Topotekan v lechenii raka legkogo: novye vozmozhnosti terapii

Abstract

Рак легкого является главной причиной смертности онкологических больных в России и во всех индустриальных странах мира.Ингибиторы топоизомеразы I представляют собой новый класс химиопрепаратов с потенциальным применением в лечении широкого спектра солидных опухолей, включая МРЛ и НМРЛ. Один из этих препаратов - топотекан - показал свою активность при 2-й линии лечения МРЛ. В настоящее время проходят исследования по оценке его эффективности при внутривенном и орального пути введения при МРЛ и НМРЛ. Благодаря уникальному механизму действия по сравнению с другими активными цитостатиками при раке легкого, активность и хорошая переносимость топотекана вызывают большой интерес у онкологов в плане включения его в различные схемы комбинированной химиотерапии. Планируются новые исследования для оценки роли топотекана в различных схемах комбинированной химиотерапии для 1-й и 2-й линий лечения МРЛ и НМРЛ.

Full Text

Рак легкого является главной причиной смертности онкологических больных в России и во всех индустриальных странах мира. В 1999 г. от рака легкого в России умер 59 301 больной, что составило 20% всех смертей от злокачественных новообразований и 30% среди мужчин. В США в 2000 г. от рака легкого умерли 156 000 больных. Это 25% всех смертей от рака среди женщин и 30% среди мужчин [1, 2]. Рак легкого - как мелкоклеточный (МРЛ), так и немелкоклеточ-ный (НМРЛ) - являются агрессивными опухолями, с высокими цифрами локальных рецидивов и отдаленных метастазов, достигающими 70%. Поэтому у большинства этих пациентов опухоль выявляется в III-IV стадии, является нерезектабельной, а больные нуждаются в проведении химиотерапии. В настоящее время нет общепринятого консенсуса для лечения этих больных. При МРЛ рекомендуются следующие режимы: РЕ (цисплатин + этопозид), CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), CAVE (циклофосфан + доксорубицин + винкристин + этопозид). Для НМРЛ стандартными режимами являются: РЕ (цисплатин + этопозид), таксол + карбоплатин, гемцитабин + цисплатин, так-сотер + цисплатин, навельбин + цисплатин. Хотя и МРЛ, и НМРЛ являются чувствительными опухолями к 1-й линии химиотерапии, у большинства больных отмечаются рецидивы болезни, поэтому 5-летняя выживаемость не превышает 15%. В связи с этим становится очень актуальной разработка 2-й линии лечения этих больных с использованием новых препаратов и новых схем комбинированной химиотерапии. МРЛ является одним из наиболее агрессивных типов рака с высокой способностью к регионарному и отдаленному метастази-рованию и высокой летальностью [3]. Медиана выживаемости у больных с распространенным МРЛ примерно 8 мес; 5-летняя выживаемость для больных с локализованным МРЛ является низкой (5-10%). Для больных с распространенным процессом целью лечения являются уменьшение и ликвидация различных симптомов болезни и увеличение выживаемости. При химиотерапии МРЛ достигаются высокие цифры объективного эффекта (60-80%). Однако у большинства больных отмечаются рецидивы заболевания после успешной начальной химиотерапии и пациенты умирают от прогрессирования болезни [3]. Хотя медиана выживаемости при МРЛ является низкой, существует ряд прогностических факторов, которые влияют на увеличение выживаемости у этой группы больных: 1) локализованный или распространенный процесс; 2).состояние больного (по шкале ВОЗ); уровень лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы; снижение массы тела; пол. При локализованном процессе отсутствие медиастинальных и надключичных лимфоузлов является хорошим признаком, для распространенного процесса - число органов и систем с наличием метастазов, а также наличие метастазов в печени и мозге являются плохим прогностическим фактором. Стандартное лечение МРЛ Оперативное лечение показано небольшой группе больных TINQMQ С последующей адъювантной химиотерапией. Для ос тальных больных с локализованным процессом основным мете дом