетуксимаба в монорежиме при мульти- резистентном колоректальном раке, но и впервые продемон- стрировано достоверное улучшение продолжительности жизни больных. Цетуксимаб в комбинированных режимах Более высокая эффективность Цетуксимаба при EGFR-по- зитивном раке толстой кишки была получена при его комби- нации с Иринотеканом. При этом не отмечено корреляции фоне введения Цетуксимаба, чем без нее: 25,8% против 6,3% (p=0,005) при комбинированном режиме и 13,0% против 0% при монорежиме (табл. 3). Аналогичные результаты были получены ранее L.Saltz [7] в нерандомизированном исследовании по изучению эффек- тивности комбинации Цетуксимаба с Иринотеканом. Объек- тивный эффект был достигнут у 17% из 127 больных раком толстой кишки, рефрактерным к Иринотекану, при медиане времени до прогрессирования 2,8 мес. Эффективность комбинации Цетуксимаба с Иринотека- ном при иринотекан-резистентном метастатическом коло- Таблица 2. NCIC С0.17: побочные эффекты 3–4-й степени, досто- верно чаще встречавшиеся в одной из групп (% больных) Показатель Цетуксимаб + BSC BSC p Число больных 288 274 Кожная сыпь 12 0,4 <0,001 Инфузионные реакции 5 0 <0,001 Гипомагниемия 6 0 <0,001 Инфекции без нейтропении 13 6 0,003 Боль 15 7 0,005 Помрачение сознания 6 2 0,05 между степенью экспрессии EGFR в первичной опухоли и клинической активностью препарата. Эффективность лече- ния коррелировала с тяжестью кожных реакций, в частности с наличием и тяжестью угреподобной сыпи. В исследовании BOND [6] 329 больных, рефрактерных к Иринотекану, после рандомизации получали либо Цетукси- маб в монорежиме, либо Цетуксимаб в комбинации с Ирино- теканом. Иринотекан назначали в том же режиме, при кото- ром было зафиксировано прогрессирование болезни. Лече- ние проводили до прогрессирования опухолевого процесса; пациентам, получавшим Цетуксимаб в монорежиме, в дальнейшем проводили химиотерапию Иринотеканом в комби- Таблица 3. Исследование BOND: корреляция кожной сыпи с эффективностью лечения нации с Цетуксимабом (56 больных). Согласно полученным результатам эффективность комбинированного режима дос- товерно превышала эффективность монотерапии Цетукси- мабом: частота частичных регрессий составили 22,9 и 10,8% Токсичность Цетуксимаб + Цетуксимаб Иринотекан ОЭ, % МВ, мес ОЭ, % МВ, мес (p=0,007), частота контроля роста опухоли – 55,5 и 32,4% (p<0,001), время до прогрессирования болезни – 4,1 и 1,5 мес (p<0,001). Аналогичные данные были получены автором при анализе подгруппы больных из 206 человек, получавших ра- нее режимы химиотерапии с включением не только Ирино- текана, но и оксалиплатина: частота частичных регрессий составила 22,2% для комбинации и 8,5% для монотерапии Це- туксимабом (p=0,01). Медиана продолжительности жизни у больных обеих Кожная реакция Нет 6 3 0 2,5 1-я степень 26 9,1 13 8,1 ≥2 степень 34 10,8 20 9,6 Угреподобная сыпь Нет 17 5.8 7 5.3 1 степень 25 8,9 12 7,5 ≥2 степень 31 10,8 17 9,4 Примечание. ОЭ – объективный эффект, МВ – медиана выживаемости. групп не достигла статистически достоверных различий (8,6 мес для комбинированного режима и 6,9 мес для монотерапии, p=0,48). Авторы объясняют это тем, что у 56 пациентов, получивших Цетуксимаб, после прогрессирования процесса Таблица 4. Цетуксимаб+Иринотекан во второй линии. Результаты лечения по исследованиям BOND, MABEL, LABEL проведена терапия Цетуксимабом в комбинации с Иринотеканом, что позволило добиться объективного эффекта у 3,6% из них, стабилизации процесса – у 35,7%, медианы продол- жительности времени до прогрессирования – 1,4 мес. Сте- пень экспрессии EGFR: процентное содержание EGFR-пози- тивных клеток в опухоли или интенсивность их на поверх- ности клетки не коррелировали с клиническим эффектом. Как и в предыдущих исследованиях, объективный эффект Исследование МОВ, мес 1-годичная 12-недельная выживаемость, % ВБП, % BOND 8,6 29 54 MABEL 9,2 39 62 LABEL 9,7 40 58 Примечание. МОВ – медиана общей выживаемости, ВБП – выживае- мость без прогрессирования болезни. был выше у больных с явлениями кожной токсичности на Таблица 5. II фаза исследования Цетуксимаба (Цет) при EGFR-позитивном рефрактерном раке толстой кишки Автор Лечение n Рефрактерность к ЧР, % СБ, % МДР, мес МВДП, мес МОВ, мес L.Saltz, 2004 Цет 57 Иринотекан 10,5 35,1 4,2 1,4 6,4 H-J.Lenz, 2006 Цет 346 Иринотекан, 11,6 31,8 4,2 1,4 6,6 Оксалиплатин и 5-ФУ L.Saltz, 2001 Цет + 121 Иринотекан 17,4 30,6 2,8 – – Иринотекан D.Cunningham, 2004 Цет 111 Иринотекан 10,8 21,6 4,2 1,5 6,9 Цет + 218 22,9 32,6 5.7 4,1 8,6 Иринотекан Цет 71 Иринотекан и 8,5 – – – – Оксалиплатин Цет + 135 22,2 – – – – Иринотекан S.Siena, 2007 (MABEL) Цет + 1147 Иринотекан 20% – – – 9,2 Иринотекан J.Souglakos, 2007 Цет + 40 Иринотекан и Оксалиплатин 20 53 4,9 2,9 10,7 Капецитабин + Оксалиплатин Примечание. Здесь и в табл. 9, 10: 5-ФУ – 5-фторуроцил. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 30 30 клиническая онкология Таблица 6. EPIC. Результаты Результат Цетуксимаб + Иринотекан p Иринотекан (n=650) (n=648) Объективный эффект, % 16,4 4,2 <0,0001 Медиана времени до прогрессирования, мес 4,0 2,6 <0,0001 Медиана выживаемости, мес 10,7 10,0* 0,71 *47% больных в третьей линии получали Цетуксимаб. Таблица 7. Токсичность Цетуксимаба в различных режимах введе- ния в комбинации с Иринотеканом (по 350 мг/м2 каждые 3 нед) с монотерапией Иринотеканом (по 350 мг/м2 каждые 3 нед) во 2-й линии химиотерапии ра- ка толстой кишки после режимов, содержащих Оксалипла- тин. Эффективность комбинации достоверно превышала эффективность монотерапии (табл. 6), медианы продолжи- тельности жизни больных не отличались ввиду того, что 47% больным группы контроля после монотерапии Иринотека- ном проводили лечение Цетуксимабом. Медиана продолжи- тельности жизни у больных