Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей)

Аннотация

Термин "злокачественные интракраниальные, или внутримозговые опухоли" объединяет гетерогенную группу злокачественных опухолей, разнородных по своему тканевому происхождению, биологии, прогнозу и чувствительности к лечебным воздействиям.Ведущая роль в химиотерапии злокачественных интракраниальных опухолей ранее принадлежала производным нитрозомочевины.Надежды на улучшение результатов терапии связаны с накоплением клинического опыта по использованию разрешенных в клинической практике цитостатиков, разработкой новых лекарственных средств, изучением новых режимов их назначения, поиском новых методов терапии, разработкой методов адъювантной и неоадъювантной терапии, лечения рецидивов. Наиболее перспективным представляется накопление клинического опыта по использованию производных нитрозометилмочевины, из которых фотемустин наиболее отвечает требованиям, предъявляемым к цитостатикам, используемым для терапии интракраниальных опухолей.

Полный текст

Введение Термин "зл окачественны е интракраниальные , или внутри мо з- гов ы е опухоли" объединяе т гетероге нну ю группу злокачестве нны х опухолей, разнородн ы х п о свое м у тка невому происхожде нию , биологии, прогноз у и чувствительност и к лечебн ы м воздействиям . Д о последнег о вре м ен и для обозначения первичных опухоле й голов но г о мо зг а использовалс я тер ми н "зл окачественна я глиома". Вн утри мо згов ы е , или глиаль ные , опухол и составля ю т боле е 50 % все х опухоле й центральной нервно й систе мы , в связ и с че м в настоя щ е й статье прежд е всег о будут рассмотрены возможно ст и лекарственной терапии злокачестве нны х глиаль ны х опухолей: анапластической астроцито м ы ( W HO , grade III) и злокачественной м ультиф ормно й глиобласто м ы ( W HO , grade IV ). С татистический анализ показывает , чт о заболевае мо ст ь злокачественн ым и глио м а м и составляе т 5- 8 случаев на 10 0 ООО населения. Н ес мо тр я на улучш ение диагностики, летальност ь больны х интракраниальными опухолями остаетс я в ы сокой , а результаты лечения неудовлетворитель ным и [1]. Д ифференциальный диагноз . П о данн ы м аутопсии, первичн ы е опухол и голов но г о мо зг а составля ю т 3-5 % , в то вре м я как м етастатическое поражени е голов но г о мо зг а отмечено в 20 % наблю дений. М етастаз ы в голов но м мо зг е развиваю тс я преимущ ественно у больн ы х рако м легкого, рако м мо лочно й ж елез ы , м елано мой . В 80 % м етастатические опухол и голов но г о мо зг а множ ественн ы е . М едиана продолжительност и жи з н и больн ы х бе з лечения м ене е 4 м ес. Современные подход ы к лечению больных злокачественными супратенториальными гли омами С овременна я стратегия лечения больн ы х злокачестве нным и супратенториальн ым и глио м а м и основана н а междисципли нарно м подходе , вклю чая хирургическое в м е ш ательство, лучевую и лекарственну ю терапи ю , си мп то м атическо е лечение . До нас тоя щ ег о вре м ен и ведущая рол ь в терапии больн ы х с интракра ниальными опухолями принадлежит хирургическо м у методу лечения. М едиана в ыжи вае мо ст и посл е хирургическог о лечения составляе т 20 нед. О днак о хирургическое лечение возможно лиш ь у не з начи тель но й част и больны х, как правило, молодого возраста , с удовлетворительн ы м об щ и м состояние м и наличием одного, доступног о для хирургическог о удаления опухолевог о очага. Наряду с хирургическим лечение м ва жн ей ш и м компоненто м терапии больн ы х интракраниальными опухолями является лучевая и лекарственна я терапия. Х от я полагаю т, чт о проведение в послеоперационно м период е лучевой терапии увеличивае т медиану в ыжи вае мо ст и до 36 нед и улучшает качеств о жи з н и больных , рандомизированн ы х контролируем ы х исследований, посвя щ енн ы х сравнени ю результатов хирургическог о лечени я с/бе з применени я адъ ю вантно й лучевой терапии, н е проводилось . В опубликованн ы х исследования х ли ш ь в немно ги х случаях n , ^ , *n^rT fi'rv- o r п ' ш и м р гл п^-зл/пигятэ ^ ш-,т ж и R ',\ Р М О Г Т И . особенн о отдани окончательно не определена , а результат ы исследований противоречив ы , однак о воз можно ст