Zivoks - novaya vekha v antibiotikoterapii grampolozhitel'nykh infektsiy

Abstract

В последние годы среди возбудителей нозокомиальных (госпитальных) инфекций вновь отмечается рост грамположительных микроорганизмов, в том числе таких высокорезистентных, как метициллин-резистентные золотистые (MRSA) и эпидермальные (MRSE) стафилококки, пенициллин-резистентные стрептококки (PRS), ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE). Контингентом риска в плане возможного инфицирования данными микроорганизмами являются иммунодепрессивные (в том числе онкологические) больные и больные с внутрисосудистыми катетерами.В настоящее время появился новый класс антибиотиков - оксазолидиноны, представителем которых является линезолид зивокс. Зивокс эффективен в лечении нозокомиальных и внебольничных пневмоний, ИКМТ и инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. Следует, однако, иметь в виду, что у больных с внебольничной пневмонией или инфекциями кожи и мягких тканей зивокс не должен быть препаратом первой линии эмпирической терапии, так как это может способствовать увеличению вероятности возникновения резистентности к данному препарату.

Full Text

В последние годы среди возбудителей нозоко миальных (госпитальных ) инфекци й вновь отмечается рост грамположительных микроорганизмов, в том числе таких высокорезистентных, как м етициллин-резистентн ы е золотист ые (MRSA) и эпидер- м альн ы е (MRSE) стафи лококки, пенициллин-резистент н еы стрептококки (PRS), ванко мицин-резисте н тны е энтерококк и (VRE). Контингентом риска в плане возможного инфицировани я данн ым и микроорганизм ам и являются иммунодепрессивн ые ( в том числе онкологические ) больные и больные с внутрисосудис- тыми катетерами [1]. По данны м разны х авторов, грамположительные кокки вызывают бактериемию у 50-79 % онкологических больных [2, 3]. Наиболее часто из крови больных пр и этом выделяются коагулазоне- гативные (в том числе эпидермальные) стафилококки (КНС). Среди больных с бактериемией, находящихся в отделениях реанимаци и и интенсивной терапии (ОРИТ), частота выделения КНС составляет 57% [4]. По данн ы м других авторов, частота их выделения из крови пр и бактериемии может достигать 83%, а смертност ь в результате бактериемии, вызванной КНС, колеблется от 4,9 до 28% [3]. Среди других микроорганизмо в бактериемию нередко вызывают золотист ые стафилококки, зеленящ ие стрептококки, энтерококки. В течение последних 15 лет грамположительные микроорганизмы, в первую очередь MRSA и PRS, стали ведущими причинами нозоко миальных пневмоний, которые составляют 15% всех нозоко миальных инфекци й в США и 46,9% нозоко миальных инф екций в Европе. Смертност ь от нозоко миальных пневмоний по частоте приближаетс я к смертност и от бактериемии и составляет 20-50%, а в отделениях ОРИТ - 70-90 % [5]. Грамположительные микроорга ни з м ы являю тся основно й причино й инфекци й кожи и мягких тканей (ИКМТ). Наиболее частыми возбудителями ИКМТ являются Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, стрептококки группы С и G [6]. Госпитальные ИКМТ, представляющие собой хирургические раневые инфекции , вызываются грамположительными кокками более чем у половины больных [7]. П роанализирова в этиологию раневых инфекци й у 664 больных, оперированн ы х в 1994 - 1999 гг., A.Giacometti и соавт. (2000) выявили, что среди возбудителей раневой инфекци и превалирова л S. aureus (28,5%), приче м число метициллин-резистентн ых штаммов составляло 53,4% [8]. Гранулоцитопения, возникающая у онкологических больных в результате цитостатической терапии, в значительной степени предрасполагает к различны м инфекциям, которые в последние годы все чаще вызываются грамположительными микробами. П ричинами этого являются ш ирокое использование центральных венозных катетеров, а также возникновение мукозитов, что способствует проникновению колонизирующ их микроорганизмов в кровеносное русло. Еще одной причино й развития грамположительных инфекци й у больных с нейтропе ние й является профилактическое использование ф торхи нолоно в с целью де- контаминации кишечника. Эти антибиотики вызывают эрадика- ци ю грамотрицатель ных микроорганизмо в из желудочно-киш ечног о тракта, позволяя грамположительным микроорганизмам выживать и становиться доминирующ ей микрофлоро й [2]. Увеличение численност и и ш ирокое распространение резисте н тны х ш таммо в гра мполо жи тель ны х микроорга ни з мо в ( с 1975 до 1996 г. процент MRSA вырос с 2,4 до 35% [9]) привело к тому, что в лечении вызванных ими инфекци й использовались преимущественно гликопептид ы, основным представителем которы х является ванкомицин. Однако появившиеся в 1996 г. штаммы S.aureus с недостаточ но й чувствительностью к ванко мицин у (VISA) и нарастание числа VRE (в ОРИТ их число выросло с 0,4% в 1989 г. до 23,2% в 1997 г. [4]) требуют развития новых терапевтических подходов к лечению грамположительных инфекций . Также не следует забывать, что ванкомицин, используемый в терапии грамположительных инфекций, обладает нефротоксич- ностью и требует внутривенног о капельног о введения, что лимитирует его использование у больных с почечной недостаточностью и затрудняет использование в амбулаторных условиях. В настоящее время появился новый класс антибиотиков - ок- сазолидинон ы, представителем которых является линезолид зи- вокс. Зивокс является ингибитором синтеза белка бактериальной клетки, блокирующим образование 70S рибосомальног о инициирующего комплекса. Этот уникальный механиз м действия делает маловероятн ым