группы контроля, не получавших в последующем Цетуксимаб, составила 6,2 мес. Таким образом результаты исследований показали, что комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом является наибо- лее эффективным режимом химиотерапии при развитии ре- зистентности или рефрактерности рака толстой кишки к иринотекану. Более высокая эффективность комбинирован- Побочные эффекты 3–4-йстепени Цетуксимаб + Иринотекан каждые 2 нед (n=40) Цетуксимаб+ Иринотекан еженедельно (n=65) BOND (n=218) Сыпь, % 7 8 9,4 Поражение ногтей, % 2 3 – Диарея, % 8 10 212 Нейтропения, % 5 8 13,7 Усталость, % 7,5 4 9,4 Тромбоцитопения, % 0 0 0,5 Анафилактическая 0 4,6 1,2 реакция, % Летальный ного режима по сравнению с монотерапией Цетуксимабом подтверждает экспериментальные данные о том, что Цетук- симаб восстанавливает чувствительность опухоли к Ирино- текану, позволяя получить эффект даже в тех случаях, когда в состав предшествующей терапии наряду с Иринотеканом входил и Оксалиплатин. Некоторые современные исследования посвящены сниже- нию токсичности Цетуксимаба и адаптации режима его вве- дения к режимам химиотерапии. Являясь моноклональным антителом, Цетуксимаб может вызывать реакции гиперчувствительности. В связи с этим пе- ред введением препарата рекомендуется обязательная премедикация антигистаминными препаратами. В вышеупомяисход, % (n=1) 0 1,5 0 нутом исследовании MABEL [8] у 422 больных проводили стандартную премедикацию антигистаминными препарата- ми, у 700 пациентов – антигистаминными препаратами в Таблица 8. Эффективность еженедельного введения Цетуксимаба и введение 1 раз в 2 нед комбинации с кортикостероидами. Включение в премедикацию кортикостероидов позволило снизить частоту реакций Эффективность Цетуксимаб Цетуксимаб 500 мг/м2 400–250 мг/м2 1 раз в 2 нед еженедельно (n=40) (n=65) гиперчувствительности 3+4-й степени с 4,7 до 1,0%, 1+2-й степени с 25,6 до 9,6% без снижения эффективности лечения. Еженедельный режим введения Цетуксимаба не очень удобен в комбинации со стандартными 2-недельными режима- Длительность терапии, нед 16 16 Общий эффект, % (ПР+ЧР) 22 20 МВДП, мес 4,8 5,4 МВ, мес 9,8 10,4 ректальном раке была подтверждена в крупномасштабном многоцентровом исследовании MABEL [8]. В исследование были включены 1147 пациентов из 8 европейских стран. Ле- чение проводили Цетуксимабом (в стандартном режиме) в комбинации с Иринотеканом (в различных режимах введе- ния). Объективный эффект составил 20%, стабилизация – 27,5%, контроль роста опухоли – 47,5%, медиана продолжи- тельности жизни – 9,2 мес. Эффективность лечения не зави- села от режима введения Иринотекана. Результаты Латиноамериканского исследования LABEL [9] также подтвердили эффективность и безопасность примене- ния Цетуксимаба в комбинации с Иринотеканом. Частота эффекта (26,6%) соответствовала ожидаемой на промежу- точном этапе оценке среди длительно леченных пациентов. Выживаемость без прогрессирования болезни и общая вы- живаемость соответствовали данным, полученным в иссле- дованиях MABEL и BOND (табл. 4) Большинство больных удовлетворительно переносили ле- чение. Наиболее частыми осложнениями 3–4-й степени бы- ли диарея, нейтропения и угревидная кожная сыпь. J.Souglakos [10] представил данные небольшого нерандо- мизированного исследования по изучению Цетуксимаба в комбинации с капецитабином и оксалиплатином при про- грессировании рака толстой кишки после режимов, включа- ющих оксалиплатин. Наряду с оксалиплатином 80% пациен- тов получили ранее иринотекан. У 20% больных была достиг- нута частичная регрессия опухоли, у 53% – стабилизация, ме- диана времени до прогрессирования составила 2,9 мес, меди- ана продолжительности жизни – 10,7 мес (табл. 5). Рандомизированное исследование III фазы EPIC [11] было посвящено сравнению эффективности Цетуксимаба (стан- дартный режим введения) в комбинации с Иринотеканом ми химиотерапии, такими как FOLFIRI и FOLFOX. Исследуя фармакокинетику различных дозовых режимов Цетуксима- ба J.Tabernero [12] получил сравнимые со стандартным режи- мом введения параметры для дозы 500 мг/м2, вводимой каж- дые 2 нед. Данный режим Цетуксимаба был апробирован P.Pfeiffer [13] в комбинации с Иринотеканом в 3 линии хими- отерапии у 40 пациентов с колоректальным раком, рези- стентным к фторпиримидинам, иринотекану и оксалиплати- ну. Цетуксимаб назначали в дозе 500 мг/м2 в течение 100 мин. Иринотекан вводили в дозе 180 мг/м2 каждые 2 нед через 30 мин после Цетуксимаба. Группа контроля (65 больных) полу- чала Иринотекан в тех же дозах в комбинации со стандарт- ным еженедельным введением Цетуксимаба. Токсичность в обеих группах была схожей. Однако при еженедельном введении частота анафилактических реакций составила 4,6% больных, летальных исходов – 1,5% При вве- дении Цетуксимаба каждые 2 нед не было зафиксировано ни одного случая анафилактических реакций и смертей (табл. 7). Эффективность лечения представлена в табл. 8. Введение Цетуксимаба в дозе 500 мг/м2 1 раз в 2 нед в комбинации с Иринотеканом упрощает режим лечения, удовле- творительно переносится больными, не увеличивает частоту побочных эффектов по сравнению со стандартным режи- мом, по эффективности не уступает стандартному ежене- дельному введению при резистентности к 5-ФУ, иринотекану или оксалиплатину Цетуксимаб в первой линии химиотерапии рака толстой кишки Результаты изучения активности Цетуксимаба во 2–3-й линии химиотерапии рака толстой кишки послужили основа- нием для организации исследований по изучению его эффе- ктивности в 1-й линии лечения. Как показали исследования I и II фазы комбинация Цетук- симаба с различными режимами современной химиотера- пии эффективна и хорошо переносима. Несмотря на неболь- шое число больных, во всех исследованиях получена