ь увеличения м едианы выживаемо ст и с 40 до 50 нед у неко тор ы х больн ы х , получавш и х адъю - вантну ю хи мио терапи ю , показана . Таким образом, используемые в нас тоя щ е е врем я подход ы к терапии больн ы х интракраниаль ным и опухолями в лучш ем случае увеличива ю т продолжитель нос т ь вре м ен и д о развития рецидива . Ситуация кардинально изменяетс я при развитии рецидив а опухоли. Во з можно ст и хирургическог о лечения, в то м числ е ци- торедуктив ны х операций, лазерно й деструкции, криодеструк- ции опухол и и лучевой терапии, в эти х клинических обстоятельства х е щ е боле е ограничены . П оэтому надежды враче й на увеличени е продолжительност и и улучш ение качества жи з н и больн ы х прежд е всег о связаны с воз можно стя м и лекарственной терапии. С овременна я лекарственна я терапия предусматривае т использование регионарно й и систе мно й хи мио терапии, биотерапии ( интерфероны, интерлейкины, вакцин ы ) , гор моно терапии и новог о направления лекарственн ы х воздействий - молекулярно- нацелено й и ге нно й терапии. Химиотерапия злокачественных интракрани - альных опухолей О ценк а э фф ективност и цитостатиков при злокачестве нны х интракраниальн ых опухоля х затруд нена в силу целог о ряда причин. П реж де всег о эт о причины, обусловленн ы е особенностями контингент а больн ы х. К и х числу можн о отнест и следующ ие: локализация опухолев ы х очаго в в голов но м мозге, чт о обусловливае т н е тольк о особенност и диагностики и обследования больн ы х, но и особенност и мони тори н г а и оценк и лечебн ы х эфф ектов терапии ( необходимост ь в ы сококвали фици рованног о м едицинског о персонала , проведения диагностических процедур, доступн ы х н е во все х м едицински х учре ж дениях) ; нередк о отсутствие морфо логическо й вери фи кации опухоли; как правило, ни зкий об щ и й статус; коротка я о жи даем ая продолжительност ь жи з н и с мом ент а постановк и диагноза ; неврологическа я си мп то м атика , обусловливающ а я проблемы с тра нспортировкой, проведение м терапии, обследованием; соггутствующая терапия кортикостероидами; нередк о проблемы с получение м согласия на основ е информиро ванног о согласия на участие в клинических исследованиях . В сущ ности, перечисленные особенност и контингент а больны х с интракраниальными опухолями явля ю тс я критериям и искл ю чени я больн ы х и з рандомизированн ы х исследова ний ! Следующая группа причин, затруд няющ ая оценк у эффективнос т и цитостатиков у больн ы х с интракраниальными опухолями, обусловлена необходимость ю использования для объективно й оценк и лечебн ы х э фф ектов компь ю тер но й то мо гра фи и с контрастн ы м усиление м или в Т-взве ш енно м ре жим е м агнитно- резонансно й то мо гра фи и с гадоли нием, чт о воз можн о далеко н е ки х ситуациях в связ и с ни зким об щ и м статусом пациенто в возможн о посе щ ени е больн ы м м едицинског о учреждения. Дополни тель ны е сло жн ост и при сравнительной оценк е результатов исследований внося т различн ы е м етодики и срок и оценк и эфф ективност и терапии. Н аиболе е распространенн ы м м етодо м оценк и э фф ективност и лечения в нейроонкологи и явля ю тс я критерии э фф ективност и терапии по M c D onald , в онкологии - критерии оценк и э фф ективност и терапии W HO . В нас тоя щ е е врем я оценк а э фф ективност и терапии проводитьс я в соответст вии с критериями RECIST. Д о начала лекарственной терапии дол жн а б ы ть четко определена ее цель. О сновн ым и задача м и лекарственной терапии больны х с интракраниальными злокачестве нным и опухолями является увеличение продолжительност и и повы ш ени е качества жизн и больн ы х, увеличение вре м ен и до прогрессирования заболевания и период а бе з си мп то мо в заболева ния . О ценк а вторичн ы х показателе й э фф ективност и терапии базируется н а определении частот ы и продолжительност и объективн ы х лечебн ы х эффектов, вре м ен и до реализации объективног о ответа, увеличении общ ей в ыжи вае мо сти. Н аконец, используемые для терапии интракраниальн ых опухоле й цитостатики дол жн ы отвечат ь определенн ы м требова ниям. П ре ж д е всего , эт о способност ь преодолеват ь ге матоэн - це ф алически й барьер , чт о обеспечиваетс я растворимость ю цитостатика в жи ра х и ни зко й молекулярной м ассой. К роме того, цитостатик дол ж е н обладат ь в ы соко й э фф ективность ю при первичн ы х/ м етастатических опухоля х голов но г о мозга, ни зко й способность ю к связ ы вани ю белками крови, обеспечиват ь адекватную концентрацию в ткани голов но г о мо зга ( опухолевом очаге). К райне ж елательно отсутствие осло жн ений , требу ющ и х постоянног о лабораторног о монитори н га, сопрово ж да ющ ихс я повыш ение м внутричерепног о давления, в ы з ы ва ющ и х увеличение отека тка не й голов но г о мозга, ухудш ение качеств а жи з н и больны х и, наконец, воз можно ст ь использования в а мб улаторн ы х условиях . П оказани я дл я назначени я лекарственно й терапии : первична я интракраниальна я опухоль , не подлежащ ая хирургическо м у лечени ю или лучевой терапии; рецидив интракраниальной опухол и посл е хирургическог о лечения или лучевой терапии; адъю вантна я терапия или хи миолучева я терапия; неоадъю вантна я хи мио терапия или хи миолучева я терапия. Химиотерапия первой линии Ч увствительност ь к цитостатика м интракраниальн ых опухоле й различн ы х гистотипов су щ ественно различается. Даже среди опухоле й одинаковог о гистологическог о строения в связ и с выра ж енно й гетероге ннос ть ю клеточной популяции чуствитель- нос т ь к цитостатика м различна . Так, анапластические астроцито- мы боле е чувствительны к лекарственн ы м воздействиям в сравнени и с глио м ами . М едиана в ыжи вае мо ст и у это й категории больн ы х достигае т 15 7 нед, однак о общ ая в ыжи вае мо ст ь пациенто в с анапластически м и астроцито м а м и и глио м а м и редко прев ыш ает один год. Монотерапия Ведущая рол ь в хи мио терапии злокачестве нны х интракраниальн ы х опухоле й ране е принадлежал а производным нитрозомо- чевины. Эфф ективност ь различн ы х производных ни трозо моч е - вин ы ( кармустина , лом устина , се м устина и др.) трудно сравнивать и интерпретировать , так как для оценк и их э фф ективност и ране е не всегда использовал и объективн ы е м етод ы оценк и лечебн ы х эфф ектов, такие как компъ ю тер на я то мо гра фи я и М Р-ис- следование [2, 3]. В результате, по данн ы м литературы, эффективнос т ь стар ы х препаратов нередк о оказы ваетс я выш е, че м новых . Так, частот а лечебн ы х э фф ектов при использовании кармустина и ломустина, по данн ы м опубликованн ы х ране е исследований, составляе т 39-50 % [2-4] , цистемустина - 26 % [5]. Среди производных ни трозо моч евин ы наиболе е перспективны м цитостатиком, используемым для лечения больн ы х злокачественн ым и интракраниальными опухолями, является ф отемус - ти н ( мю сто ф оран ) . Д ейству ющ е е начало ф отемустина получено присоединение м радикала хлорэтилнитрозо моч евин ы к ф осф а- ланину. С оединение ф ос ф оновог о вектора аланина с радикалом хлорэтилнитрозо моч евин ы позволил о придат ь мю сто ф оран у особ ы е ф ар м акологические свойства . И звест но , чт о опухолевы е клетки обладаю т больш и м сродство м к кисл ы м аминам, че м здоров ы е . Вк л ю чени е ф ос ф аланиново й группы повы ш ае т противоопухолеву ю активност ь мю сто ф орана . Как упо мин алос ь выш е, сы, активност и и, особенно , растворимост и в жи рах , чт о коррелирует с логари фм о м распределения октанол/вода . Оптимальный диапазон для ни трозо моч евин ы составляе т от -0,2 до +1 , 34 , для мю сто ф оран а - 1 , 25 . Благодаря особенностя м молекулярног о строения ф отемустин характеризуется в ы соко й способность ю проникат ь чере з ге м атоэнце ф алический барье р (уступая тольк о те мо золо ми ду) , в ы соко й степень ю диффузии в нейрон ы и клетки глии. Э кспериментальн ы е исследования показали, чт о уже чере з 7 ми н посл е введения препара т равномерно распределяетс я в ткани мозга, приче м в боле е в ы соко й по сравнени ю с другими производными ни трозо моч евин ы концентрации, чт о свидетельствует о в ы соко й скорост и прохождени я цитостатика чере з гематоэ нцефалический барьер. К роме того, в отличие от других соединений моч евин ы с липопротеина м и плазмы связ ы ваетс я всего 25-30 % препарата . В исследования х на клеточн ы х линия х и жи вотн ы