Vysokodoznaya khimioterapiya s transplantatsiey autologichnykh kletok-predshestvennikov gemopoeza i primeneniem rituksimaba (mabtera) pri nekhodzhkinskikh limfomakh (opyt RONTs im. N.N.Blokhina RAMN)

Full Text

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза является стандартным методом лечения больных с чувствительными рецидивами неходжскинских лимфом (НХЛ) высокой и промежуточной степени злокачественности. До 40-60% больных сохраняют резистентность к стандартным дозам цитостатиков, и результаты лечения этой группы пациентов даже с применением высокодозной химиотерапии остаются неудовлетворительными. Использование моноклональных антител к CD20-антигену (мабтера) на разных этапах высокодозного лечения (индукция ремиссии со стандартными дозами цитостатиков, сбор стволовых клеток, высокодозная химиотерапия совместно с высокими дозами цитостатиков и после трансплантации) позволяет рассчитывать на улучшение результатов терапии больных с В-клеточными лимфомами за счет увеличения противоопухолевого действия цитостатиков (синергизм) и контроля минимальной остаточной болезни (резидуальная опухоль, клетки лимфомы, реинфузированные вместе с аутологичным трансплантатом). Анализировали результаты лечения всех больных с НХЛ, получавших высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с января 1989 г. по март 2005 г. За этот период высокодозное лечение получили 50 больных (20 женщин, 30 мужчин). Мабтера на разных этапах терапии была использована у 22 пациентов. На момент проведения высокодозной химиотерапии (ВХТ) средний возраст больных составил 32 года (16-58 лет). Гистологический тип опухоли определялся на момент первичного диагноза и/или проведения ВХТ, повторного пересмотра препаратов не проводили. Для унификации данных и дальнейшей оценки результатов были сформированы группы больных в зависимости от агрессивности опухоли. Лимфома низкой степени злокачественности (фолликулярная) диагностирована у 3 пациентов (6%), агрессивные лимфомы (мантийно-клеточная, В-клеточная крупноклеточная, периферическая Т-клеточная) - у 39 больных (78%) и крайне агрессивные лимфомы (из клеток-предшественников, Беркитта) - у 8 (16%). В-клеточный фенотип опухоли был выявлен у 33 пациентов (66%), Т-клеточный - у 10 (20%), неуточненный - у 7 (14%). Все больные с фолликулярной лимфомой получили ВХТ при прогрессировании заболевания на фоне нескольких линий химиотерапии. Среди 47 пациентов с агрессивными и крайне агрессивными лимфомами первично-резистентное течение имели 36 (77%) больных, ранний рецидив - 9 (19%), второй ранний рецидив - 1 (2%). У одного больного с крайне неблагоприятным прогнозом (2%) ВХТ была проведена в качестве консолидации первой полной ремиссии. Без учета индукции ремиссии перед ВХТ до высокодозного лечения больные получили в среднем 2 (1-5) линии химиотерапии. Более 2 линий химиотерапии получили 12 больных (24%). На фоне лечения, предшествовавшего индукционной химиотерапии или ВХТ, лишь 24% больных достигали частичной или полной ремиссии, у остальных наблюдались лишь стабилизация болезни (13%) либо ее прогрессирование (63%). Перед началом индукционной химиотерапии или ВХТ (если индукция не проводилась) было проведено рестадирование: у 38 больных (76%) установлена IV стадия заболевания, у 9 (18%) - III, у 3 (6%) - II, симптомы интоксикации присутствовали у 20 больных (40%). Перед ВХТ 46 (92%) больных получили реиндукцию ремиссии, т.