Trofoblasticheskaya bolezn': novyy vzglyad na lechenie i monitoring

Abstract

Цель исследования: оценить эффективность и токсичность современных режимов химиотерапии I линии трофобластической опухоли, показать особенности лечения резистентной трофобластической опухоли, определить оптимальные критерии дальнейшего мониторинга у больных, перенесших трофобластическую опухоль.Проведенный анализ ведения больных трофобластической болезнью демонстрирует необходимость лечения таких пациенток в специализированных клиниках, располагающих всеми возможностями современной диагностики (УЗИ, РКТ, МРТ, иммунологическое исследование, современная патоморфологическая лаборатория), а главное - опытом успешного лечения трофобластической болезни.

Full Text

Цель исследования: оценить эффективность и токсичность современных режимов химиотерапии I линии тро- фобластической опухоли, показать особенност и лечения резистентной трофобластической опухоли, определить оптимальные критерии дальнейшего мониторинга у больных, перенесших трофобластическую опухоль. Материал ы и метод ы исследовани я В исследование включены пациентки, получившие лечение по поводу трофобластической опухоли в хирургическом отделении онкогинекологии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в период с декабря 1996 по август 2002 г. В отделение госпитализирова но 70 больных. В настоящее исследование включены 69 больных, так как 1 пациентка, поступившая в тяжелом состоянии с диссеминированной послеродовой хориокарциномой со множественными метастазами в легкие, печень, головной мозг, сетчатку глаз, стенку желудка, погибла от сопутствующих сердечно-сосудистых осложнений. Однако следует отметить, что с началом химиотерапии (после первой недели лечения в режиме ЕМА-СО) у больной зафиксировано снижение уровня ХГ в 30 раз, исчезновение метастазов в стенке желудка, частичное восстановление зрения. Возраст больных варьировал от 14 до 57 лет, составляя в среднем 31 год. В соответствии с классификацией ФИГО распределение по стадиям было следующим: I стадия - 43 (62,3%) больных, II стадия - 2 (2,9%) больных, III стадия - 19 (27,5%) больных, IV стадия - 5 (7,3%) больных. Исходом предшествующей беременност и были: пузырный занос у 31 (44,9%) больной, самопроизвольный аборт у 17 (24,6%) пациенток, искусственн ый аборту 5 (21,7%), роды у 5 (7,3%), эктопическая беременност ь у 1(1,5%) больной. Интервал от окончания беременност и до появления признаков заболевания варьировал от 1 мес до 16 лет. Все пациентки разделены на 2 группы в соответствии со шкалой ВОЗ риска развития резистентности опухоли: в 1-й группе - 38 больных с низким и умеренным риском, во 2-й - 31 пациентка с высоким риском резистентности (табл. 1). Первичное обследование и мониторинг в процессе и после лечения осуществлялся стандартно для всех пациенток (табл. 2). До обращения в РОНЦ 10 пациенткам выполнены различные оперативные вмешательства: гистерэктомия - 6 больным, гистеротомия - 1 больной, нефрэктомия с лобэктоми- ей доли печени - 1 больной, резекция доли печени - 1 больной, лобэктомия легкого - 1 больной. Следует отметить, что у 9 из 10 пациенток данной группы при обследовании в РОНЦ выявлены метастазы в легкие, а у 1 - в головной мозг. До направления в РОНЦ 21 пациентке проведена неэффективная химиотерапия от 1 до 10 циклов. В настоящее время показаниями к проведению химиотерапии ЯВЛЯЮТСЯ: гистологическая форма опухоли - хориокарцинома; уровень бета-ХГ в сыворотке крови более 20 000 мМЕ/мл после адекватной эвакуации пузырного заноса; наличие метастазов опухоли при первичном обследовании; плато или рост уровня бета-ХГ сыворотки крови после эвакуации пузырного заноса при 3 последующих анализах в течение 2 нед (при еженедельном контроле уровня ХГ сыворотки крови после эвакуации пузырного заноса); повышенный уровень ХГ в сыворотке крови более 8 нед после удаления пузырного заноса. Лечение больных планировалось в соответствии с риском развития резистентности трофобластической опухоли по шкале ВОЗ (табл. 3). При сумме баллов до 5 риск развития резистентности опухоли низкий, от 5 до 7 баллов - умеренный, более 7 баллов - высокий. Стандартная химиотерапия I линии для больных с низким и умеренным риском развития резистентност и опухоли представлена режимом: метотрексат 50 мг внутримышечно