х ф отемустин де мон стрируе т ш ироки й спект р противоопухолевой активности. Ф отемустин ф азоспеци фи чен, оказывает повреждающ е е действие на клетки, находящ иес я в ф азе Б и С 2- М клеточног о цикла, в ы зы ва я разры в ы одноцепочечно й ДНК, образование перекрестных связе й между ни тям и ДНК и между белками и молекулами ДНК. В нас тоя щ е е врем я накопле н достаточн ы й клинический оп ы т использования ф отемустина . М онотерапи я ф отемустино м О ценк а э фф ективност и и переносимост и ф отемустина у бальных с рецидивам злокачестве нно й глиобласто м ы или су- пратенториальной анапластической астроцито м ы посл е проведенно й лучевой терапии осущ ествлялась в нескольких клинически х мно гоце н тров ы х исследования х II фазы. О бъективн ы е эффекты бы ли достигнут ы в 22 , 2 % наблю дений, ещ е в 44 , 4 % констатирова н а стабилизация заболева ни я ( оценк у эфф екта выполняли чере з 8 нед от начала терапии ф отемустином ) . М едиана выживае мо ст и больн ы х с объективн ы м ответом составил а 4 0 нед, с о стабилизацие й - 42 нед, с прогрессирование м - 15 нед [6, 7]. В исследовании М.Мош Беаи и соавт . (т о т же протокол ) [8] клиническ и з начимый лечебн ы й эффект, вкл ю ча ющ и й объективный эфф ект и стабилизацию заболева ния , достигну т в 70 % наблю дений. М едиана в ыжи вае мо ст и (4 0 нед ) не отличалас ь от результатов предыдущ его исследования, приче м в 3 наблю дения х продолжительност ь жи з н и больн ы х превысил а 10 0 нед. Одногодична я об щ ая в ыжи вае мо ст ь составил а 24 %, 1 ,5-годичная - 1 6 % . В клиническо м исследовании III ф азы (то т же протокол ) из 11 больн ы х с рецидиво м злокачестве нно й глио мы , вкл ю ченн ы х в исследование , клинически з начимый лечебн ы й эфф ект получе н в 8 наблю дения х ( 1ЧР + 7 С Т) , приче м м едиана продолжительности стабилизации составил а 5 м ес, а м едиана в ыжи вае мо ст и - 6 м е с [ 9] . Анализ данн ы х приведенных исследований прежд е всег о демон стрируе т воспроизводи мы е результаты э фф ективност и фотем устина и воз можно ст ь увеличения в ыжи вае мо ст и до 6 м е с у больн ы х с рецидивами м ульи ф ормн ы х глиом. С ущ ественно, чт о в з начи тель но м числ е наблю дений стабилизация заболева ни я при терапии ф отемустино м бы ла стол ь ж е продолжительной, как и при дости ж ени и объективног о ответа, чт о является черезвы - чайн о ва жны м ф актом при терапии больн ы х с интракраниаль ным и опухолями. И звест но , чт о в клиническо й практике при лечении больн ы х м ультиф ормн ым и глио м ам и ш ирок о используетс я комбинаци я цитостатиков и лучевой терапии по стандартной м етодике . И з цитостатиков об ы чн о использую тс я производные ни трозо м е - тил мочевин ы , а именн о кармустин. Учиты вая особенност и молекулярног о строения ф отемустина , оценк а воз можно ст и использова ни я цитостатика сов м естн о с лучевой терапие й в стандартно м ре жим е у пациенто в с неоперабельными опухолями головног о мо зг а представляе т особ ы й интерес . К омбинированно е применени е ф отемустин а и лучево й терапи и К линическо е исследование II ф азы по оценк е э фф ективност и и переносимост и последовательног о на значения ф отемустина и лучевой терапии у больн ы х неоперабельными опухолями головног о мозга, н е получавш и х ране е лучевой терапии, проведено З.ВоигсНп [ 10] и Э.Кпауаг [ 11]. В исследование вкл ю чен о 59 больны х с неоперабельными м ультиф ормн ым и глио м ами . О ценк у лечебн ы х э фф ектов в ып олнял и н а 9-10- й неделях с мом ент а начала терапии ф отемустино м ( в конц е курса лучевой терапии) . Объективн ы е ответ ы зарегистрирова н ы в 27 % наблю дений, стабилизация - в 44 % . М едиана в ыжи вае мо ст и больн ы х с клинически з начимым лечебн ы м э фф ектом составил а 40 нед, а м едиана выжи вае мо ст и - 36 нед. О дногодична я в ыжи вае мо ст ь 25 % . ло жн ени я ( отсроченна я лейкопения III- IV степени в 1 3 % наблюдений, тро мбоцитопе ни и III- IV степени в 1 9 % ) . С ущ ественно, чт о частот а развития то ш но т ы и рвот ы не превыш ала 2 % , поскольку развитие именн о эти х осло жн ени й у данно й категории больны х, подверженных внутричерепной гиперте нзии, крайне нежелатель