Sovremennye programmy lecheniya pervichnykh bol'nykh limfomoy Khodzhkina

Abstract

Прошедшее десятилетие изменило представление о лечении первичных больных лимфомой Ходжкина. Были оценены результаты предыдущих программ лечения этого заболевания, разработаны новые критерии разделения больных по прогностическим группам, предложены новые принципы терапии и новые лечебные программы. В настоящее время для группы больных с неблагоприятным прогнозом приоритетными являются интенсифицированные программы лечения типа BEACOPP с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов.В новом веке комбинированное химиолучевое лечение стало основным типом лечения для всех первичных больных лимфомой Ходжкина, а интенсивность лечения поставлена в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Full Text

Прошедшее десятилетие изменило представление о лечении первичных больных лимфомой Ходжкина. Были оценены результаты предыдущих программ лечения этого заболевания, разработаны новые критерии разделения больных по прогностическим группам, предложены новые принципы терапии и новые лечебные программы. Лимфома Ходжкина была признана потенциально излечимым заболеванием еще в конце 70-х годов прошлого столетия. Многочисленные клинические исследования двух последних десятилетий выявили наилучшие комбинации химиотерапии и оптимальное сочетание лучевой и химиотерапии для лечения этих больных. Обобщение богатого клинического опыта ведущих клиник мира и хорошая теоретическая база на рубеже ХХ и ХХI веков стали основой для разработки новой стратегии лечения и создания новых терапевтических программ. Высокая курабельность лимфомы Ходжкина и высокая индивидуализация лечения обусловили необходимость в тщательном клиническом обследовании больных для максимально точного установления распространенности заболевания, что требует соблюдения единого плана обследования. План обследования, кроме тщательного сбора анамнеза и физикального осмотра, должен включать обязательную гистологическую верификацию диагноза (в трудных случаях с использованием метода иммунофенотипирования). Лимфатический узел необходимо удалить целиком, чтобы гистолог мог исследовать структуру узла. Из лабораторных тестов обязательными являются: полный клинический анализ крови с исследованием числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, уровня гемоглобина, тромбоцитов и скорости оседания эритроцитов; из биохимических проб - исследование уровня общего белка и альбумина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, а также показателей, определяющих функции печени и почек. Рентгенографическое исследование грудной клетки в прямой и боковой проекциях является обязательным для всех больных. При отсутствии на рентгенограммах грудной клетки отклонений от нормы обязательна компьютерная томография, которая позволяет выявить небольшие медиастинальные лимфатические узлы, невидимые на стандартных рентгеновских снимках. Компьютерная томография грудной клетки необходима и при массивном поражении лимфатических узлов средостения, так как позволяет выявить мелкие очаги в легочной ткани и прорастание в мягкие ткани грудной клетки, грудину, плевру и перикард. Флюорография не дает полноценной картины изменений лимфатических узлов средостения и легочной ткани и не может считаться адекватным методом диагностики при этом заболевании. Ультразвуковое исследование печени, селезенки, забрюшинных и внутрибрюшных лимфатических узлов, почек помогает исключить (или подтвердить) поражение этих органов. В сомнительных случаях показана компьютерная томография брюшной полости. Целесообразно также ультразвуковое исследование тех зон периферических лимфатических узлов, которые при пальпации кажутся сомнительными. Особенно это касается лимфатических узлов в подключичных областях, трудных для пальпации, и области щитовидной железы. Радиоизотопная диагностика позволяет выявить субклиническое поражение костной системы. Все зоны патологического накопления индикатора, особенно если они совпадают с жалобами больного на боли в костях, требуют рентгенографического контроля. Трепанобиопсия подвздошной кости (желательно билатеральная) - обязательная процедура, особенно для больных с распространенными стадиями заболевания. Она является единственным методом, подтверждающим или исключающим специфическое поражение костного мозга. Тщательное выполнение указанного объема обследования во многом определяет успех терапии в целом, так как позволяет правильно выбрать программу лечения. Новая стратегия лечения базируется на двух положениях: разделение больных в соответствии с объемом опухолевой массы на три прогностические группы и выбор объема и интенсивности терапии в зависимости от опухолевой массы, т.