е. стандартную химиотерапию второй линии с добавлением мабтеры или без таковой, проводимую целенаправленно (входящая в план высокодозного лечения) для оценки химиочувствительности опухоли и/или ее редукции. В качестве режима реиндукции 24 (48%) больным назначали химиотерапию по схеме dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитозар, алкеран), 11 (22%) - ифосфамидсодержащие режимы ICE (ифосфамид, этопозид, карбоплатин) или IVAM (ифосфамид, этопозид, цитозар, метотрексат), 6 (12%) - DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитозар), 4 (8%) - другие режимы. Четырем больным (8%) ВХТ была проведена без предварительной индукционной химиотерапии. В качестве режима ВХТ 40 (80%) больных лечили по схеме BEAM (кармустин 300 мг/м2, алкеран 140 мг/м2, этопозид 800-1000 мг/м2 и цитозар 800-1000 мг/м2). Режим CBV ± митоксантрон (циклофосфамид 6 г/м2, кармустин 350-500 мг/м2, этопозид 1-1,5 г/м2 ± митоксантрон 50 мг/м2) был назначен 3 (6%) больным с прогрессированием болезни на фоне индукционной химиотерапии dеxa-BEAM. Второй курс ВХТ получили 3 (6%) больных, у которых не была достигнута полная ремиссия после первого курса ВХТ. Одному пациенту были назначены курсы BEAM и CBV, двум другим - высокие дозы алкерана (140 мг/м2) и CBV. «Нестандартные» курсы ВХТ были проведены 4 больным, получавшим лечение в первые годы функционирования отделения: по два курса высокими дозами мелфалана (140 мг/м2) получили 2 пациента, один курс высокими дозами мелфалана - 1 больной и курс dexa-BEAM с эскалацией доз цитозара и мелфалана - 1 больной. В качестве трансплантата костный мозг (КМ) использовался в лечении 4 (8%) больных, клетки-предшественники гемопоэза из периферической крови (КПГ ПК) - 30 (60%), комбинированный трансплантат (КМ+КПГ ПК) - 16 (32%) больных. Среди пациентов, получавших КПГ ПК или комбинированный трансплантат (n=46), среднее количество трансплантированных СД34+-клеток составило 5,3×106/кг (от 0,01 до 26×106/кг). При крайне неблагоприятном прогнозе заболевания у пациентов, для которых исключались альтернативные ВХТ-методы лечения (первично-прогрессирующее течение, резистентный рецидив), ВХТ проводили, несмотря на малый сбор КПГ ПК. При сборе менее 1×106/кг дополнительно получали КМ и использовали комбинированный трансплантат, при сборе более 1×106/кг, но менее 2×106/кг вопрос о добавлении к трансплантату КМ решался индивидуально. Доля больных с содержанием СД34+-клеток в трансплантате менее 1×106/кг составила 19%, более 1×106/кг, но менее 2×106/кг - 28,6%. В посттрансплантационном периоде пациенты получали противоинфекционную, заместительную гемотрансфузионную и поддерживающую терапию в соответствии со стандартами, принятыми в период проведения ВХТ. С сентября 2000 г. для лечения больных с В-клеточными НХЛ и крайне неблагоприятным прогнозом (резистентный рецидив, первичная резистентность) на различных этапах высокодозного лечения стала использоваться мабтера (ритуксимаб). Препарат получали 22 пациента (на этапе индукционной химиотерапии - 9, перед сбором стволовых клеток и ВХТ - 19, после восстановления гемопоэза - 15). Из 22 пациентов 9 получили мабтеру на двух этапах лечения, 6 - на трех. Кроме того, у 6 больных, не достигших полной ремиссии после ВХТ или имевших крайне высокий риск контаминации трансплантата, после восстановления гемопоэза было проведено 1-2 курса химиотерапии по схеме DHAP (с целью эрадикации минимальной остаточной болезни). Облучение остаточной опухоли или областей исходного массивного опухолевого поражения было проведено 13 (26%) больным, достигшим полной или частичной ремиссии после проведения ВХТ. Первичная резистентность - прогрессирование в процессе химиотерапии первой линии или в течение 3 мес с момента ее окончания, отсутствие полной ремиссии после завершения химиотерапии первой линии ± лучевая терапия. Ранний рецидив - рецидив заболевания через 3-12 мес после достижения полной ремиссии. Реиндукция (индукция) ремиссии - химиотерапия второй линии, целенаправленно (для оценки химиочувствительности и/или с целью циторедукции) проводимая перед ВХТ. Общая выживаемость - выживаемость, исчисляемая методом Kaplan-Meyer, с момента проведения ВХТ до смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Безрецидивная выживаемость - выживаемость, исчисляемая методом Kaplan-Meyer, больных, достигших полной ремиссии, от момента проведения ВХТ до рецидива заболевания или даты последнего наблюдения. Для