но . Вы сокодозна я химиотерапи я ф отемустино м с аутоло - г ично й пересадко й костног о мо зг а и последу ющ е й лучево й терапие й P.Biron [ 1 2] и M.Frenay [ 1 3] опубликовали данные, полученные при проведении клиническог о иследования I-II фазы по использова ни ю в ы сокодозно й хи мио терапии ф отемустином с аутоло- гич но й пересадкой костног о мо зг а и последующ ей лучевой терапие й у больн ы х с астроцито мо й в ы соко й степени злокачестве ннос т и с полным или условно радикальным удалением опухоли. О ценк у эфф екта осущ ествляли чере з 4 нед посл е реинъек- ции костног о мозга, а затем больн ы м проводил и лучевую терапи ю п о стандартной м етодике . Эффект получе н н а все х уровня х доз. В нас тоя щ е е вре м я э фф ективност ь это й схе м ы оцениваю т. К омбинированна я химиотерапи я ф отемустином , цис - платином , этопозидо м и лучева я терапи я В другом исследовании у больн ы х с рецидиво м глио м ы посл е хирургическог о лечения оцене н эффект комбинированно й химиотерапии ф отемустином, цисплатином, этопозидом с последующ ей лучевой терапие й п о стандартной м етодике . Объективны й отве т получе н в 27 % наблю дениях , стабилизация - в 5 1 % . Медиана в ыжи вае мо ст и составил а 1 0 м ес. О дногодична я выживаемо ст ь 42 % . П риче м у 7 больн ы х наблю далась длительная выживаемость о т 1 9 д о 6 7 [ 12, 13] . Таким образом, показано, чт о ф отемустин с успехо м мож е т использоватьс я в комбинаци и с лучевой терапие й без увеличения частот ы и изменени я спектра нежелатель ны х побочных эффектов. Х от я при проведение хи мио лучевой терапии п о сравнени ю с монотерапие й ф отемустином не наблю дается увеличения частот ы объективн ы х ответов, у отдельны х больн ы х достигается увеличение продолжительност и жи зн и д о 1 9 - 6 7 мес. Адъювантная химиотерапия фотемустином и лучевая терапия И зучение э фф ективност и комбинаци и ф отемустина и лучевой терапии у больн ы х с первичными опухолями голов но г о мо зга посл е радикальног о хирургическог о лечения проведено в исследовании F.Grisoli [ 14]. М едиана вре м ени до прогрессирования заболевания составил а 2 0 нед. О дногодична я в ыжи вае мо ст ь 52 %. Улучшение неврологическо й си мп то м атик и зарегистрирова н о в 58 , 8 % наблю дений. Токсические явления не отличалис ь от набл ю даемы х при монотерапии ф отемустином, каких-либо ины х осло жн ени й в послеоперационно м период е или при проведении курса лучевой терапии не зарегистрирова но . Не отмечено и увеличения период а госпитализации. К омбинированно е использовани е ф отемустин а и друг и х цитостатико в П репарат ы платины, не используемые в моноре жим е , входят в комбинированн ы е режим ы хи мио терапии больн ы х злокачест венн ым и глио мами. Эфф ективност ь и переносимост ь комбинаци и ф отемустина и цисплатина оценена в группе больн ы х с рецидивом злокачест венно й глио мы, котор ы м в ып олнени е хирургическог о лечения и/или проведение лучевой терапии не б ы л о показано. В клиническо м исследовании II фазы объективны й эффект зарегистрирова н в 14 , 3 % наблю дений [ 1 5] . Н есмотря н а хоро ш у ю переносимо ст ь лечения, скро мны е показатели э фф ективност и лечения (в озмо жн о , за сче т тя ж елог о контингент а больн ы х? ) не оправдываю т ш ироког о использования этой схе мы . П одобн ы й вы вод подтверждаю т и результаты, обсуж давш егося в ыш е исследования P.Biron ( 1 9 9 1 ) и M.Frenay ( 1 9 9 3 ) . Таким образом, данных, свидетельствующ и х о преимущ ествах комбинаци и ф отемустина с другими цитостатиками с/бе з лучево й терапии по сравнению с использование м препарат а в монорежиме, п о показателю частот ы объективн ы х ответов, вре м ен и до прогрессирования , не получено. Тем не м ене е удовлетворительная переносимост ь терапии и данн ы е о значитель но м увеличении продолжительност и жи з н и у ряда больн ы х требует накопления клиническог о материала и его последующ его анализа. В настоя щ е е вре м я вопро с о целесообразност и использования того или иног о хметода терапии в каждом конкретно м случае долж е н реш аться индивидуально. Н е ж елательн ы е побочн ы е э фф ект ы ф отемустин а Гематологические осложн ения , характерн ы е для