лечения является комбинированная химиотерапия, котора вызывает объективное улучшение у 50-70% пациентов, улучшае состояние больных и увеличивает выживаемость. Ранее были указаны схемы химиотерапии МРЛ, однако в насте ящее время общепринято, что 1 -й линией химиотерапии являю: ся платиносодержащие режимы. И если для локализованног МРЛ обсуждаются вопросы о методиках химиотерапии и химис лучевой терапии [4-121, то для распространенного МРЛ сущее; вует консенсус тактики лечения. Комбинированная химиотер; пия при этой форме МРЛ улучшает симптоматику, приводит объективному улучшению не менее чем у 50% больных и увел! чивает выживаемость [13, 14]. Для пациентов с локализованны процессом 2-летняя выживаемость превышает 40% [15], в то вр< мя как при распространенном процессе медиана выживаемое! составляет меньше 1 года (от 6 до 10 мес) [14]. Хотя в начале изучения чувствительности МРЛ (70-80-е годь использовались многие различные режимы химиотерапии (СА САМ, АСЕ, CAVE и др.), в настоящее время общепризнанно, что о< новной схемой, режимом 1-й линии являются платиносодерж; щие схемы химиотерапии [16]. Объективный эффект при и< пользовании комбинации цисплатин + этопозид и карбоплати + этопозид при локализованном МРЛ в комбинации с облучен! ем достигает 87% [14, 15], а при распространенном МРЛ - 64' Медиана выживаемости 34 и 10 мес соответственно [14, 15, Г Попытки использования альтернирующих режимов (платиноо держащих и др.) не привели к увеличению выживаемости [18, 1( Оптимальной длительностью лечения признано применен! 4-6 циклов химиотерапии. Не было получено также увеличен! выживаемости при использовании "поддерживающей" химиот рапии по сравнению с теми режимами, где лечение было прекр щено после 4-6 циклов и повторялось только после начала б< лезни. Кроме того, остается дискутабельным вопрос о необход] мости использования увеличения дозоинтенсивности при леч нии МРЛ. Работы по изучению эффективности высоких доз цит статиков не показали увеличения выживаемости [20]. Так как у большинства больных раком легкого после провед ния нескольких циклов химиотерапии возникают рецидивы з болевания (отмечается прогрессирование процесса), то возник ет очень важная проблема о выборе 2-й линии лечения этих п циентов. Среди новых препаратов следует отметить таксаг (таксол, таксотер) [21, 22] полусинтетические винкаалкалоид такие как навельбин [23, 24], новые антиметаболиты, такие к гемцитабин [25], ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и ир нотекан) [26-28]. В ряде случаев стандартная комбинация х миотерапии с добавлением этих новых цитостатиков привод] вновь к объективному улучшению и увеличению выживаемое] Достижение объективного эффекта в сочетании со снижени( токсичности комбинированной химиотерапии и новых цит Таблица 1. Результаты II фазы клинических испытаний Т в качестве 2-й линии химиотерапии у больных МРЛ Исследования Число Ответ на Полная Частичная Стабилизация Выживаемость, больных 1-ю линию ремиссия ремиссия нед ЕскагсКисоавт., 1996 74 38 р. - 1(3%) 17(45%) 20,4 36 ч. 3(8%) 4(11%) 13(36%) 26,6 ArdizzoniMCoaBT., 1997 92 47 р. 1(2%) 2(4%) 19(40%) 20,4 45ч. 6(13%) 11(24%) 14(31%) 29,9 Von Pawel и соавт., 1993 98 41 р. - 1 (2%) 11 (27%) 16,3 ■-> А /ол/\ 7 / -1О0/.\ _ 95 7 статиков позволяет использовать новые режимы в качестве стандартов лечения как МРЛ, так и НМРЛ. Топотекан в лечении рака легкого Топоизомеразы (I и II) являются ферментами, которые играют большую роль в нормальном функционировании синтеза и транскрипции ДНК. Ингибиторы этих ферментов представляют новый класс препаратов для лечения МРЛ и НМРЛ. Этопозид -первый из цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы II, который проявил свою активность при лечении ряда злокачественных опухолей, включая МРЛ и НМРЛ. Комбинация этопозида и цисплатина (ЕР) была изучена в сравнении со схемой CAV у больных МРЛ [29, 30]. Исследование не показало существенных различий в эффективности этих режимов (51 и 61 % соответственно) и медиане выживаемости (8,3 и 8,6 мес соответственно). В то же время было отмечено, что 4 цикла ЕР по эффективности были эквивалентны 6 циклам CAV. Кроме того, при использовании режима ЕР была меньшая гематотоксичность, нейротоксичность и кардиотоксичность по сравнению с CAV. В результате этих исследований комбинированная химиотерапия по схеме ЕР стала стандартной схемой химиотерапии 1 -й линии у больных с МРЛ. Топотекан/гикамтин) (Т) - водорастворимый полусинтетический дериват камптотецина, который проявил свою противоопу- холевую активность на широком спектре экспериментальных опухолей. При сравнительном изучении с 20 другими цитостати-ками, использовавшихся при лечении МРЛ, Т проявил в 6 раз большую активность на линии OC-NYH МРЛ [31]. В предклинических исследованиях Т продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении Т, а у животных с перевитым раком яичников человека была отмечена 75% регрессия опухолей [32]. При карциноме Льюиса и меланоме В-16 был также отмечен выраженный эффект при использовании Т внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49% соответственно [4]. Было проведено большое количество испытаний Т по I фазе при солидных опухолях у взрослых и детей. Изучались различные схемы введения Т [31, 33, 34]: внутривенно однократно 1 раз в 21 день; внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней; 24-часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день; 7 2-часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней; 120-часовая инфузия 1 раз в 21 день; 21-дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней; 24-часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней. Хотя оптимальная доза Т не была определена в предклинических испытаниях, однако эти результаты подтвердили, что снижение эффекта зависит от частоты введения Т и длительности применения. В клинике наиболее часто эффект был отмечен при 30-минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней, которая и стала стандартной методикой введения Т, применяемой в настоящее время. Фармакокинетические и фармакодинамические исследования Т в I фазе клинических испытаний показали, что при 24-часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигался при дозе 2,5-10 мг/м^ в день с увеличением максимума кон- центрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении Т в течение 30 мин ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1.5 мг/м^ в день. Последние клинические испытания при оральном введении Т показали, что пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч после приема [35-37]. Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) являлась миелосу-прессия, которая встречалась при всех схемах лечения. Негема- тологическая токсичность была умеренной. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м^ в день. Максимально толерантная доза (МТД) была 2,3 мг/м2 в день, при которой отмечалась П-Ш степень нейтропении. Среди легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, усталость, сыпь, понос, алопецию. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что Т увеличивает чувствительность к ЛТ. которая часто используется при лечении МРЛ, что также увеличивает потенциальные свойства Т [38]. При I фазе клинических испытаний была получена полная ремиссия при НМРЛ и нейробластоме, а также при рефрактерной Таблица 2. Топотекан при лечении распространенного МРЛ (J.Schiller и соавт., 2001 ) Число больных 48 Полная ремиссия 0 Частичная ремиссия 19 (40%) Стабилизация 17(37%) Медиана выживаемости, мес 10 Однолетняя выживаемость, % 39 Таблица 3. Ill фаза клинического изучения Т по сравнению с CAV в качестве 2-й линии химиотерапии у больных МРЛ (von Pawel и соавт., 1999) Показатель Т CAV Статистическая достоверность Оценено больных 107 104 Нет Полная ремиссия, % 0 1 Частичная ремиссия, % 24 17 ОЭ, % 24 18 Стабилизация,% 20 12 Время до прогрессирования, нед 13,3 12,3 Однолетняя выживаемость, % 14,2 14,4 Медиана выживаемости, нед 