в 1, 3, 5, 7-й дни, лейковорин 6 мг внутримышечно через 30 ч от введения метотрексата в 2, 4, 6, 8-й дни; повторение курсов с 14-го дня. Лечение проводили до нормализации уровня ХГ в сыворотке крови, затем всем больным проведено по 3 профилактических курса химиотерапии по аналогичной схеме. Химиотерапию I линии у больных с высоким риском развития резистентности опухоли проводили в режиме ЕМА-СО: этопозид ЮОмг/м^ внутривенно капелыюв 1-й, 2-й дни, дак- тиномицин 500 мкг внутривенно в 1-й, 2-й дни, метотрексат 100 мг/м^ внутривенно струйно с последующей 12-часовой инфузией метотрексата в дозе 200 мг/м^ в 1-й день, лейковорин по 15 мг внутримышечно, всего 4 дозы, циклофосфан 600 мг/м^ внутривенно капельно в 8-й день, винкристин 1 мг/м^ внутривенно в 8-й день. Повторение курсов - с 14-го дня. Лечение проводили до нормализации уровня ХГ в сыворотке крови, затем больные получали по 3 аналогичных курса химиотерапии с профилактической целью. У 1 пациентки с высоким риском резистентности химиотерапию I линии проводили без этопозида в связи с его непереносимостью. У 2 пациенток с высоким риском химиотерапию I линии проводили по схеме РУ (цисплатин 100 мг/м , день 1-й, этопозид 100 мг/м^, дни 1-5-й) в одном наблюдении из-за непереносимост и метотрексата, в другом - к моменту поступления в РОНЦ больная получила многочисленные неэффек- У 1 пациентки, получавшей противоопухолевую терапию в течение 2 лет до поступления в РОНЦ, лечение начато в режиме ЕМА-СЕ (модификация схемы ЕМА-СО с повышением инфузионной дозы метотрексата до 1000 мг/м2, дозы лейко- ворина до 240 мг, введением на 8-й день цисплатина 60 мг/м^, этопозида 100 мг/м^). У 1 пациентки было выполнено только хирургическое лечение (удаление резистентных метастазов в легких). Основной критерий эффективности лечения - динамика показателей уровня ХГ в сыворотке крови при еженедельном исследовании. Плато или увеличение уровня ХГ свидетельствовало о развитии резистентности трофобластической опухоли к проводимой лекарственной терапии и являлось самым ранним сигналом к смене режима лечения после срочного дополнительног о обследования (рентгенологического, ультразвукового, рентгеновской компьютерной томографии). Химиотерапию II линии у больных с низким рискохм развития резистентности проводили по схеме: дактиномицин 500 мкг внутривенно в 1-5-й дни на фоне противорвотной терапии, повторение курсов - с 14-го дня. Лечение проводили до нормализации уровня ХГ, затем - дополнительно 3 курса профилактической химиотерапии по аналогичной схеме. Химиотерапию II линии больным с высоким риском развития резистентности проводили в режиме ЕМА-СЕ: модификация ЕМА-СО с увеличением инфузионной дозы метотрексата до 1000 мг/ м^ дозы лейковорина до 240 мг суммарно, введение на 8-й день цисплатина в дозе 60 мг/м^ и этопозида ЮОмг/м^ (вместо циклофосфана, винкристина) . Повторение курсов - с 14-го дня. Дополнительно - 3 аналогичных профилактических курса при нормальном уровне ХГ. У 1 пациентки в качестве режима химиотерапии II линии У другой пациентки проводили лечение цисплатином в режиме монохимиотерапии. Еще у 1 больной применяли комбинацию FAMtx (фторура- цил 1000 мг/м^, метотрексат 1000 мг/м^ в 1-й день, лейково- рин суммарно 320 мг, доксорубицин 40 мг/м^, день 21-й. В качестве химиотерапии III линии использовали схемы PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин), РАВ (цисплатин, адриамицин, блеомицин). При неэффективности последних применялись различные комбинации препаратов (цисплатин+ ифосфамид, так- сотер+ластет, ластет+кселода, гемзар+элоксатин) . У 1 пациентки дополнительно проведена лучевая терапия с облучением головного мозга в СОД 40 Гр, у 1 больной - дистанционная лучевая терапия с облучением области резистентного метастаза в стенку мочевого пузыря в СОД 40 Гр. В период проведения химиотерапии наряду с оценкой динамики болезни осуществляли контроль токсичности режимов: ежедневная оценка общего состояния больной, жалоб и общего осмотра, еженедельное исследование крови, каждые нед контроль биохимических показателей крови, анализ мочи. Дополнительные исследования осуществляли при наличии соответствующих показаний. Лечение 68 больных в РОНЦ начато с применения химиотерапии. У 1 пациентки выполнено торакоскопическое удаление резистентных метастазов в