Novyy vzglyad na neoad\"yuvantnuyu khimioterapiyu raka molochnoy zhelezy (rol' navel'bina)

Full Text

Толчком для изучения неоадъювантной химиотерапии адъювантной группе. С1988 по 1993 г. рандомизированы послужил ряд гипотез, сформулированных на основа- 1523 пациентки, из которых 760 оказались в предоперацион- JL нии лабораторно-экспериментальных исследований, а ной группе и 763 - в послеоперационной группе, также обнадеживающие результаты применения первичной Местнорегионарный эффект предоперационной химио- химиотерапии местно-распространенных форм рака мо- терапии выражался в том, что у 36% больных достигнут пол- лочной железы (РМЖ) [1, 2]. В с в ою очередь в 1 9 7 9 г. Goldie и ный клинический регресс опухоли, у 4 4% - частичный рег- Coldman высказали предположение о том, что по мере увели- ресс (уменьшение более чем на 50%), т.е. объективный ответ чения популяции опухолевых клеток нарастает количество достиг 80%. Стабилизацию наблюдали у 17% больных и толь- клеток, резистентных к препарату из-за соматических мута- ко у 3% отмечено прогрессирование заболевания. При муль- ций. Поэтому предпочтительнее как можно более раннее на- тивариантном анализе размер опухоли и клинический статус чало химиотерапии [3]. лимфатических узлов оказались значимыми "предсказываю- Позднее Gunduz и соавт. [4] и Fisher [5] отметили, что удале- щими" факторами степени регресса опухоли в ответ на прение первичной опухоли у мышей приводит к усилению про- доперационную химиотерапию. Маленькие опухоли, но с на- лиферации в метастазах опухоли, которого можно избежать личием регионарных метастазов чаще подвергались полно- с помощью первичной химиотерапии (до хирургического му регрессу. В свою очередь у 1 /4 больных с полным клини- удаления опухоли). Эти гипотезы и наблюдения явились ческим регрессом первичной опухоли наблюдали полный фундаментальным обоснованием для дальнейшего изучения патоморфологический регресс, когда при микроскопичес- неоадъювантной химиотерапии в клинике. ком исследовании не определялись даже единичные опухо- Сначала было показано, что неоадъювантная химиотера- левые клетки. Кроме этого, у 1 1% больных с полным клиниче- пия, назначенная при местно-распространенном РМЖ, как ским ответом в операционном материале обнаружены толь- правило, приводит к заметному уменьшению первичной ко микроочаги неинвазивной опухоли (в основном протоко- опухоли и "переводу" неоперабельного РМЖ в операбельный вой карциномы in situ). Во всей группе больных, получавших [1, 6]. Когда была наглядно продемонстрирована высокая эф- предоперационную химиотерапию, приблизительно в 13% фективность органосохраняющего лечения у больных с ран- случаев при окончательном морфологическом исследова- ними формами РМЖ [5, 7 - 9] , возрос интерес к идее примене- нии не обнаружено даже микроочагов инвазивного рака, ния предоперационной химиотерапии для уменьшения раз- При сравнении отдаленных результатов лечения не было вы- мера крупных опухолей и создания условий для выполнения явлено достоверных отличий в показателях безрецидивной, органосохраняющих операций вместо ранее планируемой безметастатической и общей выживаемости между группой мастэктомии [ 1 0 - 1 2] . больных, получавших предоперационную химиотерапию, и Первоначальные показания к проведению первичной (не- группой получавших послеоперационную химиотерапию оадъювантной) химиотерапии основывались на предполо- [13]. Для обеих групп через 5 лет после окончания лечения жении, что она улучшает прогноз заболевания. При этом бы- безрецидивная выживаемость составила 67% (р=0,99), безме- ло выполнено несколько рандомизированных испытаний III тастатическая выживаемость - 73%(р=0,70) и общая выжива- фазы, в которых сравнивалась эффективность неоадъювант- емость 8 0% (р=0,83). Зато наблюдалась достоверная корреля- ной химиотерапии с адъювантной [ 1 3 - 1 5] . ция между клиническим и патоморфологическим ответом В двух из трех относительно небольших