25 24,7 Нейтропения 60 67,5 Лихорадка + сепсис 10 14 Тромбоцитопения 29 6 Таблица 4. Ill и IV степень гематологической токсичности (в %) Т и CAV при МРЛ (J.Schiller и соавт., 2001) Показатель Т CAV Режим лечения 1,25 мг/м^ 0,75 мг/м* 1-5-й дни 1-5-й дни 50 мг/м^ в 60 мг/м^ 5-й день 1-5-й дни Число больных 35 35 Число циклов 171 160 ОЭ, % 57 57 Нейтропения III-IV степени, % 49 56 Тромбоцитопения III степени, % 23 23 Анемия 18 7 Таблица 5. Негематологическая токсичность I-III степени (в %) Т и CAV при МРЛ (J.Schiller и соавт., 2001) Показатель Т(п=107) CAV(n=104) 9> Тошнота, рвота 7,5 5,8 0,6 Одышка 9,4 13,5 0,3 Астения 9,3 6,7 0,5 Утомляемость 5,6 9,6 0,27 Боли в животе 5,6 3,8 0,5 Нейротоксичность 0 5,7 0,012 Таблица 6. Необходимость снижения доз ( в %) из-за токсичности Т и CAV при МРЛ (J. von Pawel и соавт., 2001) Токсичность T(n=107) CAV(n=104) р Все виды гематологической 12,4 5,9 0,106 Все виды негематологической 0,9 10,5 0,003 Нейротоксичность 0 8,6 0,002 Таблица 7. Результаты сравнительного изучения внутривенного и перорального введения Т при МРЛ (von Pawel J. и соавт., 2001) Результат Способ Число ОЭ, % Медиавведения больных на выживаемости, нед Рецидив МРЛ Внутрь 52 23 31 3 мес после 1 -й линии химиотерапии Внутривенно 54 15 26 Таблица 8. Рандомизированное исследование по сравнению схем Т + цисплатин и Т + этопозид у нелеченных больных с распространенным МРЛ (1-я линия) (E.Quoix и соавт., ASCO, 2001) Таблица 9. Комбинированная химиотерапия МРЛ (1-я линия лечения) топотекансодержащими комбинациями (сводные данные) (J.Schiller и соавт., 2001) Комбинация ОЭ, % Авторы Топотекан + таксол 75 J.Jett и соавт, 2000 Топотекан + таксол + карбоплатин 90 J.Hainsworth и соавт, 2000 Топотекан + этопозид + карбоплатин 81 H.Gillenwater и соавт, 2000 Топотекан + таксотер Нет данных Топотекан + ифосфамид 67 M.Ventriglia и со- авт, 2000 Топотекан + этопозид 42-90 R.Gervais, 2000, Р.Clark и соавт, 2000 Показатель Т + цисплатин Т + этопозидТаблица 10. II фаза клинических испытаний Т при НМРЛ (сводные данные) Испытания Доза, мг/м^ 5 дней 1 раз в 21 день Число больны х ОЭ, % Медиана выживае- мости, мес Perez-Soler, США, 1997 1,5 29 24 9,2 Perez-Soler, США, 1996 1,5 40 15 8,8 Lynch, США, 1996 2,0 20 0 7,6 Weitz, США, 2000 1,5 38 11 8,5 Таблица 11. Комбинированная химиотерапия НМРЛ топотекансодержащими комбинациями (сводные данные) (J.Schiller и соавт., 2001) Комбинация 1 -я линия л30ечения 1Т3+ цисплатин Т + к1а2рбоплатин Т + паклитаксел 2-я 4л2иния лечения Т + винорельбин Показатель АвОтЭор,%ы alshof и соавт, 2000 J.Pujol и соавт, 2000 J.Eckardt, 2001 R.Stupp и соавт, 2000 Таблица 12. Т + винорельбин как 1 -я линия лечения НМРЛ (I.Baner и соавт., ASCO, 2001) 29 2й8 Т 0,75 мг/м^ 1 -5 дне136 Число больных Количество курсов ОЭ, % Стабилизация,% Медиана выживаемости, мес Винорельбин 25 мг4/м5^ 11,8 18 НейтропенияIV степени, % ся также у больных с рабдомиосаркомой, нейробластомой, НМРЛ, МРЛ, раком яичников, молочной железы, толстой кишки, пищевода, почки. Терапевтическая эффективность Т при II фазе клинических испытаний была изучена при ряде злокачественных опухолей. Так, в США и Европе была показана высокая активность Т при 2-й линии лечения у больных раком яичников и МРЛ. Также был отмечен эффект при НМРЛ, раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы. Т при МРЛ МРЛ - высокочувствительная к химиотерапии опухоль. При локализованном процессе объективный эффект удается получить у 70-90% больных, а у 40-50% - полную ремиссию. Однако только 10-15% пациентов живут 5 лет и более. Более 80% больных с локализованным процессом и почти всем больным с распространенным процессом в ближайшее время будет необходима 2-я линия лечения для рефрактерного и рецидивирующего МРЛ. Однако до настоящего времени не разработаны эффективные режимы 2-й линии химиотерапии. С этой точки зрения наиболее перспективными могут быть новые химиопрепараты, не обладающие перекрестной резистентностью, которые проходят