все х произ буют прекращ ения лечения, однако при проведении курса химио терапии необходи м монитори н г. У больн ы х, ране е получавш и х лучевое лечение , лейкопения 111+ IV степени зарегистрирована в 25 , 4 % наблю дений, м акси м ально е сни ж ени е наблю дается с 40-г о дня, м акси м ально к 47- м у дн ю . Н ормализация показателе й лейкопоэз а происходит к 54- м у дн ю . Тро мбоцитопе ни я 111+ IV степени зарегистрирова н а в 27 , 1 % , м акси м ально е сни ж ени е наблю дается на 32- й день, нормализация - к 48- м у дню. У больны х, ране е не получавш их цитостатической терапии, гематологические осло жн ени я вы раж ены менее: лейкопения - 12,8%, тромбоцитопения - 19Д% наблю дений. Случаев фи броз а легких не зарегистрирова но . Л ечение хоро ш о переноситьс я больными , вследствие чег о качество жи з н и больн ы х в процесс е проведения цитостатической терапии не сни ж ается. В 76 % наблю дений в группе больн ы х с рецидиво м и в 86 , 9 % наблю дений с неоперабельными опухолями не наблюдалось осло жн ени й со стороны ж елудочно-ки ш ечног о тракт а в виде тошно т ы и рвоты , характерн ы х для других производных мочевин ы . Ни в одно м из наблю дений не зарегистрирова н а рвот а 3-й (требующая применени я противорвотных средств ) и 4- й степени ( неуправляемая). Терапия ф отемустином не влияет на функции печени и почек. Таким образом, ф отемустин при назначении в моноре жим е и в комбинаци и с лучевой терапие й позволяе т достич ь объективн ы х ответов и длительной стабилизации заболева ни я у значительного числ а больн ы х злокачестве нным и интракраниальными опухолями, как при лечении первично й опухоли, не подлежащ ей хирургическому удалению, так и при рецидивах . Будет справедлив о отметить , чт о ф отемустин эфф ективе н и при м етастатическом поражени и голов но г о мозга. Продолжитель ны е объективны е ответ ы зарегистрирова н ы в 25 % наблюдений у больн ы х злокачестве нно й м елано мо й кож и с м етастазам и в голов но й мо зг [ 16]. Какому препарату и режиму его назначения отдать предпочтение во второй и третьей линиях химиотерапии? Единой концепции назначения тог о или иног о лекарственного средства во 2-й линии хи мио терапии нет, использую тся как производные ни трозо м етил мочевин ы , так и новые цитостатики. М ю сто ф ора н обеспечивае т дополнительн ы е преиму щ ества при назначении и у пациентов , ране е получавш их химиотерапию. Так, в исследовании А.Во1агсН и соавт. (200 1 ) по изучению влияния комбинаци и ф отемустина и прокарбазина у пациенто в с рецидивирующ й глио мой . Терапия назначалас ь пациента м с плохо й переносимость ю предш еству ющ е й хи мио терапии производными ни трозо мочевин ы . В эти х условиях мю то ф ора н контролирова л заболева ни е в 50 % случаев. Выжи вае мо ст ь составила 9,7 м е с среди все х пациентов и 18 м е с у пациентов , ответивш и х на терапи ю . Те мо золо ми д - цитостатик, ингибируе т репликацию ДНК. В нерандомизирова нны х и некон тролируе мы х исследования х у больн ы х злокачестве нным и интракраниальными опухолями частот а клиническ и з начимых лечебн ы х э фф ектов колеблетс я о т 11 до 47 % наблю дений [ 17]. Эфф ективност ь препарат а в ыш е у больны х, ране е не подвергавш ихся цитостатической терапии. П о данн ы м клинических исследований, объективн ы е ответ ы при терапии те мо золо ми до м не зарегистрирова ны , но лечебн ы й эффект в виде стабилизации заболева ни я наблю дается в 16 -47 % наблюдений. В исследования х приводитс я различна я продолжитель нос т ь м едианы вре м ен и д о прогрессирования , составляю щая от 4,2 до 7 мес, м едианы в ыжи вае мо ст и - от 5,8 до 13,6 м ес. В этой группе больн ы х время до прогрессирования заболева ни я составил о 24 нед и наблю далос ь у 20 % больн ы х. У больн ы х с рецидивами анапластической астроцито м ы частот а объективн ы х ответов 11 -35 % и время до прогрессирования заболева ни я боле е 6 м е с наблю дались у 22 и 49 % соответственно. В сравнительн ы х рандомизированн ы х мно гоце н тров ы х клинических исследования х у больн ы х с мультиформной глиоблас- то мо й при сравнении с прокарбазино м те мо золо ми д дает боле е вы соку ю частот у объективн ы х ответов - 21 и 