высокая СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 31 клиническая онкология 31 Таблица 9. Цетуксимаб + режимы, включающие иринотекан, в 1-й линии лечения колоректального рака. Результаты исследований I–II фазы (модифицировано по H.J.Lenz [2]) Показатель Rosenberg (ASCO 2002) Folprecht и соавт. (Ann Onc 2006) Peeters (ECCO 2005) Venook (ASCO 2006) IFL+Cet FUFIRI(AIO)+ Cet FOLFIRI+Cet FOLFIRI+Cet Число больных 29 21 42 55 ОЭ, % 48 67 45 44 СБ, % 41 29 38 32 ПР+ЧР+СБ, % 89 96 83 76 ВДП/ДлРем*, мес – 9,9 10,0* 10,6 ОВ, мес – 33 23 – Частота резекций, % – 19 24 – Примечание. IFL – Иринотекан 125 мг/м2 + 5-ФУ 5(500 мг/м2)/ЛВ(20 мг/м2) струйно еженедельно в течение 4 нед, цикл – 6 нед; FUFIRI – Иринотекан 80 мг/м2 +5-ФУ 1500–2000 мг/м2 24-часовая инфузия/ЛВ (500 мг/м2) еженедельно на протяжении 6 нед, цикл – 7 нед; FOLFIRI – (Иринотекан 180 мг/м2/5-ФУ 300–400 мг/м2 струйно + инфузии 2000 мг/м2 46 ч/ЛВ-400 мг/м2 1 раз в 2 нед. Здесь и в табл. 10:ОЭ – объективный эффект; СБ – стабилизация болезни; ПР – полная регрессия опухоли; ЧР – частичная регрессия опухоли; ВДП – время до прогрессирования; ДлРем – длительность ремиссии; ОВ – общая выживаемость. Таблица 10. Цетуксимаб + режимы, включающие Оксалиплатин, в 1-й линии лечения колоректального рака. Результаты исследований I–II фазы (модифицировано по H.J.Lenz [2]) Показатель Tabernero (JCO 2007, ACROBAT) Arnold (Ann Onc 2008)[14] Colucci (ASCO 2006) Venook (ASCO 2006) Dakhil (ASCO 2006) Borner (ASCO 2006) FOLFOX4 + FUFOX + FOLFOX + FOLFOX + FOLFOX + XELOX + Cet Cet Cet Cet Cet Cet Число больных 43 49 67 35 57 37 ОЭ, % 72 57 63 60 61 57 СБ, % 23 20 – – 28 30 ПР+ЧР+СБ, % 95 77 – – 89 87 ВБП, мес 12,3 8,1 – 8,2 8,1 – ОВ, мес 30 28,2 – – – – Частота резекций, % 23 (21-R0) – 10 – – – Примечание. FOLFOX-4: Элоксатин 85 мг/м2 + Лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия +5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1 и 2-й дни. Лечение повторяется 1 раз в 2 нед. FUFOX: Элоксатин 50 мг/м2 + 5ФУ 1500 или 2000 мг/м2 24-часовой инфузией + ЛВ 500 мг/м2 в 1,8, 15 и 22-й дни цикла, каждые 35 дней. эффективность лечения: объективный эффект колеблется в пределах 40–81%, частота контроля роста опухоли достигает 76–96% (табл. 9, 10). V.Heinemann [15] проводит сравнительное исследование по сравнению эффективности комбинации Цетуксимаба (400 мг/м2 в 1 день + по 200 мг/м2 на 8 и 15-й дни, каждые 3 нед) с режимами XELOX (Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день + Капецитабин по 1000 мг/м2 2 раза в день в 1–14-й день, цикл 21 день) или XELIRI (Иринотекан 200 мг/м2 в 1-й день + Капецитабин по 800 мг/м2 2 раза в день в 1–14-й дни, цикл 21 день). Главной целью исследования является оцен- ка объективного эффекта, оценивается также время до про- Таблица 11. Эффективность комбинаций Цетуксимаб + XELOX и Цетуксимаб + XELIRI Показатель Цетуксимаб + Цетуксимаб + XELOX (n=71) XELIRI (n=78) Объективный эффект, % 59 54 Стабилизация болезни, % 37 31 Контроль роста опухоли, % 96 85 Медиана времени до 7,9 6,7 прогрессирования болезни, мес Таблица 12. CRYSTAL. Результаты лечения грессирования болезни, частота контроля роста опухоли, побочные явления. В настоящее время в исследование включено 185 больных, объективный эффект оценен у 177, Показатель Цетуксимаб + FOLFIRI p FOLFIRI (n=599) (n=599) максимальный эффект – у 149 (табл. 11). Эффективностьобеих комбинаций одинакова. Медиана продолжительно- сти жизни еще не достигнута. ОЭ, % 46,9 38,7 0,0038 Медиана ВБП, мес 8,9 8 0,048 Медиана ОВ, мес 19,9 18,6 0,3 Наиболее крупным рандомизированным исследованием 1-годичная выживаемость, % 34 23 III фазы по определению роли Цетуксимаба в первой линии ОЭ при метастазахв печень, % 46,9 38,7 лечения диссеминированного рака толстой кишки является Частота радикальных 4,3 1,5 исследование CRYSTAL [16]. Оно посвящено изучению эффе- резекций печени, % ктивности комбинации Цетуксимаба с режимом FOLFIRI Локализация метастазов только в печени (группа А) в сравнении с эффективностью режима FOLFIRI n=122 n=134 (группа В) в первой линии лечения метастатического рака ОЭ, % 57,4 43,3 Медиана ВБП, мес 11,4 9,2 0,023 толстой кишки с экспрессией EGFR. В исследование включе- Частота радикальных 9,8 4,5 0,0265 ны 1217 больных, оценка эффективности произведена у резекций печени, % 1198, токсичности – у 1202 пациентов. Главным параметром оценки являлось выживаемость без прогрессирования болез- ни, оценивались также объективный эффект, частота конт- роля роста опухоли, общая выживаемость больных, качество жизни, токсичность. Стратификационными факторами явля- лись лечебные центры, функциональный статус больных. Ле- чебные группы были хорошо сбалансированы по исходным Примечание. ОЭ – объективный эффект, ОВ – общая выживаемость, ВБП – выживаемость без прогрессирования. характеристикам больных: около 45% больных каждой груп- пы имели ECOG PS 1 или 2, около 20% и метастазы в печень. Результаты лечения представлены в табл. 12. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 32 32 клиническая онкология Таблица 13. CRYSTAL:токсичность. Побочные эффекты 3+4-й сте- пени (в %) роста опухоли, выживаемость без прогрессирования болез- ни, общая выживаемость, частота резекций печени, перено- симость. Выбор лечения осуществляли путем рандомизации, после которой больным одной группы (n=169) проводили лечение Цетуксимабом (в стандартном еженедельном режи- ме) в комбинации с режимом FOLFOX4 (Оксалиплатин 85 мг/м2 + Лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия + 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22-часо- вой инфузии в 1 и 2-й дни, каждые 2 нед), пациентам второй группы (группа контроля, n=168) – в режиме FOLFOX4. Ре- зультаты лечения представлены в табл. 14. Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFOX4 повышала частоту объективного ответа, хотя статистической достовер- Побочные эффекты Цетуксимаб + FOLFIRI (n=600) FOLFIRI (n=602) Любые 78 59,5 Нейтропения 26,7 23,3 Фебрильная нейтропения 2,7 2,2 Диарея 15,2 10,5 Рвота 4,5 4,5 Слабость 5,0 5,0 Кожные реакции 18,7 0,2 Инфузионные реакции 2,3 0 Гипомагниемия 1,8 0,2 ности в различии не получено. Не получено также различий между медианами выживаемости без прогрессирования бо- Таблица 14. OPUS: результаты лечения лезни в обеих группах. Однако отмечено увеличение общей частоты резекций (с 3,6 до 6,5%) и увеличение частоты ради- Показатель Цетуксимаб + FOLFOX4 p FOLFOX4 (n=169) (n=168) Объективный 45,6 35,7 0,064 эффект, % (ПР=1,2%) (ПР=0,6%) (HR=1,516) Стабилизация, % 40 45 Контроль роста 85,2 81,0 опухоли, % Медиана выживаемости 7,2 7,2 HR=0,931 без прогрессирования, Объективный эффект: анализ по подгруппамECOG 0–1, % 49,0 36,8 0,032 при локализации метастазов только в печени. Повышениеэффекта сопровождается повышением частоты радикальных Локализация метастазов 54 36 0,094 хирургических вмешательств по сравнению с химиотерапитолько в печени, % Только один 55 39 0,045 ей в режиме FOLFOX4. метастатический очаг, % Кожная токсичность как потенциальный мес кальных (с 2,4 до 4,7%) хирургических вмешательств на фоне комбинированного режима. Переносимость лечения была удовлетворительной (табл. 15). Наиболее частыми видами токсичности 3–4-й степени явились нейтропения и диарея. Не было зарегистрировано ни одного летального исхода, связанного с Цетуксимабом. Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFOX4 позволяет повысить непосредственный эффект лечения, особенно у больных с функциональным статусом по шкале ECOG 0-1 и Таблица 15. OPUS: побочные явления 3–4-й степени (% больных) Побочные явления Цетуксимаб + FOLFOX4 (n=170) FOLFOX4 (n=168) Нейтропения 27,6 31,5 Диарея 7,1 6 Нейротоксичность 3,5 6 Лейкопения 7,1 5,4 Слабость 3,5 3 Кожные реакции 14,1 0 Инфузионные реакции 4,1 1,8 Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFIRI достоверно повысила непосредственную эффективность лечения с 38,7 до 46,9%, увеличила выживаемость больных без прогресси- рования процесса, позволив снизить риск прогрессирования на 15% (HR=0,851), следствием чего явилось увеличение од- ногодичной выживаемости. Эффективность комбинации оказалась выше у больных с изолированным метастатиче- ским поражением печени (57,4% против 43,3%), что привело к достоверному повышению частоты радикальных резекций у данной подгруппы пациентов (9,8% против 4,5%) и увеличе- нию выживаемости без прогрессирования болезни (11,4 мес против 9,2 мес). Переносимость комбинации Цетуксимаба с режимом FOLFIRI в целом была удовлетворительной (табл. 13). Частота глубокой или фебрильной нейтропении была одинаковой в двух группах, частота различных видов негематологической токсичности также достоверно не отличалась за исключени- ем побочных реакций, характерных для Цетуксимаба: кож- ные и инфузионные реакции. Крупное рандомизированное исследование II фазы OPUS посвящено изучению эффективности комбинации Цетукси- маба с режимом FOLFOX4 по сравнению с режимом FOL- FOX4 в первой линии лечения метастатического рака тол- стой кишки с экспрессией EGFR [17]. Главной целью исследования было сравнение непосредст- венной эффективности данных режимов, оценивали также такие параметры, как продолжительность ответа, контроль суррогатный маркер активности Цетуксимаба Практически во всех проведенных исследованиях была выявлена прямая корреляция степени кожной токсичности и эффективности Цетуксимаба. Данные исследования BOND приведены выше. L.Saltz обнаружил корреляцию между степенью кожной сы- пи и продолжительностью жизни больных: при наличии кожной сыпи 3-й степени и более выживаемость составила 9,5 мес, при слабой степени или при отсутствии сыпи – 6,4 и 1,9 мес соответственно. В исследовании L.Lenz объективный эффект лечения при отсутствии сыпи был равен 0, при кожной сыпи 1-й степени 7%, 2-й степени – 17%, 3-й степени – 20%. По данным исследования EPIC, медиана выживаемости больных при отсутствии кожной токсичности составила 5,8 мес, при кожной сыпи 1+2-й степени – 11,7 мес, 3-й степени – 15,6 мес. D.Jonker, проводя сравнение Цетуксимаба и оптимальной симптоматической терапии в 3-й линии лечения, отметил, что при отсутствии кожной сыпи медиана продолжительно- сти жизни больных составила 2,6 мес, при кожной сыпи 1-й степени – 4,8 мес (p<0,02 по сравнению с 0-й степенью), при наличии кожной сыпи 2-й степени и более – 8,4 мес (p<0,001 по сравнению со степенями 1 и 0). В исследовании CRYSTAL при отсутствии кожной токсич- ности или кожной сыпи 1-й степени медиана выживаемо- сти без прогрессирования процесса составила 5,4 мес, при кожной токсичности 2-й степени – 9,4 мес, 3-й степени – 11,3 мес. В среднем сыпь появлялась на 2–3-й неделе лечения и под- давалась коррекции (антисептические кремы, кремы с анти- биотиками, антибиотики из числа тетрациклинового ряда per os в тяжелых случаях). Через 2–3 мес применения Цетук- симаба сыпь стабилизировалась, исчезала через 1–3 мес пос- ле окончания лечения. По данным I фазы изучения препарата тяжесть сыпи явля- лась дозозависимой реакцией: чем выше разовая доза Цету- ксимаба, тем выше частота и тяжесть сыпи. Гипотетически можно предположить, что интенсивность кожной сыпи мо- жет быть показателем чувствительности пациента к блокаде EGFR, так как последние располагаются не только в опухо- ли, но и в коже и ее придатках. Возможно, отсутствие или СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 33 клиническая онкология 33 слабая степень сыпи у больного является следствием недос- таточной для блокады всех EGFR