легких, после чего отмечена нормализация уровня ХГ, больная без дополнительной терапии наблюдается в течение 9 мес. У 38 больных с низким риском развития резистентности опухоли химиотерапия первой линии была представлена в режиме: метотрексат, лейковорин. При этом 33 (86,8%) больные были излечены только при проведении химиотерапии I линии. Для достижения полной ремиссии в данной группе ло от 2 до 4 мес, в среднем 3 мес. Таким образом, эффективность режима - метотрексат, лейковорин - равнялась 86,8%. При оценке токсичности данного режима химиотерапии у больных отмечены явления стоматита слабой степени, признаков гематологической токсичности выявлено не было. У 5(13,2%) больных развилась резистентность опухоли к химиотерапии I линии. Все они были излечены с помощью химиотерапии II линии дактиномицином. Следует отметить, что 3 из 5 больных данной группы до поступления в РОНЦ получали неэффективную химиотерапию одним препаратом. Для достижения полной ремиссии у больных с резистентной опухолью потребовалось проведение от 1 до 5 курсов химиотерапии I линии и 4-5 курсов химиотерапии II линии (3 последних курса - профилактические). При этом длительность лечения варьировала от 3 до 4,5 мес, составляя в среднем 3,5 мес. Эффективность режима II линии дактиномицином 1-5-й дни в данном исследовании составила 100%. Химиотерапию I линии 26 пациенткам с высоким риском развития резистентности проводили по схеме ЕМА-СО. В данной группе излечено 20 больных, эффективность режима ЕМА-СО составила 76,9%. Для достижения полной ремиссии потребовалось проведение от 5 до 8 курсов химиотерапии (3 последних курса - профилактические), лечение продолжалось от 3 до 5 мес. При этом токсичность химиотерапии в данном режиме оказалась умеренной. Выявлена следующая гематологическая токсичность: анемия I степени у 5 (19,2%), II степени у 3(11,5%), III степени у 2 (7,7%), лейкопения I степени у 5 (19,2%), И степени у 14 (53,8%), III степени у 4 (15,4%), IV степени у 1 (3,8%), тромбоцитопения III степени у 1 (3,8%) больной. Стоматит слабой степени отмечен у 4 (15,4%), сильной степени - у 1 (3,8%) пациентки. Полинейропатии - 1(3,8%) наблюдение. Алопеция полная, обратимая - 24 наблюдения, частичная - 2. У 6 больных развилась резистентность (из них 4 - ранее получали неэффективную химиотерапию несколькими препаратами) опухоли к химиотерапии I линии. Четверо больных излечены после проведения химиотерапии II линии (ЕМА-СЕ в 3 и УР - в 1 наблюдении). Двум из них в возрасте 45 лет выполнены оперативные вмешательства после нормализации уровня ХГ (одной пациентке - высокая надвлага- лищная ампутация матки, другой -пангистерэктомия). Ни в одном наблюдении при гистологическом исследовании удаленных тканей элементов опухоли обнаружено не было. Одной пациентке потребовалось дополнительное проведение химиотерапии III линии (РУВ), затем ей была выполнена органосохраняющая операция - удаление резистентной хориокарциномы матки с последующей химиотерапией IV линии (ЕАУ^х). Данная пациентка излечена, спустя 3 года у нее родился здоровый ребенок. Другой пациентке с резистентной эпителиоидной трофобластической опухолью (морфологическая разновидность опухолей трофобласта) до обращения в РОНЦ выполнена лобэктомия легкого в связи с подозрением на рак, после чего проведена неэффективная химиотерапия. В РОНЦ больная поступила со множественными метастазами в легких, головном мозге. Лечение начато с использованием схемы ЕМА-СО, отмечена положительная динамика, затем отмечен рост ХГ, проведена химиотерапия II линии (ЕМА-СЕ), облучение головного мозга. Развилась значительная гематологическая токсичность, из-за которой увеличивались интервалы между циклами химиотерапии, а затем отмечен вновь рост уровня ХГ. Проведение химиотерапии III и IV линий эффекта не дало. Больная умерла от прогрессирования болезни через 8 мес от начала химиотерапии. Таким образом, 25 из 26 больных с высоким риском резистентности, получавших на первом этапе химиотерапию по схеме ЕМА-СО, излечены. У 5 из них родились здоровые дети. Длительность наблюдения варьирует от 2 мес до 6 лет. Две пациентки с высоким риском развития резистентности трофобластической опухоли в качестве первой линии хинеэффективной химиотерапии с включением метотрексата, дактиномицина. У последней пациентки имелись