Primenenie zomety v lechenii metastaticheskogo porazheniya skeleta (klinicheskiy opyt)

Full Text

Поражение костей - одно из наиболее частых проявлений метастазирования злокачественных опухолей. Так, при раке молочной железы, раке щитовидной железы, раке предстательной железы, множественной миеломе метастазы в костях выявляются более чем у 80% больных. Патогенез метастатического поражения костей сводится к двум основным механизмам: возникновение остеобластических метастазов связано с формированием избыточных костных структур, остеолитические очаги образуются в результате деструкции костной микроархитектоники, резорбции костного матрикса и снижения минеральной плотности кости. Разрушение костной ткани обусловлено секрецией опухолью ряда гуморальных и паракринных факторов, например, таких как белок, связанный с паратиреоидным гормоном, что стимулирует опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани без компенсаторного усиления восстановительных процессов. Помимо опухолевой патологии изменение плотности костной ткани у онкологических больных может быть связано с применением гормональной терапии. Подобные нарушения возникают при проведении полной андрогенной блокады у больных раком предстательной железы или антиэстрогенной терапии при раке молочной железы [1]. Метастазы в костях приводят к значительному ухудшению состояния больного, сопровождаются выраженными болями, возрастает угроза патологических переломов и сдавления спинного мозга. У 4-10% больных выявляется гиперкальциемия, которая может приводить к полиорганным нарушениям. Одним из патогенетических направлений борьбы с метастазами в костях является применение бисфосфонатов наряду с химио- и лучевой терапией. Это особый класс препаратов, которые ингибируют патологическую резорбцию костной ткани. Назначение бисфосфонатов позволяет предотвратить или отсрочить развитие костных осложнений, уменьшить болевой синдром, улучшить качество жизни больных. В совокупности с другими методами бисфосфонаты стали неотъемлемой частью лечения костных метастазов и связанных с ними осложнений. Наиболее широко в клинике используют бонефос, аредию, бондронат. В последние годы разработан препарат третьего поколения - зомета (золедроновая кислота), относящийся к гетероциклическим азотсодержащим бисфосфонатам. Предклинические исследования показали его высокую способность ингибировать резорбцию костной ткани in vitro, а в ряде исследований наряду с этим отмечено действие на саму опухоль путем угнетения метаболизма в опухолевых клетках, усиление противоопухолевого действия цитостатиков в присутствии зометы [2, 3]. Установлено, что золедроновая кислота сохраняет архитектуру и прочность костей эстроген-дефицитных животных, не оказывая отрицательного влияния на минерализацию костной ткани [4]. Принципиально важным для клиницистов является тот факт, что зомета может быть назначена для лечения всех типов костных метастазов, так как часто этот процесс носит смешанный характер, т.е. имеются как остеолитические, так и остеобластические метастазы. Клиническая апробация показала активность зометы у больных с метастазами в костях опухолей различной локализации, существенное снижение уровня биохимических маркеров резорбции костной ткани, целесообразность применения препарата для лечения костных метастазов [5]. В крупном исследовании, включавшем более 1100 больных раком молочной железы и множественной миеломой, зомету использовали в сочетании с химиотерапией или гормонотерапией. Отмечено значительное преимущество зометы в снижении риска развития осложнений, обусловленных поражением костей на 20% в сравнении с группой больных, получавших памидронат [6]. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и МНИОИ им. П.А.Герцена проведено исследование по изучению эффективности зометы у больных солидными опухолями с метастазами в кости. Было включено 36 больных в возрасте 35-77 лет. Наибольшую группу составили больные раком молочной железы - 24 (66,7%) и раком предстательной железы - 9 (25%). Единичные наблюдения представлены раком почки, карциноидом печени - по 1 больному. У 1 больного первичный очаг опухоли не установлен. У всех больных единственным проявлением генерализации процесса были метастазы в кости. У 2 пациентов были осложнения в виде патологического перелома (перелом IV поясничного позвонка у больного с метастазами из невыявленного первичного очага опухоли и перелом шейки бедра у больной раком молочной железы). Для диагностики поражения костей использовали метод сцинтиграфии с технецием, рентгенографию, КТ, МРТ. В соответствии с программой исследования количественную оценку распространенности процесса осуществляли по классификации M.S.Soloway (1988 г.). Классификация пациентов по количеству костных метастазов по результатам сцинтиграфии 0 - нормальная сканограмма или минимальные 2 (5%) изменения - количество костных метастазов менее 6 2 (5%) - количество костных метастазов от 6 до 20 10 (28%) 3 - количество метастазов превышает 20, но меньше чем "superscan" 8 (22%) 4 - "superscan", т.