дозы препарата. В таком случае эскалация дозы Цетуксимаба может повысить эффе- ктивность лечения. Эта гипотеза явилась теоретической основой для исследо- вания EVEREST [18], посвященного изучению влияния эска- лации дозы Цетуксимаба на кожную реакцию, а также на эф- фективность лечения больных колоректальным раком, при развитии резистентности к Иринотекану. Всем больным на- чинали лечение с введения Иринотекана в режиме 180 мг/м2 каждые 2 нед в комбинации с Цетуксимабом (в стандартном режиме). На 22-й день лечения оценивали степень тяжести кожной реакции. При кожной токсичности 2-й степени и более лечение продолжали по прежней схеме (группа С, 77 человек), при кожной реакции 1-й степени или ее отсутст- вии – больные путем рандомизации были поделены на 2 группы. Пациенты группы А (n=45) получали лечение в прежнем режиме, больным группы В (n=44) на фоне ста- бильной дозы Иринотекана еженедельно вводили Цетуксимаб с эскалацией дозы на 50 мг/м2 каждые 2 нед до максимальной дозы 500 мг/м2. Согласно результатам исследования еженедельные дозы Цетуксимаба до 500 мг/м2 пациенты переносили удовлетво- рительно. Высокая частота кожных реакций 3–4-й степени тяжести (табл. 16) в группе В по сравнению с группой A (9% Таблица 16. EVEREST. Эффективность. Кожная токсичность (в %) Эффективность Группа А Группа В Группа С (n=45) (n=44) (n=77) Частичная регрессия 13 30 22 Стабилизация 56 43 39 Прогрессирование 22 27 29 Не оценено 9 0 10 Кожная реакция 0 9 14 3+4-й степени Кожная сыпь 2-й 2+3-й 2+3-й степени – степени – степени – 2 25+5 43+9 Таблица 17. BOND. Эффективность лечения в зависимости от экс- прессии EGFR. EGFR-позитивные Цетуксимаб + Цетуксимаб, % клетки, % Иринотекан, % (n=111) (n=218) <10 22,9 7,1 >10<20 20 31,3 >20<35 22,2 0 >35 24,2 9,4 против 0%) коррелировала с увеличением частоты эффекта (30% против 13%). В группе В наблюдали незначительное увеличение частоты других осложнений 3–4-й степени тяжести (вероятно, боль- ше обусловленные длительностью лечения, чем с увеличени- ем дозы). Таким образом, EVEREST является первым проспективным исследованием, показавшим, что эскалация дозы Цетуксима- ба у пациентов без кожной реакции на введение Цетуксима- ба или кожными реакциями слабой степени удовлетвори- тельно переносится и может улучшить эффективность лече- ния. Предиктивные биомаркеры при диссеминированном колоректальном раке В последние несколько лет активно проводятся исследова- ния по идентификации биомаркеров, способных предска- зать ответ опухоли на специфическое лечение (предиктив- ные биомаркеры). Если прогностические маркеры несут ин- формацию о развитии процесса независимо от лечебного воздействия, то задачей предиктивных маркеров является определение чувствительности или резистентности злокаче- ственного процесса к специфической противоопухолевой терапии. Согласно экспериментальным данным около 70–75% че- ловеческих колоректальных карцином экспрессируют EGFR при использовании метода иммуногистохимии. В связи с этим первые исследования по изучению Цетуксимаба вклю- чали только тех больных, опухоли которых экспрессировали данные рецепторы. Однако уже в исследовании BOND [6] показано, что ни про- центное содержание EGFR-позитивных клеток в опухоли, ни интенсивность их на поверхности клетки не коррелировали с клиническим эффектом (табл. 17). cartozzi [19] также показал отсутствие корреляции ста- туса EGFR с эффективностью лечения. Изучение экспрессии EGFR в первичной опухоли и метастазах у одного и того же больного показало, что у 19 пациентов с положительным EGFR-статусом в первичной опухоли в 36% случаев отмечал- ся отрицательный EGFR-статус в метастазах, у 7 больных с от- рицательным EGFR-статусом в первичной опухоли в 15% слу- чаев был положительный EGFR-статус в метастазах. В 2007 г. были опубликованы результаты исследования по изучению экспрессий EGFR, HER 2 neu, мутаций KRAS-гена и их связи с эффективностью Цетуксимаба [33]. Анализирова- ли парафиновые блоки 85 пациентов, которые получали ле- чение Цетуксимабом. Экспрессию EGFR, HER 2/neu опреде- ляли как FISH, так и иммуногистохимическим методом. При использовании FISH-метода была выявлена корреляция экс- прессии EGFR и эффективности лечения: объективный эф- Таблица 18. Мутационный статус гена KRAS и эффективность первой линии лечения Показатель KRAS CRYSTAL [21] OPUS [22] немутированный мутированный немутированный мутированный Ц+FLFR FLFR Ц+FLFR FLFR Ц+FLFX FLFX Ц+FLFX FLFX ОЭ, % 59 43 36 40 61 37 33 49 p 0,003 0,46 0,01 0,11 МБПВ, мес 9,9 8,7 7,6 8,1 7,7 7,2 5,5 8,6 HR 0,684 1,07 0,57 1,83 p 0,02 0,46 0,016 0,0192 МОВ, мес 24,9 21 17,5 17,7 HR 0,84 1,03 p 0,22 0,85 Метастазы только в печени ОЭ, % 77,1 50 p 0,023 МБПВ, мес 14,6 9,5 p 0,437 Примечание. Здесь и в табл. 19: ОЭ – объективный эффект; МБПВ – медиана выживаемости без прогрессирования; МОВ – медиана общей выживаемости; Ц – Цетуксимаб; FLFR – FOLFIRI; FLFX – FOLFOX4. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 34 34 клиническая онкология Таблица 19. Мутационный статус гена KRAS и эффективность второй линии лечения Показатель KRAS Jonker и соавт., 2007 [23] EVEREST, 2008 [24] Cervantes, 2008 [25] не мутирует мутирует не мутирует мутирует не мутирует мутирует не мутирует мутирует Ц BSC Ц BSC Ц+FLFR Ц+FLFR Ц+FLFR Ц+FLFR ОЭ, % 13 0 1 0 41,9 30,4 55,2 31,6 p – – – – 0,386 0,144 МБПВ 3,8 мес 1,9 мес 1,8 мес 1,8 мес 173 дня 83 дня 9,4 мес 5,6 мес HR 0,4 0,99 – – HR=0,55; p=0,0475 МОВ, мес 9,5 4,8 4,5 4,6 – – – – HR 0,55 0,98 – – – – фект и медиана времени до прогрессирования оказались до- стоверно выше при EGFR-позитивных, чем при EGFR-нега- Таблица 20. BOND2. Эффективность (сравнительные данные с ис- следованием BOND) тивных опухолях – 29,3% против 6,8% (р=0,007) и 6,6 мес против 3,7 мес (р=0,053) соответственно. При определении экс- прессии EGFR в опухоли иммуногистохимическим методом никакой корреляции не выявлено, что свидетельствует о меньшей чувствительности последнего. Более информатив- ным является метод флюоресцентной гибридизации in situ [G.Finocchario и соавт. JCO 2007; 25 (18S): abstr. 