8 % наблю дений соответственно. Бол ьн ы е жи л и бе з прогрессирования на 1,5 м е с дольш е, общ ая в ыжи вае мо ст ь н а 6 м е с бы ла больш е ( 60 % проти в 40 % , р = 0 , 019) . И сследователи подчеркиваю т, чт о препара т улучш ает качеств о жи з н и больн ы х п о сравнени ю с прокарбазином. Д остоинств о препарат а - в воз можно ст и проведения терапии перорально и амбулаторно. П ланирую т изучение воз можно ст и назначения те мо золо ми д а в комбинированн ы х схе м а х терапии. О сновн ы м видом токсич нос т и те мо золо ми д а является некумулятивна я ми елосупрессия 1-Й степени ( ней тропе ни я и тро мбо ни е - то ш но т а и рвота, как правило, легкой степени. С учетом особенносте й контингент а больн ы х в эти х клинических ситуация х для предупреждения развития и купирования то ш но т ы и рвот ы ( как у взросл ы х , так и у детей) необходимо использование антиэ м етиков , чт о требует дополнительн ы х затрат н а лечение . О ценк а э фф ективност и и переносимост и терапии паклитак- селом в доза х 33 0 м г/ м ^ ( у больн ы х, получавш и х антиконвуль - сант ы ) и 21 0 м г/ м ^ ( бе з конвульсантов ) проведена в группе из 23 больн ы х. О бъективн ы х ответо в н е зарегистрирова но , стабилизация наблю далась в 21 % наблю дений. М едиана вре м ен и до про - грессирова ни я составил а 1 м ес , м едиана в ыжи вае мо ст и - 7 ( 6-10 ) м ес. Трое больн ы х бы ли искл ю чен ы и з исследования из-за развития осло жн ени й лечения. В связ и с неэффек тив нос ть ю терапии авторы исследования н е рекоменду ю т использование пак- литаксела у больн ы х с рецидиво м злокачестве нно й глио м ы [ 18]. О ценк а э фф ективност и и переносимост и гемцитабина в доз е 10 0 м г/ м ^ внутривенно, в 1,8 и 15 -й дни, 4 последовательн ых курса с последующ е й лучевой терапией по стандартной м етодик е у больны х, не ответивш и х на хи мио терапи ю , проведенну ю у пациенто в с глио мо й голов но г о мозга, не подлежащ и х хирургическом у лечени ю , показала, чт о гемцитабин н е мож е т б ы ть рекомендован для терапии этог о контингент а больн ы х , поскольку тольк о у 5 из 21 вкл ю ченн ы х в исследование больн ы х зарегистрирова н а стабилизация. В исследовании K.Febel и соавт., [ 19] при на з начении липосо- мального доксорубицина 13 больн ы м с в ы сокоди фф еренциро - ванно й глио мо й стабилизация заболева ни я достигнут а в 54 % наблю дений. М едиана вре м ен и до прогрессирования составил а 11 нед, м едиана длительност и стабилизации - 40 нед, м едиана выжи вае мо ст и - 87 нед. Таким образом, хот я объективн ы е эфф ект ы в исследовании не были зарегистрирова ны , была показана возможно ст ь дости ж ени я длительной стабилизации заболева ния . Новые цитостатик и и лучевая терапия С 199 5 по 200 0 г. завер ш ен о нескольк о клинических исследований II и III ф азы по изучению э фф ективност и и переносимос ти использования новы х цитостатиков в комбинаци и с лучевой терапие й в стандартном ре жим е у больн ы х м ультиф ормн ым и глио м ами . В качеств е контрольно й группы для анализ а результато в исследований использовал и банк данн ы х R T O G п о клиническо м у применени ю хи мио терапии кармустино м в комбинаци и с лучевой терапией. Анализируе мые исследования представляли подлежащ и х оценк е больн ы х. П омим о кармустина ( BC NU ) в качеств е средст в терапии использовал и тирапазамин, топотекан, таксол, интерферон бета и талидомид, темозоломид. В каждое и з исследований б ы л о вкл ю чен о о т 53 до 84 больн ы х. П ри анализе полученных данн ы х с использование м м етода не зависи мо й оценк и эксперта м и гистологических препаратов и не зависи мо й оценко й полученных результатов оказалось , чт о ни в одно м из аназизируе мы х исследований статистически достоверног о улучш ения показателе й об щ е й в ыжи вае мо ст и по сравнени ю с историческим контроле м ( кармустин и лучевая терапия ) не получено. С другой сторон ы , в неко тор ы х исследования х в ыжи вае мо ст ь при на значении новы х цитостатиков бы ла аналогична выживаемо ст и в группе историческог о контроля. П ереноси мо ст ь терапии бы ла удовлетворительной. С учетом ни зко й токсич нос ти , планируетс я проведение клинических исследований