множественные метастазы хориокарциномы в печени. Обе больные излечены при проведении химиотерапии I линии. Длительность наблюдения 3 и 4 года. Одна пациентка с метастазом эпителиоидной трофобластической опухоли диаметром 11 см в стенку мочевого пузыря и множественными метастазами в легкие на первом этапе получала лечение по схеме MA-СО (ЕМА-СО без этопозида в связи с его непереносимостью). После 5 курсов химиотерапии была достигнута нормализация уровня ХГ, проведено 3 аналогичных профилактических курса. Через 2 нед после окончания лечения у больной зафиксировано увеличение уровня ХГ. Далее проведена химиотерапия в режиме FAMtx без эффекта, затем применена комбинация: цисплатин, блео- мицин, адриамицин, достигнуга нормализация уровня ХГ, однако после прекращения химиотерапии вновь зафиксирован рост ХГ. Проведено облучение области малого таза в СОД 40 Гр, после чего вновь отмечен рост уровня маркера. В качестве IV и последующих линий использовались поисковые режимы: цисплатин+ифосфомид ; таксотер+ластет; ластет+ксе- лода; гемзар+элоксатин. В связи с множественной лекарственной резистентностью опухоли больной выполнена операция: удаление резистентной опухоли в малом тазу При гистологическом исследовании обнаружена редкая опухоль - эпителиоидная трофобластическая опухоль из клеток промежуточного трофобласта (Ie-Ming, Robert J.Kurman, Epithelioid Trophoblasti c Tumor, The Am J Surgical Pathology 1998; 22 (II) : 1393-403). В послеоперационном периоде пациентка получала химиотерапию без эффекта (отмечался рост уровня ХГ без дополнительных проявлений болезни). Больная исчезла из-под наблюдения. Одна пациентка до госпитализации в отделение гинекологии в течение 2 лет получила 13 курсов нестандартной химиотерапии, последние 8 из них - с включением цисплати- на. Кроме этого, ей выполнена пангистерэктомия. Поступила в РОНЦ со множественными метастазами в легких, признаками выраженной гематологической токсичности после проводившейся ранее химиотерапии, с высоким титром ХГ. Лечение начато в режиме ЕМА-СЕ, отмечено значительное снижение уровня ХГ После 2 курсов развилась гематологическая токсичность, вызвавшая необходимость в увеличении интервалов между циклами. Проведено еще 2 курса, отмечено увеличение уровня ХГ, свидетельствующее о резистентности опухоли к данному режиму. При повторном тщательном обследовании (УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, рентгеновская компьютерной томографии органов грудной полости) выявлен 1 метастаз 1,3 см в правое легкое на фоне выраженных фиброзных изменений в обоих легких. Больной выполнена торакоскопическая резекция доли легкого с резистентным метастазом. При гистологическом исследовании обнаружена хориокарцинома с выраженным лечебным патоморфозом. В послеоперационном периоде уровень ХГ не снизился, при повторном обследовании других очагов опухоли не обнаружено. Больной проведен курс химиотерапии абитаксел + карбоплатин. Планируется продолжить лечение после оценки эффекта. Еще одной пациентке с метастазами резистентной хориокарциномы в легких, ранее в течение 1,5 лет получавшей нестандартную химиотерапию в другом лечебном учреждении, выполнено 2 торакоскопические резекции долей правого и левого легких. При гистологическом исследовании - смешанная опухоль из элементов хориокарциномы и клеток промежуточног о трофобласта. После операции уровень ХГ нормализовался, дополнительног о лечения не проводилось. Время наблюдения 9 мес. В группе больных с высоким риском резистентности выполнено 11 хирургических вмешательств. С профилактической целью после завершения химиотерапии выполнены гистерэктомии 3 пациенткам в возрасте 45 лет, 3 больным выгистологическом исследовании удаленных тканей опухолевых элементов не обнаружено. Все пациентки излечены. Дополнительное хирургическое лечение по поводу резистентности опухоли имело место у 4 больных, всего выполнено 5 операций. Среди них: удаление резистентной опухоли матки (органосохраняющая операция), удаление резистентного метастаза в стенку мочевого пузыря, торакоскопическая резекция доли легкого - у 2 больных (1 пациентке - дважды). При гистологическом исследовании удаленных тканей во всех наблюдениях обнаружены опухолевые элементы (в 2 наблюдениях - хориокарцинома и в 2 других - эпителиоид- ная трофобластическая