4021]. Показано, что экспрессия лигандов к EGFR (эпирегулин, амфирегулин), осуществляющих аутокринную стимуляцию рецепторов, может быть предиктором увеличения беспро- грессивной выживаемости при лечении Цетуксимабом [20]. Увеличение числа копий гена EGFR коррелирует с повыше- нием объективного эффекта и увеличением выживаемости без прогрессирования болезни. На сегодняшний день наиболее значимым предиктивным маркером является ген KRAS, мутации которого предопреде- ляют резистентность к Цетуксимабу. Ген KRAS активируется на ранних стадиях канцерогенеза, мутация KRAS определяет- ся у 40–45% больных колоректальным раком и предопреде- ляет плохой прогноз. Мутация в 12–13 кодонах гена трансли- руется в постоянную активацию белка KRAS, не зависящую от экспрессии EGFR. Значение мутации гена KRAS как предиктора рефрактер- ности к Цетуксимабу подтверждено практически во всех кли- нических исследованиях (табл. 18, 19). Таким образом, мутация гена KRAS на сегодняшний день является надежным фактором предсказания резистентности к Цетуксимабу и позволяет четко определять показания и противопоказания для его назначения. Отсутствие мутации гена KRAS достоверно коррелирует с эффективностью лече- ния, особенно в первой линии терапии. Исследование гена KRAS на наличие мутаций в 12–13 кодонах является обяза- тельной процедурой перед назначением Цетуксимаба при раке толстой кишки. Комбинация таргетных препаратов при колоректальном раке Еще одним интересным направлением в лечении рака тол- стой кишки является изучение активности комбинации двух таргетных препаратов: Цетуксимаба и Бевацизумаба. Пос- кольку EGFR-сигнальный путь контролирует продукцию со- судисто-эндотелиального фактора роста и других ангиоген- ных факторов, блокада обеих мишеней может привести к увеличению противоопухолевого эффекта. Целесообразно- сти назначения комбинации этих двух моноклональных ан- тител при резистентности к Иринотекану было посвящено исследование BOND2 [26]. В исследование были включены 74 пациента, которые пу- тем рандомизации были поделены на 2 лечебные группы. В группу А вошли 39 больных, получавших Цетуксимаб 400 мг/м2 в 1-ю неделю и в последующем 250 мг/м2 каждую неде- лю + Бевацизумаб – 5 мг/кг каждые 2 нед и Иринотекан в том дозовом режиме, что был ранее, в группу В – 35 пациентов, получавших Цетуксимаб + Бевацизумаб, в дозах таких же, как в группе А, но без Иринотекана. Больные ранее не получали лечение Цетуксимабом или Бевацизумабом, определение экс- Лечение Объективный Медиана времени эффект до прогрессирования % p мес p Бевацизумаб + Цетуксимаб + Иринотекан 38 0,03 8,5 <0,01 Цетуксимаб + Иринотекан (исторический контроль) 23 4,0 Цетуксимаб + Бевацизумаб 23 0,05 6,9 <0,01 Цетуксимаб (исторический контроль) 11 1,5 прессии EGFR не требовалось. После окончания исследова- ния проведено сравнение полученных результатов с данными исторического контроля – исследование BOND (табл. 20). Как и в исследовании BOND, добавление Иринотекана к таргетным препарата повышало эффективность лечения. Помимо этого, добавление Бевацизумаба к Цетуксимабу или Цетуксимабу в комбинации с Иринотеканом (группы исто- рического контроля) также достоверно повышало частоту объективных эффектов и времени до прогрессирования. Дальнейшим шагом в развитии этого направления стала организация ряда рандомизированных исследований. Рандомизированное сравнительное многоцентровое ис- следование III фазы CAIRO2 посвящено изучению двух режи- мов: Капецитабин + Оксалиплатин + Бевацизумаб (группа А) и Капецитабин + Оксалиплатин + Бевацизумаб + Цетуксимаб (группа В) в первой линии терапии диссеминированного ра- ка толстой кишки [27]. Результаты представлены в табл. 21. Беспрогрессивная выживаемость оказалась достоверно вы- ше в группе А, однако частота объективных эффектов и про- должительность жизни больных обеих групп не отличались. Токсичность лечения (табл. 22) была значительно выше в группе В. Кожная токсичность ассоциировалась с беспро- грессивной выживаемостью: чем выше степень тяжести сы- пи, тем дольше беспрогрессивная выживаемость (степень 0–1 против степени 2, против степени 3, p<0,01). Комбинация двух таргетных препаратов с режимом XELOX не улучшила результаты лечения. Не исключено взаимодей- ствие между двумя антителами. Лечение, включающее комбинацию двух антител, в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки вне ра- мок клинических испытаний не рекомендуется. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что Цетуксимаб значительно повышает эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим ко- лоректальным раком. Повышение частоты объективных эф- фектов способствует повышению частоты резекций метаста- зов в печени вследствие уменьшения размеров исходно не- операбельных метастазов. При развитии резистентности Це- туксимаб восстанавливает чувствительность колоректально- го рака к Иринотекану, расширяя возможности помощи СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 35 больным. Определение мутации гена KRAS позволяет сделать препарат по настоящему таргетным, четко выделив пациен- тов с опухолью, чувствительной к Цетуксимабу. Цетуксимаб при рецидивном или метастатическом плоскоклеточный раке органов головы и шеи Плоскоклеточный рак головы и шеи (включая такие лока- лизации, как полость рта, глотка и гортань) составляет 5% от всей опухолевой патологии [28]. В 2002 г. отмечено более 500 тыс. новых