е. поражены более 75% ребер, позвонков или костей таза 14 (40%) Характеризуя группу больных в целом, следует отметить большую распространенность костного метастазирования - у 22(61%) больных имелась 3 и 4-я степени поражении скелета. По ограничению активности и выраженности болевого синдрома преобладали пациенты с умеренными показателями (1 и 2-й степеней по шкале ВОЗ) - 30 (83,3%) и 32 (88,9%) больных соответственно. Повышение уровня кальция в сыворотке крови более 265 мкмоль/л выявлено у 15 (41,6%) больных, у остальных он был в пределах нормы. В сочетании с зометой все больные получали различные виды противоопухолевой терапии, в основном химиотерапию, гормонотерапию или их комбинацию. Зомету вводили в дозе 4 мг в виде 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 4 нед. Минимальная длительность лечения зометой составила 6 мес, максимальная - 18 мес. За время исследования 36 больным проведено 297 введений препарата. Оценку результатов проводили после 6, 9 и 12 введений. Результаты лечения зометой в динамике после 6 курсов терапии оценены у всех больных. По данным объективного обследования, у 2 больных раком молочной железы и 1 больного раком предстательной железы зарегистрировано уменьшение интенсивности накопления РФП в костях. У больного с невыявленным первичным очагом опухоли - нарастание признаков восстановления кости в зоне деструкции, по данным КТ. У остальных 29 пациентов отмечена стабилизация имевшихся метастатических изменений. Таким образом, положительный клинический эффект и стабилизация процесса зарегистрированы у 33 (91,7%) пациентов, получавших комплексную терапию в сочетании с зометой. Отрицательную динамику в виде увеличения деструкции костей и появления новых очагов наблюдали у 3 (8,2%) больных. Анализ динамики болевого синдрома показал, что у большинства больных имелось снижение интенсивности болей, в том числе 10 (27,8%) больных отказались от приема анальгетиков. Возросло число пациентов, непостоянно принимающих ненаркотические анальгетики. Необходимо подчеркнуть, что уже после 3 введений зометы 8 больных уменьшили прием обезболивающих препаратов, а 4 больных отказались от их приема полностью. На фоне лечения зометой практически у всех больных отмечено улучшение общего состояния. У 30 (83,3%) больных состояние по шкале ВОЗ оценено как 0- 1-я степень. На 22,2% увеличилось число больных, способных выполнять привычную работу без каких-либо ограничений (0-я степень), и столько же больных значительно улучшили свое физическое состояние (1-2-я степень). Положительное влияние зометы на снижение гиперкальциемии отмечено практически сразу после начала лечения, а нормализация кальция в сыворотке крови - после 2-4 введений. Важно отметить, что на протяжении всего периода терапии ни у одного больного, получавшего зомету, не было зарегистрировано патологических переломов. Более длительное лечение зометой получали 7 больных, в том числе 3 больных получали препарат 9 мес, 3 больных - 14 мес и 1 больная - 18 мес. У всех больных, получавших зомету в течение года и более, имелся стойкий аналгезирующий эффект, не было отмечено отрицательной динамики общего состояния и осложнений, связанных с метастатическими изменениями в костях. В эту группу вошла больная раком молочной железы, у которой, по данным сцинтиграфии, имелось прогрессирование процесса после 9 введений препарата, однако не было зарегистрировано осложнений костных метастазов, поэтому больная продолжала терапию зометой. Показателен тот факт, что у больной сохранялся выраженный субъективный эффект на протяжении всего времени использования зометы, что позволило ей отказаться от приема анальгетиков и вести активный образ жизни. Не исключено, что у некоторых больных, имеющих прогрессирование опухолевого процесса, продолжение лечения зометой, особенно на фоне скорригированной противоопухолевой терапии, поможет сохранить высокие показатели качества жизни. Можно также предположить, что у пациентов с осложненным течением метастатического процесса в виде патологических переломов назначение зометы может ускорить образование костной мозоли на фоне специфического лечения (химиогормонолучевой терапии), способствуя тем самым быстрой консолидации перелома. Для иллюстрации эффективного использования зометы приводим 2 клинических наблюдения. Следует отметить хорошую переносимость зометы. Ни в одном случае не зарегистрировано каких-либо серьезных токсических реакций, в том числе по данным лабораторных показателей и ЭКГ. У 6 больных в день введения зометы наблюдали усиление болей и появление гриппоподобного синдрома. Эти явления самостоятельно купировались на 2-е - 3-и сутки. Обобщая полученные результаты, можно констатировать следующее. Зомета является эффективным препаратом в комплексной терапии у больных с метастатическим поражением костей. Препарат проявил активность при остеолитических, остеобластических и смешанных метастазах. Применение зометы в комплексе с противоопухолевой терапией позволяет стабилизировать состояние костной системы, в короткие сроки добиться уменьшения болевого синдрома, улучшения общего состояния, купировать гиперкальциемию и, как результат, обеспечить более высокий уровень качества жизни онкологических больных. Для достижения стойкого эффекта целесообразно проведение минимально 6 курсов лечения. Таким образом, зомета представляет собой активный и безопасный препарат для лечения больных с метастатическим поражением костей, удобный для применения как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

About the authors

M D Aliev

L V Bolotina

V V Teplyakov

L A Koroleva

V Yu Karpenko

D A Titov

References

Supplementary files