в настоящее время клинические испытания. Среди них в первую очередь ингибиторы топоизомеразы I - Т и иринотекан, а также Т как 2-я линия лечения МРЛ Т оказался активным препаратом при 2-й линии лечения МРЛ. В табл. 1 представлены результаты II фазы клинических испытаний Т в качестве 2-й линии химиотерапии, при этом больные МРЛ в зависимости от "ответа" на 1-ю линию лечения разделены на 2 группы: рефрактерные и чувствительные. Как видно из табл. 1, объективный эффект (ОЭ) удается получить у 6% больных с рефрактерным МРЛ, а у отдельных пациентов даже полную ремиссию. У чувствительных больных МРЛ ОЭ достигается у 19-36%, что для 2-й линии лечения является высоким показателем [39-41]. При изучении Т в монотерапии у 48 больных с распространенным МРЛ Schiller и соавт. получили результаты, представленные в табл. 2 [42]. Результаты III фазы клинического исследования по сравнению Т со стандартной схемой комбинированной химиотерапии CAV были опубликованы von Pawel и соавт. в 1999 г. (табл. 3) [41]. Т вводили по 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней 1 раз в 3 нед, а схему CAV (циклофосфан 1 г/м2, доксорубицин 45 мг/м2, винкристин 2 мг) также 1 раз в 3 нед. ОЭ был отмечен у 24% 1 -й группы и у 18% 2-й группы; медиана выживаемости была 25 нед для группы с Т и 24,7 нед для CAV. Стабилизация процесса была у 20 и 12% пациентов соответственно. В табл. 4 и 5 представлены гематологическая и негематологическая токсичности при использовании Т и CAV. Миелосупрессия была главным побочным эффектом при обоих режимах. Тромбоцитопения и анемия встречались при использовании Т, в то же время нейтропения IV степени статистически достоверно чаще встречалась при схеме CAV (51,4% и 37,8%,/Х0,001). Негематологическая токсичность была в основном I и II степени при обоих режимах. Необходимость снижения доз достоверно чаще встречалась из-за негематологической токсичности (в том числе - нейротоксичности) в группе CAV (табл. 6) [41, 42]. Т при метастазах МРЛ в головной мозг Depierre и соавт. [43] сообщили о 5 клинических исследованиях по II фазе, в которые были включены больные МРЛ с метастазами в мозг. Т вводили по 1,3-1,5 мг/м2 в 1-5-й дни 1 раз в 3 нед Всего лечили 42 больных, оценка ОЭ проведена у 24 пациентов Полная регрессия метастазов в мозг достигнута у 4, а частичная регрессия - у 8 больных. ОЭ составил 50%, а полная ремиссия -16,6%. Медиана выживаемости составила 6,3 мес. Нейтропенш была у 60%, а тромбоцитопения - у 38% пациентов. Т (внутрь) при лечении МРЛ Учитывая данные предклинических исследований по эффек тивности перорального приема Т Eckardt (2001) [44] опублико вал результаты лечения 41 больного МРЛ в дозах 2 -1,7 мг/м2 у па циентов, которым из-за сопутствующих заболеваний и возраст; не возможно было вводить Т внутривенно. Учитывая, что это бы ли больные с распространенным процессом, полученный эф фект в 36% следует считать высоким (с достижением даже полно! ремиссии). У 32% больных кроме того была отмечена стабилиза ция процесса. Von Pawel сообщил о многоцентровом рандомизи рованном исследовании по сравнению перорального и внутри венного введения Т в качестве 2-й линии лечения у 106 больны; МРЛ (табл. 7). Т назначали внутривенно по 1,5 мг/м2 1-5-й дни, а внутрь п< 2,3 мг/м2 1-5-й дни. Авторы сделали заключение, что перораль ный прием Т сходен по эффективности с внутривенным, но npi этом было меньше случаев нейтропении III-IV степени при при еме Т внутрь. В настоящее время проводятся или планируются исследовани по изучению эффективности пероральной формы Т при МРЛ качестве 1-й линии терапии, а также в комбинации Т с цисплатг ном в сравнении со схемой ЕР (1-я линия лечения). Т в комбинированной химиотерапии рака легкого Т как один из самых активных противоопухолевых препарате изучается в комбинированной химиотерапии в двухкомпонен^ ных и в трехкомпонентных режимах для использования их в к: честве 1-й линии лечения. Ранее проведенные клинические испытания по II фазе KOMÓI наций