случаев рака головы и шеи и 300 тыс. смертей от него [29]. Хирургическое лечение местного рецидива или регионар- ного метастаза плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего радикального химиолучевого лече- ния может быть предложено 15–30% больным с каким-либо шансом на длительную выживаемость. Пациентам, которые не подходят для хирургического лечения, обычно предлагает- ся химиотерапия как лечение первой линии. Существует мно- го препаратов, показавших свою активность в режимах моно- химиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блео- мицин и таксаны). Цисплатин является наиболее важным пре- паратом из этой линии и служит основой для многих комби- наций химиопрепаратов, применяющихся в лечении пациен- тов с этой патологией [30]. В настоящее время комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами стала наиболее часто применяемым режимом и дает уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако средняя продолжительность жизни в общем не улучшается по сравнению с применением монотерапевтических режимов и остается на уровне от 6 до 9 мес [31]. Проявления токсичности, связанные с применением цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксичность), хоро- шо известны и ограничивают попытки давать более высокие дозы цисплатина. Пациенты с рецидивным или метастатиче- ским плоскоклеточным раком головы и шеи при прогресси- ровании на фоне химиотерапии, основанной на цисплатине, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании X.Leon и со- авт. у 150 таких пациентов, которые получили различные ви- ды лечения после прогрессирования на фоне химиотерапии с применением цисплатина, средняя продолжительность жиз- ни составила 3,4 мес [31]. К тому же к ведению этих пациентов нет стандартных терапевтических подходов, и многие из них, часто находясь в достаточно плачевном состоянии после предшествующего лечения, получают только поддерживаю- щую терапию. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эти категории пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи нуждаются в разработке более современных лечебных средств, но за последние 25 лет не появилось комбинаций хи- миопрепаратов, хоть как-нибудь улучшавших среднюю про- должительность жизни этих больных. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется плоскоклеточным раком голо- вы и шеи, и его экспрессия обычно ассоциируется со сниже- нием безрецидивной и общей продолжительностями жизни [32]. Таким образом, логической целью при лечении плоско- клеточного рака головы и шеи становится роль EGFR в разви- тии и прогрессии опухоли. Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффе- ктивности включения Цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным ра- ком головы и шеи. Основные достижения прибавления цетук- симаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завер- шенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME): Це- туксимаб (Erbitux®) в комбинации с цисплатином или карбо- платином и 5-фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным ра- ком головы и шеи (рис. 4). Всего в исследование были включе- ны 442 пациента для проведения полихимиотерапии с ис- пользованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторураци- ла с добавлением Цетуксимаба или без него [33]. Исследова- ние дало самый главный ответ: средняя общая продолжитель- Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 36 36 клиническая онкология Таблица 21. CAIRO2. Результаты лечения Показатель Бевацизумаб + Цетуксимаб + Оксалиплатин + Бевацизумаб + Капецитабин (n=368) Оксалиплатин + Капецитабин (n=368) Объективный эффект, % 44 44 p 0,88 Контроль роста опухоли, % 83 81 p 0,39 Медиана выживаемости без прогрессирования, мес 10,7 9,6 Hazard ratio 1,21 p 0,018 Медиана общей выживаемости, мес 20,4 20,3 Hazard ratio 1,15 p 0,21 Таблица 22. CAIRO2. Токсичность 3–4-й степени (% больных) Побочныеявления Бевацизумаб +Оксалиплатин + Капецитабин (n=366) Цетуксимаб +Бевацизумаб + Оксалиплатин + Капецитабин (n=365) Все виды 72 82 (p<0,0013) Диарея 19 26 Нейротоксичность 10 8 Рвота 9 6 Гастроинтестинальные перфорации 0,3 1 Тромбоэмболии 7 8 Угревидная сыпь 1 25 Изменения ногтей 0,3 4 (p<0,001 Ладонно-подошвенный синдром 19 19 (p<0,001) ность жизни была значительно больше у пациентов, лечен- ных с применением Цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, у пациентов которой применяли толь- ко полихимиотерапию (10,1 мес против 7,4 мес; p=0,036). Анализ безопасности показал, что добавление Цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [33]. Применение Цетуксимаба было также оценено в лечении пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскокле- точным раком головы и шеи, у которых было отмечено про- грессирование после использования полихимиотерапии с включением цисплатина. В двух исследованиях II фазы оце- нивали Цетуксимаб в комбинации с полихимиотерапией с использованием цисплатина, применяя те же дозы и схемы, на которых у пациента было отмечено прогрессирование (n=96 и n=79 соответственно) [34]. В третьем исследовании II фазы анализировали использование Цетуксимаба в режиме монотерапии (n=103) [35]. Уровень объективных ответов и средняя общая продолжительность жизни были 10% и 6,1 мес для Европейского исследования комбинации Цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина, 10% и 5,2 мес для исследова- ния в США комбинации Цетуксимаба и цисплатина или кар- боплатина и 13% и 5,9 мес для пациентов, леченных Цетукси- мабом в режиме монотерапии. Цетуксимаб хорошо перено- сился больными во всех трех исследованиях; наибольшее ко- личество побочных реакций было связано с развитием ти- пичных для применения Цетуксимаба кожных реакций. В настоящее время Цетуксимаб