сравнения кривых выживаемости использовался log-rank-тест, статистически значимым считалось различие при р<0,05. Из 46 больных, которым проводили индукцию ремиссии, полной ремиссии достигли у 4 (8,7%), частичной - у 28 (60,9%), стабилизация отмечена у 7 (15,2%) и прогрессирование - у 7 (15,2%). Непосредственно перед началом ВХТ (пациенты, получавшие и не получавшие индукцию) полная ремиссия сохранялась у 12%, частичная ремиссия - у 58%, стабилизация - у 14% и прогрессирование - у 16% пациентов. Проведение ВХТ позволило добиться полной ремиссии у 19 (43,2%), частичной - у 14 (31,8%), стабилизации - у 4 (9,1%) больных, и прогрессирование выявлено у 7 (15,9%) пациентов. У 6 больных эффект ВХТ не оценен в связи с ранней смертью или недостаточным временем наблюдения. После завершения всей программы лечения (дополнительная лучевая терапия, адъювантная иммунотерапия и/или химиотерапия) число больных с полной ремиссией увеличилась до 25 (62,5%), частичная ремиссия сохранялась у 6 (15%), стабилизация у 2 (5%) и прогрессирование у 7 (17,5%). У 10 больных суммарный эффект не был оценен по перечисленным причинам. На момент проведения анализа (25.04.05) медиана наблюдения за живущими (n=25) больными составила 23 мес (от 1 до 97 мес). При данном периоде наблюдения прогнозируемая 5-летняя общая выживаемость составила 40,3% (медиана 14 мес). После 2 лет наблюдения (n=11) кривая общей выживаемости входит в зону плато (рис. 1). Прогнозируемая 5-летняя безрецидивная выживаемость 25 больных, достигших полной ремиссии, составила 71,7%, медиана ее не достигнута. После 15 мес (n=13) наблюдения рецидивов не отмечено (рис. 2). Был проведен анализ факторов, влияющих на общую и безрецидивную выживаемость больных с агрессивными и крайне агрессивными лимфомами (см. таблицу). Таким образом, на общую выживаемость статистически значимо влияли наличие симптомов интоксикации перед индукцией/ВХТ и эффект индукционной терапии (достижение полной или частичной ремиссии). Факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость, выявлено не было. Использование курса CBV ± митоксантрон не позволило добиться длительной ремиссии при прогрессировании болезни после реиндукции ремиссии по схеме dexa-BEAM. Проведение второго курса ВХТ позволило добиться длительной ремиссии у 1 из 3 больных, не достигших полной ремиссии после первого курса ВХТ. Проведение лучевой терапии статистически значимо улучшило выживаемость больных, достигших частичной ремиссии после проведения ВХТ (р=0,01). У достигших полной ремиссии отмечена тенденция к улучшению результатов, однако она не достигла статистической значимости (р=0,3). Проведение дополнительной химиотерапии в посттрансплантационном периоде на отдаленные результаты лечения статистически значимо не влияло. Использование мабтеры на различных этапах лечения больных с В-клеточными лимфомами (рис. 3) привело к статистически значимому улучшению общей выживаемости (р=0,037). В группе больных с В-клеточными опухолями, не получавших мабтеру, 5-летняя общая выживаемость составила 21%, у получавших мабтеру - 52% (р=0,014).Различие в выживаемости сохранилось и после исключения из анализа больных с индолентными лимфомами (р=0,014). Токсичность лечения была сопоставима в обеих группах: в 100-дневный период после трансплантации погибли 2 из 22 пациентов, получавших и 1 из 11 не получавших мабтеру. Ранняя (100-дневная) токсическая смертность составила 14% (7 больных), при этом отмечена четкая тенденция к снижению токсической смертности в последние годы, что, возможно, обусловлено накоплением опыта и увеличением трансплантационной активности. С 2001 г. до момента настоящего анализа ВХТ была проведена 29 больным (9 трансплантаций в год) и ранней токсической смертности отмечено не было.

About the authors

V V Ptushkin

N V Zhukov

S V Minenko

D M Mkheidze

L Yu Grivtsova

A Yu Popov

E P Grishunenkova

K L Chimishkyan

Supplementary files