исследованиях, (степень регресса опухоли вследствие действия предопера- включавших от 271 до 4 1 4 больных РМЖ, было показано ционной химиотерапии) и отдаленными результатами. В почти достоверное увеличение 5-летней безрецидивной вы- группе больных с полным клиническим ответом показатель живаемости больных, получавших неоадъювантную химио- 5-летней безрецидивной выживаемости равнялся 76%, в терапию, но не было различий общей выживаемости [15, 16]. группе с частичным ответом - 64%, в группе со стабилизаци- В третьем исследовании [14] не отмечено достоверного уве- ей - 6 0% (р=0,001). И что еще более важно, среди больных с личения общей выживаемости, хотя в первые 3 года выявле- полным как клиническим, так и патоморфологическим рег- но достоверное увеличение безрецидивной выживаемости. рессом опухоли после предоперационной химиотерапии на- Через 5 лет после проведенного в НИИ онкологии им. проф. блюдали достоверно более высокую выживаемость (84% - Н.Н.Петрова в 1 9 8 3 - 1 9 8 8 гг. проспективного контролируемо- безрецидивная, 87% - общая) по сравнению с группой боль- го изучения неоадъювантной химиотерапии [17] в 1988 г. бы- ных, у которых были обнаружены остаточные микрофокусы ло начато самое крупное в мире многоцентровое исследова- рака в операционном препарате ( 7 2 и 7 8% соответственно), ние по проекту NSABP В-18 у больных с операбельным РМЖ, Величина и степень этих отличий сохранились при более целью которого было сравнение эффективности предопера- длительном наблюдении за больными (8 лет к 2 0 0 0 г. [13]). ционной терапии с послеоперационной. В соответствии с Это позволяет утверждать, что основной целью неоадъю- рандомизацией выполняли или хирургическое лечение с по- вантной химиотерапии является достижение полного пато- следующими четырьмя курсами химиотерапии по схеме АС морфологического регресса опухоли и регионарных мета- (доксорубицин+циклофосфамид), или проводили такую же стазов в лимфатических узлах. Пропорция столь выражен- химиотерапию (четыре курса) с последующей операцией. ных ответов опухоли на химиотерапию по схеме CMF или При этом больные 50 лет и старше (т.е. в основном в постме- NAC относительно невелика: 11 и 15% соответственно. Есте- нопаузе) затем получали тамоксифен в течение 5 лет. ственно, поэтому представляется интересным оценить эф- Больные, которым выполняли органосохранные опера- фективность препаратов следующего поколения, таких как ции, подвергались послеоперационной лучевой терапии или таксол (паклитаксел) и навельбин (винорельбин), встроен- сразу же после операции в группе с неоадъювантной химио- ных в "старые" стандартные схемы: АС (таксол вместо цикло- терапией или после завершения всех курсов химиотерапии в фосфамида) и в NAC (навельбин вместо 5 фторурацила). Рис. 1. Дизайн клинических испытаний неоадьювантной х и миотерапии (схемы AT, NT, NAC, FAC) у больных РМЖ высокого риска рецидива. Больные РМЖТ2-4Ы1-2М0 Диагноз подтвержден трепанбиопсией с определением: гистологического типа, степени злокачественности, содержания рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР) и гена НЕ1={-2пеи Рандомизация Группа 1. Неоадъювант- ная химиотерапия по схеме AT доксорубицин + таксол Группа 2. Неоадъювантная химиотерапия по схеме NT навельбин + таксол Группа 3. Неоадъювантная химиотерапия по схеме NAC навельбин + + доксорубицин + циклофосфамид Группа 4. Неоадъювантная химиотерапия по схеме FAC доксорубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил Операция Пэйти-Дайсона или органосохраняющая операция + лучевая терапия Логично предположить, что препараты, используемые для терапии метастатического рака, будут эффективны в адъю- вантном и неоадъювантном режимах лечения. Два больших рандомизированных исследования модулировали эффективность комбинации доксорубицин/циклофосфамид (АС) добавлением таксола в адъювантном режиме в лечении РМЖ с пораженными метастазами лимфоузлами: САЬОВ-9344 и №АВР В-28. Анализ обоих исследований не