Т с цисплатином [5], таксолом [6] показали их эффекта] ность у 29 и 61% больных соответственно. Трехкомпонентны комбинации Т с таксолом и карбоплатином [7] или с таксономцисплатином [8] оказались эффективными у 57 и 4~ пациенте соответственно. E.Quoix и соавт. на ASCO, 2001 г. [9] сообщили -л„„^„„пттлвпииАМ JA СП П f=» 77 О R 'II Т И M TT О ГПЯВНСНИЮ СХСМ Т+ ЦП» пах по 57% с одинаковой частотой нейтро- и тромбоцитопений III-IV степени. В табл. 9 приведены сводные данные по эффективности различных топотекансодержащих двухкомпонентных и трехкомпо-нентных схем комбинированной химиотерапии МРЛ. Наибольший эффект (90%) был достигнут при комбинации Т + таксол + карбоплатин и Т + этопозид + карбоплатин (81%), т.е. при трех-компонентных комбинациях. При других режимах (Т + таксол, Т + этопозид, Т + таксотер) ОЭ отмечался у 42-95% пациентов [10]. Факт большей эффективности трехкомпонентных схем при МРЛ требует тщательной проверки, так как при НМРЛ на ASCO, 2001 г. было отмечено, что добавление третьего цитостатика в двухкомпонентные схемы не увеличивает эффективности лечения. Т в лечении НМРЛ Потенциальная роль Т при НМРЛ была оценена при I и II фазе клинических испытаний (табл. 10). Т проявил свою активность у 11-24% пациентов НМРЛ [11, 12, 27, 28]. В табл. 11 представлены сводные данные о комбинированной химиотерапии НМРЛ различными топотекансодержащими схемами. Наиболее активной оказалась схема лечения Т + навельбин. Даже при 2-й линии лечения она была эффективной у 42% больных [45, 46]. Из других работ следует отметить данные I.Baner и соавт., которые лечили 29 больных НМРЛ, всего проведено 136 курсов лечения. ОЭ был отмечен у 28% пациентов, еще у 45% была получена стабилизация процесса. Медиана выживаемости была высокой и составила 11,8 мес (табл. 12). Выводы Топотекан в монохимиотерапии является активным, хорошо переносимым препаратом для 2-й линии лечения МРЛ. Топотекан в монохимиотерапии приводит к объективному эффекту и уровню выживаемости, аналогичным таковым при ис- пользовании схемы CAV. Топотекан обеспечивает значительно больший симптоматический эффект, чем схема CAV. Топотекан вызывает большую частоту тромбоцитопений и анемий, чем CAV. CAV обладает большей частотой негематологической токсичности, включая нейротоксичность, по сравнению с Топотека-ном. Топотекан должен быть использован в качестве 2-й линии лечения МРЛ, особенно у больных с прогрессированием заболевания после 60 дней от окончания 1-й линии лечения. Потенциальная роль Топотекана при лечении НМРЛ выявляется в настоящее время. Его активность в монотерапии была показана у 24% пациентов. В текущих исследованиях по изучению эффективности Топотекана при НМРЛ была показана его активность в комбинации с цисплатином и карбоплатином с выраженным синергическим эффектом. При комбинации Топотекана с цисплатином и навельбином ОЭ был получен у 30 и 42% больных НМРЛ соответственно. В настоящее время проходят изучение различные трехком- понентные режимы (триплеты), в которых Топотекан комбини- руется с таксолом и карбоплатином, а также с таксотером, гемци- табином, навельбином. Результаты этих исследований ожидают- ся в ближайшее время. Заключение Ингибиторы топоизомеразы I представляют собой новый класс химиопрепаратов с потенциальным применением в лечении широкого спектра солидных опухолей, включая МРЛ и НМРЛ. Один из этих препаратов - топотекан - показал свою активность при 2-й линии лечения МРЛ. В настоящее время проходят исследования по оценке его эффективности при внутривенном и орального пути введения при МРЛ и НМРЛ. Благодаря уникальному механизму действия по сравнению с другими активными цитостатиками при раке легкого, активность и хорошая переносимость топотекана вызывают большой интерес у онкологов в плане включения его в различные схемы комбинированной химиотерапии. Планируются новые исследования для оценки роли топотекана в различных схемах комбинированной химиотерапии для 1-й и 2-й линий лечения МРЛ и НМРЛ.