е. соответственно прогностической группе. Анализ отдаленных результатов радикальной лучевой терапии и комбинированных химиолучевых программ 70-80- х годов показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются следующие факторы: 1) массивное поражение средостения (МТИ>0,33); 2) экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом "Е"; 3) поражение трех областей лимфатических узлов или более; 4) ускорение СОЭ>30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации (стадия Б) и СОЭ>50 мм/ч при их отсутствии (стадия А). Выбор интенсивности лечения теперь производится соответственно объему опухолевой массы, который в свою очередь определяется по совокупности стадии заболевания, симптомов интоксикации и указанных факторов риска. В соответствии с объемом опухолевой массы больные лимфомой Ходжкина разделены на три прогностические группы - с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом, а выбор программы лечения поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы, т.е. производится в соответствии с прогностической группой. Схема выбора терапии больных лимфомой Ходжкина, используемая в РОНЦ, представлена на рисунке (адаптировано со схемы M. Sieber соответственно диагностическим возможностям онкологических клиник России [1]). При использовании этой схемы прогностическая группа, к которой относится конкретный больной, определяется в точке пересечения горизонтальной линии, проведенной от наиболее значимого из факторов риска (факторы риска расположены сверху вниз в порядке возрастания их значимости: от менее значимого - к более значимому) с вертикальной линией, проведенной от стадии заболевания. Например, больного со IIВ стадией, поражением 2 областей лимфатических коллекторов и ускорением СОЭ >30 мм/ч следует отнести к промежуточной прогностической группе. Анализ эффективности терапевтических программ последних десятилетий показал преимущество сочетания в одной программе двух методов лечения - химиотерапии и лучевого воздействия - перед использованием только одного терапевтического метода (полихимиотерапии или радикальной лучевой терапии) при любых стадиях лимфомы Ходжкина. Химиотерапия завоевала свое место при лечении ранних стадий, а лучевая терапия, потеряв монополию на лечение ранних стадий, нашла свое место при лечении распространенных стадий. В настоящее время комбинированное химиолучевое лечение стало основным методом терапии всех стадий у первичных больных лимфомой Ходжкина. Адекватные суммарные дозы на каждое лучевое поле при радикальной лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина - 40 Гр на пораженные зоны и 30 Гр на зоны профилактического облучения - обосновал еще H.Kaplan в 60-х годах прошлого века [2]. Однако до последнего времени продолжался спор о целесообразности превышения этих доз. Анализ эффективности суммарных очаговых доз лучевой терапии для этих больных проводился еще трижды [3-6]. H.Brincker и S.Bentzen при анализе всех опубликованных с 1960 по 1990 г. исследований показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии рецидивы не развиваются у 95% больных лимфомой Ходжкина в зонах с размером лимфатических узлов менее 6 см уже при суммарной очаговой дозе (СОД) 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6 см - при СОД 32,5 Гр [6]. Дальнейшего нарастания эффективности при превышении этих СОД не происходит. В РОНЦ также была проанализирована частота рецидивов в зоне облучения в зависимости от СОД у 51 больного, который получал радикальную лучевую терапию. Всего у этого 51 больного лучевая терапия проводилась на 324 зоны. Результаты анализа аналогичны данным зарубежных авторов. Рецидивы возникли в 12 (3,7%) из 324 зон. Кроме того, проведено сравнение частоты рецидивов в зависимости от СОД, подведенной к зоне. Сравнивалась частота рецидивов в зонах с СОД 38-40 Гр и в зонах с СОД в 41 Гр и более. Рецидивы как в зонах профилактического облучения, так и в зонах, облучение которых проводилось с лечебной целью, возникали одинаково часто и не зависели от величины СОД. Частота рецидивов в зонах с профилактическим облучением с СОД 38-40 Гр и СОД более 41 Гр составила 3,3 и 3,7% соответственно, а в зонах, где облучение проводилось с лечебной целью, - 5,2 и 3,1% соответственно, p>0,05. Все эти данные были подтверждены клиническим исследованием M.Loeffler и соавт. (1997 г.). Авторы оценивали СОД в 20, 30 и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы СОД всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химиолучевой терапии. Не было выявлено различия в отдаленных результатах лечения в зависимости от СОД: 4-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF - freedom from treatment failure), составила 86, 80 и 90% для больных, получивших СОД в 20, 30 и 40 Гр, а 4-летняя общая выживаемость (OS - overall survival) - 93, 94 и 88% соответственно (p=0,5) [5]. Эти работы стали основой для снижения СОД в рамках комбинированных химиолучевых программ до СОД 20-30 Гр. Длительный, 30-летний спор о преимуществе одной из схем первой линии MOPP или ABVD был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD несколькими большими рандомизированными исследованиями. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD по сравнению с программами со схемой МОРР в различных прогностических группах. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10-летней OS (больные с I-II стадиями и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии + лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01) [5]. В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (полные ремиссии 92 и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным - 7-летняя выживаемость до прогрессирования составила 63 и 91% (p<0,02), а OS - 68 и 77% (p<0,003) соответственно [5]. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia Group B, 1992 г.) выявилось преимущество как в 7-летней OS (77% против 68%, p<0,02), так и в 7-летней FFTF (81% против 63%, p<0,03) [5]. Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина (German Hodgkin’s lymphoma Study Group - GHSG) также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой СОРР. Кроме того, у схемы MOPP оказалась большей как непосредственная токсичность (миелогенная и эметогенная), так и отдаленная - высокая частота вторичных острых миелоидных лейкозов и бесплодия, а также длительной немотивированной слабости и гипотензии [5, 7, 8]. Поэтому на V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2002 г. схема ABVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, все препараты вводятся в 1 и 15-й дни с интервалом в 2 нед) была признана приоритетной для первичных больных лимфомой Ходжкина. Таким образом, для первичных больных лимфомой Ходжкина главной идеологией терапии стало положение: "объем лечения соответствует объему поражения". Разделение больных на три прогностические группы облегчило выбор адекватной программы лечения, а комбинированное химиолучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина. Лечение больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом. Эта малочисленная группа больных требует наименьшего объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10-летняя и более) OS в этой группе очень высокая и достигает 96-100%. За последние два десятилетия несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии для этих больных. В исследовании EORTC 6-летняя FFTF в группе комбинированного лечения составила 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% (p<0,019) [5]. С 1978 по 1988 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения, СОД 36 Гр) и радикальная лучевая терапия в ее классическом варианте. Шестилетняя FFTF составила 88 и 63% соответственно, p<0,01 при одинаковой OS (96%). В рандомизированном исследовании GHSG при сравнении комбинированной терапии (2 цикла по схеме ABVD и последующее облучение расширенными полями, СОД 36-40 Гр) с лучевым лечением по радикальной лучевой программе получены аналогичные результаты: 2-летняя FFTF составила 96 и 87% соответственно, p<0,05 [5]. Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (125 больных): при 7-летней медиане прослеженности 5- летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного лечения достигла 93% по сравнению с 62% (p=0,0002) в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями [9]. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень коротка. Полностью программа выполняется всего за 10 нед в отличие от 12-20 нед при использовании схемы ABVD. Программа состоит из 4 нед полихимиотерапии по схеме VAPEC-B (винкристин 1,4 мг/м2 1 и 8-й дни, адриабластин 35 мг/м2 1 и 15-й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1-го по 28-й день ежедневно, этопозид 100 мг/м2 внутривенно с 15-го по 19-й день ежедневно, блеомицин 10 мг/м2 1 и 8-й дни) и после 2-недельного интервала (но не позднее 21-го дня!) следует лучевая терапия на зоны исходного поражения в СОД 36-40 Гр [5, 9]. В настоящее время приоритетными для этой группы больных признаны программы, включающие 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения в СОД преимущественно 36 Гр, а также программа VAPEC-B с аналогичным объемом облучения. Однако необходимо помнить, что лечение по коротким программам, так же как и проведение радикальной лучевой терапии, требует обязательного наличия современной диагностической базы и выполнения всех диагностических процедур, включая трепанобиопсию подвздошной кости и компьютерную томографию грудной клетки, строгого соблюдения 2-недельных интервалов между введениями по схеме ABVD, а также между последним введением химиопрепаратов и началом лучевой терапии. Лечение больных промежуточной прогностической группы. Эта группа больных лимфомой Ходжкина более многочисленна и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы было доказано еще к началу 90-х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977-1982 гг.) 15-летняя OS оказалась одинаковой - 69%, но риск рецидива на этот срок среди больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения (p<0,001) [5]. Преимущество комбинированной терапии выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A.Preti и соавт. результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7-летней OS (84% против 66%, p<0,01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34%, p<0,001). [5]. Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя OS в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы, СОД 36 Гр), составила 88, 77 и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость 46, 60 и 87% (p<0,01). Однако в лечении этой группы больных до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии: облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность облучения всех лимфатических коллекторов в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различия в 6-летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93%, p=0,15) в рамках комбинированного химиолучевого лечения [10]. Аналогичные данные были представлены J.-U.Ruffer (GSHG): рандомизированы 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97 и 98%), а 2-летняя FFTF достигла 92 и 94%, при одинаковой OS - 97% в обеих группах [16]. В РОНЦ до 1989 г. эти больные получали комбинированное лечение 6 циклами CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в СОД 36 Гр, а с 1990 по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же суммарной очаговой дозе. Медиана наблюдения составила 80 и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий - 93 и 98%, 6-летняя OS достигла 94 и 97%, а FFTF оказалась одинаковой - 81%. Как видно из всех этих исследований, для больных лимфомой Ходжкина благоприятной и промежуточной прогностических групп в рамках комбинированного лечения повышение СОД выше 40 Гр и увеличение объема облучения с включением в лучевую программу профилактического облучения зон непораженных лимфатических коллекторов не приводит к улучшению ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения, но может сопровождаться риском дозозависимых осложнений. Осложнения лечения существенно ухудшают качество жизни больных и сокращают общую выживаемость. По данным крупных исследовательских центров, только у половины умерших больных причиной смерти стало прогрессирование лимфомы Ходжкина, а у второй половины - осложнения лечения при полной ремиссии заболевания [4, 5, 11]. Так, по данным Стэнфордского университета, в структуре смертности больных лимфомой Ходжкина второе место после смерти от прогрессирования заболевания (41%) занимает смертность от вторичных опухолей (26%), а третье - от кардиососудистых заболеваний (16%), связанных с облучением средостения [5]. Структура смертности больных лимфомой Ходжкина изменяется на протяжении десятилетий наблюдения. Первые 15 лет наблюдения преобладает смертность от самого заболевания, после 15 лет кривая смертности от лимфомы Ходжкина образует "плато", а смертность от осложнений лечения продолжает нарастать и к 30 годам наблюдения вдвое превосходит смертность от основного заболевания [4, 5]. Смертность от поздних осложнений лечения на 20% снижает 20-летнюю общую выживаемость больных лимфомой Ходжкина [11]. Поэтому сегодня основной задачей является выбор таких программ лечения, которые при максимальной эффективности имеют минимальную токсичность. Это положение касается как химиотерапии, так и лучевого лечения. Таким образом, рекомендуемый объем лечения в этой группе больных состоит из 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD и облучения зон исходного поражения в СОД, не превышающей 36 Гр. Однако, как и в предыдущей группе, выполнение такой программы лечения требует хорошей диагностической базы, тщательного выполнения всей программы обследования и строгого соблюдения 2-недельных интервалов между введениями по схеме ABVD, а также между последним введением химиопрепаратов и началом лучевой терапии. Лечение больных неблагоприятной прогностической группы. Несмотря на то что частота полных ремиссий при лечении больных этой группы по программам MOPР и ABVD достигает 60-80%, 5-летняя OS редко превышает 60%, а безрецидивная выживаемость - 40% [3-5]. В 80-х годах прошлого века для улучшения результатов лечения этих больных было предложено объединить в одной программе две наиболее эффективные и не обладающие перекрестной резистентностью схемы полихимиотерапии первой линии MOPP и ABVD. Как было показано в 9 рандомизированных исследованиях, простое сочетание в одной программе этих двух схем второй линии не привело к значительному улучшению результатов лечения [5, 12]. В этой же серии исследований было показано преимущество программ ABVD и MOPP/ABVD-hibrid перед чередованием в одной программе схем MOPP и ABVD (MOPP/ABVD-alternating). Объяснение этому факту дает математическая модель развития резистентности опухолевой клетки в случае, когда используются два не обладающих перекрестной резистентностью лекарственных препарата. Модель Goldie-Coldman показывает, что резистентность опухолевых клеток развивается при удлинении интервала между введениями наиболее активных химиопрепаратов с 20 до 40 дней [13, 14]. Снижение дозы одного из препаратов на 50% оказывает дополнительное влияние на развитие резистентности. Эта модель доказывает, что преодоление резистентности опухоли возможно как при сокращении интервалов между введениями до 20 дней или менее, так и при увеличении дозы лекарственных препаратов. Эта математическая модель легко объясняет неудачу использования программы с чередующимися циклами МOPP и ABVD, так как при использовании этого режима введения наиболее активные цитотоксичные препараты (алкилирующие агенты и антрациклины) вводятся с большим перерывом - интервал между повторными аналогичными циклами составляет 57 дней. Третьим условием успешного лечения является достижение полной суммарной курсовой дозы каждого из химиопрепаратов. Успех лечения зиждется на трех "китах": адекватной разовой дозе, интенсивности дозы (строгом соблюдении интервалов между введениями) и полной суммарной курсовой дозе. На основании этих теоретических разработок в начале 90-х годов группа исследователей из США (Стэнфорд) и Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую концепцию для лечения этих больных и новые программы лечения. Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG - ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. Обе программы включали лучевую терапию в дозе 30-36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Появлению этих программ способствовало внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (G-CSF), что позволяло проводить всю программу лечения без существенного удлинения интервалов и снижения доз. В настоящее время наибольшее распространение в мире получила программа ВЕАСОРР. GHSG представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР-базового (циклофосфан 650 мг/м2 в 1-й день, адрибластин 25 мг/м2 в 1-й день, вепезид по 100 мг/м2 1-3-й дни, прокарбазин по 100 мг/м2 1-7-й дни, преднизолон по 40 мг/м2 1-14-й дни, блеомицин 10 мг/м2 в 8-й день и винкристин 1,4 мг/м2 в 8-й день, курс возобновляется на 22-й день), 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированного (по дозам адрибластина - 35 мг/м2, вепезида - 200 мг/м2 и циклофосфана - 1250 мг/м2) с полихимиотерапией предшествующего поколения - схемой СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось одинаково во всех трех сравниваемых программах в дозах 30-36 Гр. Всего в исследование включены 1180 больных. Частота полных ремиссий составила 83, 88 и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР- эскалированный. Статистически значимо больше больных с прогрессированием заболевания было в группе, получавшей СОРР/ABVD - 12% по сравнению с 8 и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР- эскалированный, что и обеспечило лучшую 3-летнюю FFTF в группах, получавших ВЕАСОРР: 79, 89% соответственно, по сравнению с больными, получавшими СОРР/ABVD - 70%, p<0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программам ВЕАСОРР, - 91, 92% соответственно, по сравнению с программой СОРР/ABVD - 86%, различия статистически значимы в пользу программы ВЕАСОРР. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой - 1, 2 и 3% [15]. В связи с отсутствием регулярных поставок прокарбазина в Россию мы заменили в схеме ВЕАСОРР-базовый прокарбазин на дакарбазин в дозе 375 мг/м2 в 1-й день цикла. Также мы сократили прием преднизолона до 8 дней в связи с появлением публикаций о повышенной частоте асептических некрозов головки бедренной кости у больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР. В РОНЦ с декабря 1998 г. закончил лечение по программе 8 циклов ВЕАСОDР- базовый ± лучевая терапия на исходно большие опухолевые массы и/или остаточные лимфатические узлы в дозе 30-36 Гр, прослежен в течение не менее 3 мес после окончания лечения и оценен к январю 2004 г. 51 больной лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. Медиана наблюдения составила 26 мес. Мужчин было 25, женщин - 26, II стадия с массивным поражением средостения была у 9 больных, IIE - у 2, III - у 12, IV - у 22. Группу сравнения составили 69 больных (исторический контроль) с III-IV стадиями, получавших лечение по программе 6-12 циклов CVPP ± облучение остаточных лимфатических узлов, медиана наблюдения 61 мес. Результаты лечения оценены за 2-летний срок наблюдения в обеих группах и представлены в таблице, в которой показано преимущество программы ВЕАСОDР-базовый перед программой CVPP. Следует отметить, что интенсифицированная программа ВЕАСОDР имеет еще и то преимущество, что проводится в более короткие сроки: 8 циклов ВЕАСОРР проводится за 24 нед, в то время как 8 циклов CVPP - за 32 нед. Только 20% из 406 циклов ВЕАСОDР-базовый проведено в стационаре - это свидетельствует о хорошей переносимости терапии по этой программе. Однако следует иметь в виду, что у больных неблагоприятной прогностической группы исходно имеется резкое снижение иммунитета и потому высока инфицированность как бактериальной, так и грибковой флорой, а также герпес- вирусами. Антибактериальную терапию потребовалось проводить у 22% больных, противогрибковую - у 20%, а противовирусную - у 10% больных. Таким образом, в настоящее время для группы больных с неблагоприятным прогнозом приоритетными являются интенсифицированные программы лечения типа BEACOPP с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов. В новом веке комбинированное химиолучевое лечение стало основным типом лечения для всех первичных больных лимфомой Ходжкина, а интенсивность лечения поставлена в прямую зависимость от объема опухолевой массы.