выявил разницы по показателю общей выживаемости для двух режимов терапии (с/без таксола после АС), но, по данным исследования САЬОВ, показатель безрецидивной выживаемости был на 24% выше при усилении терапии таксолом, особенно среди больных с пораженными лимфоузлами и отрицательными эстроген- рецепторами (ЭР"). Учитывая, что большинство больных с рецептор-положительными опухолями в дальнейшем получали тамоксифен, сложно определить "вклад" таксола и та- моксифена, так же как и их взаимодействие в этой группе больных. Как и другие винкаалколоиды, навельбин (винорельбин) ингибирует полимеризацию тубулина, препятствуя образованию митотического веретена, что приводит к остановке клеточного деления в метафазе. Изучение навельбина в разовой дозе 2 5 - 3 0 мг/м2 показало его эффективность в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим РМЖ в пределах 3 5 - 5 9% при 7 - 2 1 % полных ремиссий. Применение навельбина в качестве первой линии химиотерапии РМЖ в комбинации с антрациклинами (доксорубицин) позволило получить объективный эффект у 5 7 - 7 8% больных (полная регрессия опухоли у 8 - 3 0 % ) . Сочетание навельбина с таксанами (таксол, таксотер) позволяет добиться объективного ответа у 6 6% больных [ 1 8 - 2 7] . Высокая эффективность и низкая токсичность навельбина послужили основанием для его изучения в неоадъювантных режимах химиотерапии РМЖ. М а т е р и а л ы и м е т о д ы Работа выполнена в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ и Центральном рентгенорадиологическом институте Минздрава РФ (Санкт-Петербург). Дизайн рандомизированных клинических испытаний нео- адъювантной химиотерапии, включающей препараты последнего поколения (таксол, навельбин), в сравнении со схемой FAC представлен на рис. 1. Согласно протоколу исследования больные с клинически установленным диагнозом РМЖ T2-4N1-2M0, считающиеся относительно операбельными, но с высоким риском рецидива заболевания, в отборочном периоде подвергались комплексному обследованию с целью определения, могут ли они быть кандидатами для участия в указанном клиническом испытании (при условии их добровольного согласия и подписания соответствующих документов). В исследование вошли 113 больных РМЖ в возрасте от 27 до 66 лет (средний возраст 54 года). Всем больным до начала лечения выполнена трепанобиопсия с помощью специальной иглы-пистолета обычно 14 калибра (Bard MAGNUM tissue biopsy needle, рис. 2). Материал трепанобиоп- сии исследовали для определения гистологического типа опухоли, степени злокачественности по Elston и Ellis ( 1 9 9 1 г.), содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона (гистохимическая методика Мс Carry) и определения гена HER-2 neu (гистохимическая методика). Эти же гистоморфологиче- ские признаки, характеризующие важные биологические особенности опухоли, изучали и при исследовании всего препарата после хирургического вмешательства. Общая характеристика схем неоадъювантной терапии приведена в табл. 1. В двух группах пациентов (схема AT и NT), учи- тывая фармакологические особенности таксола (паклитаксе- ла), лечение начинали с премедикации. Накануне химиотерапии вечером назначали кортикостероиды (преднизолон 25 мг или дексаметазон 8 мг). За 30 мин до химиотерапии вводили гидрокортизон 250 мг внутривенно, противорвотные препараты, антигистаминные средства (супрастин 10 мг внутривенно) и циметидин ( 3 0 0 мг внутривенно). Основное лечение начинали с введения доксорубицина 60 мг/м2 с последующим (через 15 мин) 3-часовым введением таксола 2 0 0 мг/м2 внутривенно. Такие циклы лечения повторялись каждые 3 нед до 4 курсов неоадъювантной химиотерапии. Во 2-й группе (NT) навельбин вводили по 25 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, таксол по 2 0 0 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед, 4 цикла. В 3-й группе (NAC) произведена замена 5-фторурацила (схема FAC) на навельбин. В схеме лечения через 30 мин после введения противорвотных средств