одобрен для применения в клинической практике по следующим показаниям: В США: плоскоклеточный рак органов головы и шеи: рецидив или метастазы при прогрессировании на цисплатине, а так- же в комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах; при диссеминированном раке толстой кишки с экспрес- сией EGFR: в комбинации с Иринотеканом при рефрактер- ности к Иринотекану; в монорежиме – при непереносимо- сти Иринотекана. В странах Европы: при диссеминированном раке толстой кишки с экспрес- сией EGFR: в комбинации с Иринотеканом при рефрактер- ности к Иринотекану, в комбинации с лучевой терапией при местно-распро- страненном плоскоклеточном раке органов головы и шеи. Цетуксимаб при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста определяется у 80% больных НМРЛ, в связи с чем закономер- ным является изучение активности Цетуксимаба при этом виде злокачественных опухолей. Исследования II фазы выявили активность Цетуксимаба в комбинации с различными режимами химиотерапии в пер- вой линии лечения (табл. 23) Эффективность комбинации Цетуксимаба с различными режимами химиотерапии давала стабильные результаты во всех трех исследованиях: частота объективного эффекта 26–35%, выживаемость без прогрессирования болезни 4,4–5,1 мес, медиана выживаемости 8,3–12 мес при 1-годич- ной выживаемости 33–50%. В исследование FLEX [39] включены 1125 первичных боль- ных с EGFR-позитивным НМРЛ IIIВ/IV стадий болезни. Боль- ные были рандомизированы на 2 лечебные группы: пациен- ты одной группы получали лечение Цетуксимабом + циспла- тином + винорельбином каждые 3 нед, больные другой груп- пы – химиотерапию в режиме цисплатин + винорельбин. Главной целью исследования являлась оценка продолжи- тельности жизни больных, другими параметрами оценки бы- ли частота объективного эффекта, выживаемость без про- грессирования, контроль опухолевого роста, оценка качест- ва жизни и переносимости лечения. Согласно опубликован- ным данным продолжительность жизни больных в группе Цетуксимаба составила 11,3 мес и была достоверно (p=0,044) выше, чем в группе химиотерапии: 10,1 мес, частота объек- тивного эффекта составила 36% для Цетуксимаба и 29% для химиотерапии (p=0,012), 1-годичная выживаемость 47 и 42% соответственно. Беспрогрессивная выживаемость была оди- наковой – 4,8 мес. Токсичность представлена в табл. 24. FLEX стало первым исследованием, продемонстрировав- шим улучшение выживаемости больных при комбинации таргетного препарата с химиотерапией при НМРЛ. С учетом радиосенсибилизирующих свойств Цетуксимаба начат ряд исследований по его применению совместно с лу- чевой терапией при нерезектабельном НМРЛ III стадии (SCRATCH, NEAR). В исследовании II фазы RTOG 0324 Цетуксимаб изучается в комбинации с химиолучевой терапией в первой линии нере- зектабельного НМРЛ IIIA/B стадии. Основной целью является определение комплаентности и переносимости разработан- ного режима лечения: на 1-й неделе вводят Цетуксимаб, со 2- й по 8-ю неделю проводят лучевую терапию на фоне ежене- дельного введения Цетуксимаба + паклитаксела + карбопла- тина, на протяжении 9–11 нед вводят Цетуксимаб 1 раз в не- делю, на 12–17-й неделе – Цетуксимаб + паклитаксел + кар- боплатин еженедельно. Получили лечение согласно про- грамме 87 больных, у 24 (28%) достигнут полный эффект и у СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:06 PM Page 37 клиническая онкология 37 Таблица 23. Исследования II фазы. Эффективность Цетуксимаба с различными режимами химиотерапии (ХТ) Показатель LUCAS R.Rosell, 2008 [36]Cis/Vino (ХТ) BMS 100 C.Butts,2007 [37]Platinum/Gem (ХТ) BMS 099 Lynch,2007 [38]Carbo/Taxane (ХТ) Объективный эффект, % Цетуксимаб+ХТ 35 28 26 ХТ 28 18 17 МВБП, мес Цетуксимаб+ХТ 5 5,1 4,4 ХТ 4,6 4,2 4,2 МОВ, мес Цетуксимаб+ХТ 8,3 12 9,7 ХТ 7,3 9,3 8,4 1-годичная выживаемость, % Цетуксимаб+ХТ 33 50 ХТ 26 38 Примечание. МВБП – медиана выживаемости без прогрессирования; МОВ-медиана общей выживаемости. 30 (34%) – частичная регрессия опухоли. Объективный эф- Таблица 24. FLEX: токсичность 3–4-й степени (% больных) фект отмечен у 62% больных, стабилизация болезни – у 16%, прогрессирование – у 11%, контроль роста опухоли – у 78%. Медиана продолжительности жизни больных составила 22,7 мес, 2-годичная выживаемость – 49,3% [40]. Побочные явления, связанные с лечением, включали гема- тологическую токсичность 4-й степени (20% больных), эзо- фагиты 3-й степени (8%), пульмониты 3–4-й степени (7%). В рамках II фазы начато также исследование CALGB 30407: пеметрексед + карбоплатин + лучевая терапия ± Цетуксимаб при местно-распространенном нерезектабельном НМРЛ. Предварительно оценена переносимость лечения [41]. Начато исследование Цетуксимаба при резектабельных стадиях Ib–IIIA НМРЛ в комбинации с цисплатином и гемци- табином. После проведения 3 курсов неоадъювантной хими- отерапии 17 больным объективный эффект составил 70%, стабилизация процесса – 24%. Основными видами токсично- сти 3–4-й степени явились нейтропения (73%) и тромбоци- топения (45%) [42]. Предварительные данные свидетельствуют о перспектив- ности дальнейшего изучения Цетуксимаба при НМРЛ и ре- альных надеждах на повышение эффективности лечения. Препарат активно изучается и при других злокачествен- ных опухолях, в первую очередь при диссеминированном раке молочной железы, глиобластоме, диссеминированном раке желудка, имеются поисковые работы по исследованию активности Цетуксимаба при раке поджелудочной железы, холангиокарциноме и гепатоцеллюлярном раке, а также при раке шейки матки, саркомах костей и мягких тканей. Будем надеяться, что эра таргетной терапии принесет нам новые открытия.

About the authors

N S Besova

S V Khokhlova

I S Romanov

V A Gorbunova

E G Matyakin

References

Supplementary files