II ф азы по оценк е э фф ективност и сов м естног о на значения различн ы х ци- тостастиков (двух- и трехко мпон ентн ы е ре жимы ) в комбинаци и с лучевой терапией, что, воз можно , позволит получит ь боле е высоки е результат ы [20]. Локальная и регионарная химиотерапия У ряда больн ы х со злокачестве нным и интракраниальными опухолями использую т м етод интракаротидног о введения цитостатиков. Ц елью таког о ре жим а введения является попытк а дости ж ени я в ы соко й локальной доз ы цитостатика . О днак о серьезны е нежелатель ны е явления, наблю давш иес я при использовании этог о м етода терапии, ограничива ю т его использование в широкой клиническо й практике . Так, при введении кармустина у ряда больн ы х зарегистрирова н о развитие тя ж елой церебральной и о ф таль мо логическо й токсич нос ти . В ведени е цисплатина п о это й м етодике обеспечивае т з начи тель но е числ о объективн ы х ответов, н о бе з увеличения в ыжи вае мо сти. Вы сокодозна я системна я химиотерапи я с аутологич - но й пересадко й костног о мо зг а позволяе т получит ь объектив ны е ответ ы в 22-28 % наблю дений, однак о су щ ественн ы м недостатком таког о ре жим а хи мио терапии является е е в ы сока я стои мо сть , необходимост ь специальног о оборудования и подготовле нно г о м едицинског о персонала . Хи рургическо е удалени е рецидив а гл ио м с импланта цие й облаток , содер ж а щ и х кармустин, обеспечивае т локальный эффект, однак о воз можн о далеко не у все х пациентов . Био терапия . Н азначение интерфероно в м алоэ фф ективно /'тзг ^л/т- ж - мп neuef SwKT M -^rhrh PTcr F T P vrrr P R ^ P T П РЯЛ И З ОВЯ Т ЪГЯ ? ^ и . KDO тель но . И н терлейки н ы и ЬАК-клетки оценива ю тс я в исследованиях, но такж е приводя т к увеличению отека мозга. Надежды лекарственной терапии связ ы ва ю т с использование м ингибиторо в ангиогенез а и м еталлопротеиназ . Глиобласто м а - наиболе е злокачестве нна я из опухоле й головног о мозга. М едиана в ыжи вае мо сти, даж е пр и использовании агрессивног о комбинированног о лечения, вкл ю ча ющ ег о нейрохирургическу ю резекцию , лучевую терапи ю , адъю вантну ю химио терапи ю , не превы ш ае т 1 года. П ричины недостаточ но й э фф ективност и хи мио терапии пр и лечении больн ы х с интракраниальными опухолями могут б ы ть обусловлены наличие м ге м атоэнце ф алическог о барьера, отека мозга, труд ностям и удаления некро тических м ас с (сла б ы й или отсутствующ и й ли мфоо тток) , гетероге ннос ть ю клеточной популяции, обусловливающ е й различну ю чувствительност ь клеток к цитостатикам, биохимическо й и ф ар м акологической резистент нос ть ю , з начитель ны м число м клеток в ф азе ОО, нередко, отсутствие м данн ы х о морфо логическо й структуре опухолевог о очага/очагов, в ы соку ю летальност ь при м ало м объем е опухол и (> 100 ,0 г). П ричины резистентност и глиобластом к хи мио терапии могут закл ю чаться и в молекулярн ы х особенностях , таких как потеря проапоптическог о гена ( р53 ) или изменения продукции анти- апоптических ге но в ( ВСЬ- 2 се м ейства ) или присутствие м белка множ ественно й лекарственной резистентност и (тс 1 г), Р-глико- протеина или тс 1 г-связа нны х протеинов , а так ж е м акроскопиче ски х характеристик, таких как плоха я перфузия опухоли, гипоксия опухол и и ацидоз . С равнительны е исследования э фф ективност и различн ы х цитостатиков у больн ы х злокачестве нным и интракраниальными опухолями м алочисленн ы , поскольк у "этал она" для оценк и эфф ективност и новы х цитостатиков н е сущ ествует. Надежды на улучш ение результатов терапии связаны с накопление м клиническог о оп ы та п о использованию разре ш енн ы х в клиническо й практике цитостатиков , разработкой новы х лекарственн ы х средств, изучение м новы х ре жим о в и х назначения , поиско м новы х м етодов терапии, разработкой м етодо в адъю вант - но й и неоадъю вантно й терапии, лечения рецидивов . Н аиболе е перспективным представляется накопление клиническог о оп ы т а по использованию производных ни трозо м етил моч евин ы , из котор ы х ф отемустин наиболе е отвечае т требова ниям, предъявляемы м к цитостатикам, используемым для терапии интракраниаль ны х опухолей.