внутривенно вводили навельбин ЗОмг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 6 0 0 мг/м2 Циклы химиотерапии повторяли каждые 3 нед, до 4 курсов. В 4-й группе (FAC) применяли уже известную химиотерапию: 5-фторурацил 6 0 0 мг/ м2 + доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 6 0 0 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Циклы повторяли также каждые 3 нед до 4 курсов. Непосредственный эффект лечения оценивали по степени регресса опухоли, определяемого с помощью клинического исследования (пальпации), рентгеномаммографии и ультра- сонографии (критерии UICC-EORTC, рис. 3, 4 ) . К важнейшим критериям изучения эффективности неоадъювантной терапии относится микроскопическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. Вариация классификаций в установлении полного патоморфологического ответа опухоли (р CR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все ча- Таблица 1 .Схемы неоадъювантной химиотерапии Схема Дозы препаратов Порядок введения Интервалы между циклами, число циклов AT NT Доксорубицин 60 мг/м2 Таксол 200 мг/м2 Навельбин 25 мг/м2 Таксол 200 мг/м2 Д1, внутривенно, до таксола Д1, внутривенно, инфузия 3 ч Д1, Д8, внутривенно Д1, внутривенно, инфузия 3 ч Интервал 3 нед, 4 цикла Интервал 3 нед, 4 цикла NAC FAC Навельбин 25 мг/м2 Доксорубицин 60 мг/м2 Циклофосфамид 600 мг/м2 5-фторурацил 600 мг/м2 Доксорубицин 60 мг/м2 Циклофосфамид 600 мг/м2 Д1,внутривенно за 6-10 мин Д1, внутривенно, инфузия 3 ч Д1,внутривенно Д1,внутривенно Д1,внутривенно Д1,внутривенно Интервал 3 нед, 4 цикла Интервал 3 нед, 4 цикла Таблица 2. Эффективность различных схем химиотерапии Схема неоадъювантной химиотерапии Число больных Общий клинический ответ Стабилизация Полный (5-я степень) патоморфологический ответ (pCR) частичный абс. число больных % абс. число больных абс. число больных % абс. число больных 29 10 34,4 15 51,7 4 13,3 8 27,6 27 8 29,6 15 55,5 4 8,8 7 25,9 29 3 10,3 22 75,9 4 13,8 5 17,2 28 3 10,7 17 60,7 8 28,6 2 7,1 Доксорубицин+ таксол (AT) Навельбин + таксол(NT) NAC (навельбин+ доксорубицин+ циклофосфамид) FAC (5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид Примечание. Здесь и в табл. 3: * - ATK-FAC (р<0,05); NT-FAC (р<0,05). Таблица 3. Степень патоморфологического р е г р е с с а опухоли (по Miller и Payne) в зависимости от с х е мы неоадъювантной химиотерапии (в %) Степень патоморфологического регресса опухоли Неоадъювантная химиотерапия AT (доксорубин + таксол) NT (навельбин + таксол) NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид) FAC (5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид) 41,3 6,8 6,8 13,6 31,0 44,4 7,4 7,4 11,1 29,6 60,7 7,1 7,1 7,1 17,8 57,1 14,2 7,1 10,7 10,7 Таблица 4. Удельный вес выполняемых органосохраняющих операций после проведения неоадъювантной химиотерапии Схема неоадъювантной химиотерапии Число больных Сх ема Ор г а н о с о х р а н яющи е о п е р а ц и и абс. % AT 29 10 33,3 NT 27 8 29,6 NAC 29 6 20,6 FAC 28 4 14,2 Примечание. AT-FAC, р<0,05; NAC-FAC, р-0,68; - AT-FAC, NT-FAC (p<0,05). где применяется классификация Miller и Payne ( 1 9 9 9 г., 2001 г.), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологической регрессии опухоли, определямой по степени клеточных потерь. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. Степень 1. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа (рис. 5). Степень 2. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточ- ность остается высокой (рис. 6 ) . Степень 3. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90°о клеточных потерь (рис. 7 ) . Степень 4. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток (рис. 8 ) . Степень 5. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли (рис. 9). В данной классификации полный патоморфологический ответ (рСК) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза. Патоморфологические исследования выполнены проф. К.М.Пожарисским и д-ром мед. наук А.Б.