опухоль). Результат ы и обсуждени е Опыт последних лет показал важную роль правильного планирования лечения больных с трофобластической опухолью в соответствии со шкалой ВОЗ риска развития резистентности. Это позволило достичь значительных благоприятных результатов в лечении трофобластической болезни. Проводимое исследование демонстрирует высокую эффективность современных стандартных режимов химиотерапии для больных с низким и умеренным риском с использованием метотрексата, лейковорина в качестве I линии (эффективность 84,6%); дактиномицина (1-5-й дни) в качестве химиотерапии II линии у этих больных (эффективность 100%). Простота применения, низкая токсичность химиотерапии данных режимов дают возможность использования их в амбулаторных условиях. Исследование показало высокую эффективность режима ЕМА-СО у больных с высоким риском развития резистентности (76,9%) при умеренной токсичности. Следует подчеркнуть, что из 6 больных с развившейся резистентностью к данному режиму, 4 получали ранее химиотерапию несколькими препаратами. Отмечена высокая эффективность режима УР у больных с высоким риском резистентости при использовании в качестве I и II линии химиотерапии. Исследование показало также высокую (75%) эффективность режима химиотерапии II линии ЕМА-СЕ. Проведен анализ частоты резистентности опухоли в группе больных, первично леченных в отделении гинекологии, и в группе больных, получавших ранее химиотерапию в других лечебных учреждениях. При этом в первой группе частота резистентности составила 12%, во второй - 38%. Роль хирургического лечения больных с большими остаточными опухолями остается до конца неясной. Ни в одном наблюдении при удалении большой остаточной опухоли после нормализации уровня ХГ и окончания химиотерапии не было обнаружено клеток опухоли. В последние годы все пациентки с остаточными изменениями в матке после завершения химиотерапии активно наблюдаются. Основным критерием ремиссии, как показал опыт, является нормальный уровень ХГ в сыворотке крови. Данные ультразвукового и рентгенологическог о исследований показали, что для полного исчезновения вторичных изменений в опухоли требуется время. В проведенном нами исследовании продемонстрировано важное значение хирургическог о удаления резистентной трофобластической опухоли при неэффективности химиотерапии. Показаны возможности выполнения органосохра- няющих операций у молодых больных, позволяющие не только излечить их, но и сохранить им репродуктивную функцию. Исследование уровня ХГ в сыворотке крови позволяет на ранних стадиях выявить начало развития трофобластической опухоли, осуществлять контроль динамики болезни в период лечения, является самым ранним маркером при развитии резистентности опухоли, а также позволяет осуществлять дальнейший мониторинг больных, перенесших тро- фобластическую болезнь. Исследование является абсолютно доступным и высоко информативным. Проведенный анализ ведения больных трофобластической болезнью демонстрирует необходимость лечения таких пациенток в специализированных клиниках, располагающих всеми возможностями современной диагностики (УЗИ, РКТ, МРТ, иммунологическое исследование, современная па- томорфологическая лаборатория) , а главное - опытом успешного лечения трофобластической болезни. Вывод ы Лечение и мониторинг больных трофобластической болезнью должно проводиться в условиях высокоспециализированных оснащенных современным диагностическим оборудованием клиник, имеющих опыт успешного лечения в данной области. Планирование лечения трофобластической болезни в соответствии со шкалой ВОЗ риска развития резистентности с использованием современных высокоэффективных режимов химиотерапии позволяет достичь высокой выживаемости больных с сохранением им репродуктивной функции. Выполнение органосохраняющих операций при резистентности трофобластической опухоли к химиотерапии позволяет улучшить результаты лечения, дает возможность сохранения репродуктивной функции у молодых больных. Исследование уровня ХГ в сыворотке крови является необходимым и абсолютно доступным методом диагностики и дальнейшего мониторинга больных трофобластической опухолью, позволяет в максимально короткие сроки оценить эффективность лечения, выявить раннее развитие резистентности опухоли и своевременно скорректировать проводимую терапию.