перекрестную резистентност ь с другими препаратами, направленными против грамположительных микроорганизмов . Антибактериаль ный спектр зивокса включает S.aureus, КНС, пневмококки, гемолитические стрептококки группа А, энтерококки и некоторые анаэробы. По отнош ению к энтерококка м и стафилококка м он является бактериостатико м. На пневмококки, бета-гемолитические стрептококки группы А и анаэробы (Вас- teroides fragilis, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus spp.) зивокс оказывает бактерицидное действие. Ф армакокинетические исследования показали, что препара т обладает практически 100% биодоступность ю и площадь под ф арм акокинетической кривой одинакова пр и пероральном и внутривенном введении. Это позволяет использоват ь перораль- ную терапию линезолидом у больных, не имеющ их наруш ения абсорбции препарата, а также ранн ю ю ступенчатую терапию ( переход с внутривенног о введения на пероральный прием). П ри пероральном введении зивокс быстро абсорбируется, а максимальные концентрации препарат а в плазме достигаются в течение 2 ч. Связывание белками плазмы составляет 31%. Зивокс отлично проникае т в ткани, приче м его уровни в плазме превышают MIC90 для возбудителей, на которые направлено его действие, в течение всего интервала между введениями [7]. П репарат экскретируется главным образом с мочо й в виде исходног о вещества ( приблизительно 30% от дозы) или метаболитов. Экскреция с фекалиями составляет 7-10%, главным образом в виде метаболитов. Метаболиты обладают слабой или отсутствием антибактериальной активност и [10]. Контролируемые рандомизированны е клинические исследования подтвердили эфф ективност ь и безопасност ь зивокса пр и госпиталь ных и внебольничн ых пневмониях , неосложненных и осложненн ы х ИКМТ, вызванных VRE (см. таблицу) . В рандомизированно м многоце нтровом исследовании у 220 больных различным и инфекциями, вызванными MRSA (пневмонии, бактериемии, ИКМТ и др.), сравнивали эфф ективност ь зивокса с таковой ванкомицина. П репарат ы были равноэфф ектив- ны (77% и 74,4% у больных, получавших зивокс и ванкомицин, соответственно). Однако продолжительност ь внутривенног о лечения зивоксом была достоверно менее длительной, чем в группе больных, получавших ванко мици н (6,7 и 11,3 дня соответственно, р<0,0001). Среди больных, получавших зивокс, вероятност ь выписки в течение первой недели была выше, чем пр и применени и ванкомицина (30% в сравнении с 19%, р= 0,005), что важно с ф арм акоэконо мической точки зрения [9]. Исходя из вышесказанного, были определены показания к применени ю линезолида: 1 ) нозоко миальные и внебольничн ые пневмонии; 2) осложненн ые и неосложненные ИКМТ; 3) инфекции, вызванные VRE. П ереноси мость препарат а хорошая. Среди побочных эффектов отмечены диаре я (8,3%), голов ные боли (6,5%), тош нота (6,2%), рвота (3,7%), лихорадка (1,6%). Никаких перекрестных взаимодействий с препаратами отмечено не было, однако ввиду того, что зивокс является обратимым ингибитором МАО, рекомендуется во время его приема избегать пищи, содержащей тира ми н (сортовое пиво, копчена я ветчина) , а также не следует применят ь препара т в течение 2 нед до и после применения ингибиторов МАО. В 3% случаев зивокс вызывает некоторое повыш ение артериального давления, в связи с чем его не рекомендуется назначать вместе с симпатомиметиками, вазопрессорами, допаминергиче- скими препаратами, а также у больных ф еохро моцитомой , кар- циноидом, тиреотоксикозо м. П ри необходимости одновременного применения с допаминергически ми агентами необходимо титрова ние доз последних. П репарат доступен в ф орм е для внутривенног о введения в дозе 200 , 400 и 600 мг и в таблетках в дозе 400 и 600 мг, а также в виде суспензии для пероральног о приема. Обычная доза зивокса составляет 600 мг 2 раза в день. Корректировки доз в сторону увеличения при пероральном введении не требуется. Длительност ь лечения зависит от выделенног о возбудителя, локализации и степени выраженност и инфекционног о процесса, а также наличия клиническог о эффекта. В основном длительность лечения составляет 7-14 дней. На сегодняш ний день препара т получили 2000 взрослых больных, пр и этом максимальная длительност ь лечения составляла 28 дней. Случаев передозировки не было [16]. Таким образом, зивокс, принадлежащ ий к новому классу антибиотиков и обладающий соверш енно новым механизмом действия, исключающим перекрестную резистентност ь с другими антибиотика ми, является существенным вкладом в арсенал препаратов, используемых для лечения грамположительных инфекций. Несмотря на то что спектр активност и зивокса относительно узкий и включает главным образом грамположительные возбудители, потребност ь в новом препарат е очень велика ввиду высокой резистентност и этих микроорганизмов, в связи с чем он и относятся к наиболе е тяжело поддающимся лечению возбудителям. Зивокс имеет хорош ую переносимость , а также обеспечивает оптимальный переход от внутривенног о введения к пероральному приему без необходимости подбора дозы. Зивокс эфф ективе н в лечении нозоко миальных и внебольнич- ных пневмоний, ИКМТ и инфекций, вызванных ванкомицин-ре- зистентными энтерококка ми. Следует, однако, иметь в виду, что у больных с внебольничной пневмоние й или инфекциями кожи и мягких тканей зивокс не должен быть препаратом первой лини и эмпирической терапии, так как это может способствоват ь увеличению вероятност и возникновения резистентност и к данному препарату. Список литературы смотрите на нашем сайте в Интернете: www.consilium-medicum.com