Маркоче- вым (ЦНИРРИ Минздрава РФ, Санкт-Петербург). Хирургический этап лечения выполняли через 2 нед после последнего курса химиотерапии. Объем и вид хирургического лечения зависели от степени уменьшения опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах: от операции по Пейти-Дайсону до органосохраняющих операций. После органосохраняющих операций проводили дистанционную лучевую терапию в режиме обычного фракционирования (РОД 2 Гр 5 раз в неделю) до СОД = 50 Гр. При повышенном риске появления местных метастазов (мультифокальный характер роста, обширный внутрипротоковый компонент - Е1С, высокая степень злокачественности, наличие эмболов в сосудах, обнаружение микрофокусов рака в краях резекции) суммарная очаговая доза достигала 60 Гр. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель 8Ь 75-5 Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку "Рокус" Е 1,25 МэВ. Таблица 5. Клинический и патоморфологический регресс опухоли при неоадъювантной химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин+так- сол) или ЫТ (навельбин+таксол) в з а в и с и м о с т и от уровня рецепторов (ЭР/ПР) стероидных гормонов Клинический ответ Содержание рецепторов к Число эстрогенам или больных прогестерону (ЭР/ПР) полный %* частичный % стабилизация 5-я степень регресса по Miller (pCR)%* ЭР(+) и/или ПР (+) 30 Р Э ( - ) и П Р ( - ) 30 6,6 46,6* 76,6 46,6 16,6 6,6 6,6 40* Примечание. * - хи квадрат = 7,2; р < 0 , 0 1 . Рис. 9. Патоморфоз опухоли V степени (Miller and Payne) после лечения: нет опухолевых клеток в образцах ткани из зоны расположения опухоли. Р е з у л ь т а т ы При клиническом исследовании объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдали у 8 5% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT (доксорубицин + таксол), 85,1% больных, получавших лечение по схеме NT (навельбин + таксол), 86,1% больных, получавших терапию по схеме NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид), и 71,4% больных, леченных по схеме FAC, р>0,05 (табл. 2). Достоверные отличия в пользу таксол- и навельбинсодержащей химиотерапии наблюдаются при оценке частоты полных клинических ответов. При клинической оценке (пальпация) полное исчезновение опухоли наблюдали у 33,3% больных после неоадъювантной химиотерапии по схеме AT, 29,6% - по схеме NT, у 10,3% - по схеме CAN и 10,7% - по схеме FAC. Напомним, что доза навельбина в схеме NAC была редуцирована почти в 2 раза ( 3 0 мг/м2 1 раз в неделю), так как предполагалось сравнить схемы FAC и NAC (навельбин вместо фторурацила). Еще более выразительная разница между различными режимами неоадъювантной химиотерапии при изучении частоты полных патоморфологических ответов. Отсутствие опухолевых клеток и инвазивного роста при микроскопическом исследовании операционного препарата (pCR) наблюдали у 27,6% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT, у 25,9% - по схеме NT, 17,2% - по схеме NAC и 7,1% - по схеме FAC. Изучение степени патоморфологического регресса опухоли по Miller и Payne подтвердило большую эффективность таксол и навельбинсодержащей неоадъювантной химиотерапии по сравнению с классической схемой FAC: 5-я степень регресса опухоли отмечена у 31,0% больных из группы AT (доксорубицин + таксол), у 29,6% из группы NT (навельбин + таксол), у 17,8% из группы NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид) и лишь у 10,7% в группе FAC (табл. 3). Возможность выполнения органосохраняющих операций и вообще проведения органосохраняющего лечения РМЖ причисляется к косвенным оценкам эффективности неоадъювантной химиотерапии. В принципе само сокращение объема хирургического вмешательства от калечащей "радикальной" операции до сохраняющей форму молочной железы сегментарной резекции и подмышечной диссекции является наиболее важной целью в общей стратегии терапии РМЖ, Таблица 6. Основные токсические эффекты химиотерапии по схеме AT (доксорубицин + таксол), NT (навельбин + таксол) и NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид), FAC (5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид) Побочные эффекты % больных AT NT NAC FAC Лейкопения степени 82 48,4 47,2 10,4 Нейтропения \\\-\Ч степени 67 60,2 65,2 62,2 Фебрильная нейтропения 1,2 1,0 2,7 2,2 Артралгия/миалгия \-\У степени 94 30,2 23,2 Артралгия/миалгия \W-WJ степени 4,4 1,0 2,7 Периферическая нейропатия \-\У степени 8,8 30,7 23,2 0 Периферическая нейропатия степени 0 2,0 0 0 Тошнота, рвота степени 27 14,3 8,5 81,9 Диарея 1-11 степени 1,8 0 0 0 Запоры 0 24,7 23,2 24,5 Стоматит степени 41 6 0 6,2 Стоматит степени 6 0 0 6,2 Алопеция степени 92 66,0 78 89,5 Относительное снижение фракции 15 5,2 10 13,8 выброса левого желудочка более 20% предусматривающей не только возможное многолетнее исцеление, но и полноценную социальную и психологическую реадаптацию больных. В нашем исследовании органосохра- няющее лечение удалось выполнить у 33,3% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT (доксо- рубицин+таксол), у 29,6% - по схеме NT (навельбин + таксол), 20,6% больных - по схеме NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид) и у 14,2% больных, получавших химиотерапию по схеме FAC (табл. 4 ) . Значение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона удалось изучить только у больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT или NT безотносительно рандомизации. В табл. 5 представлены данные о величине регресса опухоли при клинической (пальпаторной) оценке и изучении операционного препарата в зависимости от уровня рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР). Полный ответ опухоли при неоадъювантной химиотерапии (схемы AT, NT), т.е. 100% исчезновение ранее пальпируемой опухоли, в 7 раз чаще наблюдали при рецепторотрицатель- ных опухолях по сравнению с рецепторположительными опухолями (46,6% против 6,6%,/К0,01). Самое главное, что и при микроскопическом исследовании многоступенчатых срезов, взятых из места расположения первичной опухоли, а также и других квадрантов молочной железы, в 4 0% случаев не удается выявить каких-либо признаков злокачественной опухоли, т.е. наблюдается полный патоморфологический регресс (р CR). Для сравнения, в группе больных с рецепторположительными опухолями (ЭР+ и/или ПР+) полный патоморфологический регресс наблюдали в 6,6% случаев, т.е. в 6 раз реже (р<0,01). Чрезвычайно важной стороной комбинированной химиотерапии является ее переносимость больными, возможность применения запланированных доз каждого препарата. Основные побочные эффекты химиотерапии по схеме AT, NT, NAC, FAC представлены в табл. 6. Следует сразу же указать, что переносимость всех режимов обычно была удовлетворительной при правильно проведенной премедикации. Лейкопению III-IV степени, стоматит, алопецию, тошноту, рвоту чаще наблюдали в группе больных, получавших AT, в то время как периферическую нейропатию, запоры чаще наблюдали в группе NT и NAC. Нейтропению III-IV степени также достаточно часто встречали во всех группах (67; 65,2 и 60,2%), однако фебрильная нейтропения, потребовавшая назначение КСФ и антибиотиков, оказалась весьма редким событием во в с е х группах (1,2, 1,0 и 2,7%). Другие выраженные токсические эффекты обычно наблюдали менее чем у 10% больных. В целом все схемы лечения переносились больными относительно хорошо, лишь в единичных случаях необходимо было снизить дозы препаратов в связи с токсическими эффектами. Функцию миокарда подвергали тщательному мониторингу на протяжении всего клинического испытания. Относительное снижение фракции выброса левого желудочка более 20% отмечено у 15% больных группы AT, 10% больных группы NAC и 5,2% в группе NT. Кардиотоксичность была сопоставима в испытываемых схемах неоадъювантной химиотерапии и находилась в пределах приемлемой степени риска. О б с у ж д е н и е В многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе и в России [18], продемонстрирована значительная противоопухолевая активность винорельбина (навельбина). При назначении навель- бина в дозе 2 5 - 3 0 мг/м2 еженедельно в качестве химиотерапии первой линии при распространенном РМЖ объективный эффект зарегистрирован у 41 - 6 0 % больных. Высокая активность и умеренная токсичность навельбина в режиме монотерапии при распространенном РМЖ послужила основанием для его изучения в различных комбинациях с другими цитостатиками. По данным клинических исследований II фазы, наибольшая эффективность терапии распространенного РМЖ достигнута при использовании комбинации навельбина с антрациклинами, при этом частота общего эффекта составляет 7 0 - 8 0 % . Комбинация навельбина с паклитакселом (таксолом) изучена у больных метастатическим РМЖ, ранее получавших антрациклинсодержащую адъювантную химиотерапию: навельбин 25 мг/м2, паклитаксел 150 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед [28]. Объективный ответ наблюдали у 4 1% больных. Эскалация дозы навельбина до 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (каждые 3 нед химиотерапии) увеличивала объективный ответ до 60%. В последние годы все шире применение комбинации навельбина с антрациклинами или таксанами в неоадъювантной химиотерапии местнораспространенных форм РМЖ. В исследовании Van Praagh ( 2 0 0 2 г) [26] оценен режим NET навельбин 20 мг/м2, эпирубицин 35 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, таксол 175 мг/м2 в 9-й день, с 10-го по 15-й день применяли ко- лониестимулирующий фактор (КСФ). Всего до операции проведено 6 циклов химиотерапии. Объективный клинический ответ достиг 82,1% (21,4% - полный ответ; 60,7% - частичный ответ). Полный патоморфологический ответ наблюдали у 9,1 % больных. Кроме того, имеется целый ряд клинических испытаний навельбина в комбинации с доксорубици- ном или эпирубицином, включающей иногда и другие препараты (метотрексат, цисплатин) в неоадъювантных режимах [21, 23, 24, 27, 29]. Клинический ответ колебался от 80 до 100%, патоморфологический полный регресс - от 9 до 4 4 % [25]. В исследовании ЕСТО, включавшем данные почти 1200 больных первичным РМЖ [12], в группе больных, подвергавшихся неоадъювантной химиотерапии таксол + доксорубицин (4 цикла) с последующими четырьмя циклами CMF, полный патоморфологический регресс наблюдали у 23% больных. В нашем исследовании в схеме неоадъювантной химиотерапии NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфан) курсовая доза навельбина 30 мг/м2 была ниже обычно рекомендуемых доз, поэтому и эффективность схемы оказалась ниже ожидаемой. Эффективность комбинации навельбина с таксолом в неоадъювантной химиотерапии оказалась схожей с комбинацией таксола с доксорубицином (частота pCR 25,9% и 27,6%р>0,05). Однако проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме навельбин в комбинации с таксолом сопровождалось меньшим числом осложнений, чем среди пациентов, получавших таксол в комбинации с доксорубицином. По-видимому, у пациентов, имеющих кардиологическую патологию, и у пожилых пациентов с ЭР-отрицательны- ми опухолями неоадъювантная схема навельбин + таксол может считаться предпочтительной. З а к л ю ч е н и е Включение в схемы неоадъювантной химиотерапии препаратов нового поколения (навельбин, таксол) достоверно увеличивает эффективность терапии. Если судить по частоте полных патоморфологических ответов в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме РАС (четыре цикла), полный патоморфологический ответ наблюдали у 7,1% больных; при замене в этой схеме 5-фторурацила на навельбин (схема навельбин + доксорубицин + циклофосфамид, четыре цикла) полный ответ наблюдали уже в 17,2% и, наконец, в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме ОТ (навельбин + таксол) или АТ (доксорубицин + таксол), полный патоморфологический регресс отмечен у 25,9 и 27,6% больных.

About the authors

V F Semiglazov

A S Arzumanov

A A Bozhok

R M Paltuev

E E Topuzov

V V Semiglazov

A A Klettsel'

K Sh Nurgaziev

O A Ivanova

S G Petrovskiy

References

Supplementary files