Izuchenie effektivnosti i bezopasnosti tomudeksa * v 1 - y linii terapii u bol'nykh rasprostranennym kolorektal'nym rakom

Full Text

В ведени е К олоректальн ы й ра к за нимае т одн о из основн ы х м ес т в структуре онкологически х заболева ни й человека , особенн о в эконо мич еск и развит ы х странах. Ч исл о заболев ш и х в мир е превыш ае т 3,5 м л н человек. Еж егодно регистрируетс я окол о 60 0 ты с . новы х случаев колоректальног о рак а и окол о 300 ты с. челове к у мир а ю т о т этог о заболева ни я [1]. П о данн ы м онкологическо й служ бы стра н Западно й Е вроп ы , 5-летняя выживае мо ст ь пр и колоректально м рак е н е превы ш ае т 35-40 % [2]. С ред и пациентов , вперв ы е обратив ш ихс я в учре ж дени е онкологическог о профиля , у 50 % опухол ь считаетс я неоперабельной. У таки х пациенто в 5-летняя в ыжи вае мо ст ь составляе т м ене е 5 % [3]. В Росси и на 199 6 г. зарегистрирова н о 23 01 9 больны х рако м ободочно й ки ш к и и 1 8 88 0 больн ы х рако м прямо й ки ш ки , пр и это м е ж егодна я с м ертност ь составил а 15 161 и 12 83 8 больн ы х соответственн о [4]. Л екарственну ю цитостатическу ю терапи ю ш ирок о использую т ка к в лечени и распространенног о колоректаль но г о рака, та к и в качеств е неоадъю - вантног о и адъ ю вантног о лечения . Почти 4 0 ле т 5- ф торурацил оставался единственн ы м и наиболе е активн ы м препарато м в терапи и этог о заболева ния . Использование биологическог о модулятора лейковорин а в комбинаци и с 5- фто- рурацило м для усилени я цитотоксичес - ког о э фф ект а последнег о позволил о улучш ит ь результат ы лечения . Эфф ектив нос т ь цитостатическог о действи я это й комбинаци и объясняетс я частичны м ингибирование м ти ми дила т син - тетазы . О днак о взаи мо действие метаболито в 5- ф торурацил а с други м и клеточным и систе м а м и ( например , влияни е н а синте з РНК ) мож е т б ы т ь токсич ным . П оэтом у сохраняетс я потребност ь в другой э фф ективно й лекарственно й терапии , ф орм а на з начени я которо й была бы про щ е и удобне е по сравнени ю с на з начение м комбинаци и 5- ф торура - цил а и лейковорина . Томудекс ( ралтитрексид ) являетс я нов ы м противоопухоле ым препаратом, разре ш енн ы м для практическог о прим енени я в России . М еханиз м действия том удекса связа н с прямым , вы сокоиз бирательн ы м блокирование м ф ер м ен та ти ми дила т синтетаз ы [5]. Томудекс *"Томудекс" является торговой маркой препарата компании "Астра Зенека". сни ж ае т активност ь ф олатно й транспортно й систе м ы м е мбр ан ы опухолево й клетки, превра щ аетс я в активн ы е полиглутаматн ые комплекс ы [6], котор ы е длительно е вре м я оста ю тс я в клетке и обеспечива ю т противоопухолев ый э фф ект . П ротивоопухолева я активност ь томудекса пр и м етастаза х колоректальног о рак а установлена в завер ш енн ы х клинически х исследованиях , проведенных в США и европейски х страна х [7, 8]. Частот а полно й и частично й ремисси и составил а 14-19%. Результаты лечени я б ы л и сопостави м ы с комбинацие й 5 - ф торураци л + лейковорин , чт о подтвер ж ден о в рандомизированн ы х исследованиях . О днак о спект р побочны х э фф екто в то м удекс а су щ ественно отличался от комбинаци и 5- ф торурацил + лейковорин . Томудекс редк о в ы з ы ва л диаре ю , сто м атит , ней тропе ни ю , характер ны е для 5- ф торурацил а с лейково - рином . В т о ж е вре м я пр и лечени и том у- дексо м набл ю далис ь астения, повыш ени е те мп ератур ы , повы ш ени я уровн я тра нсамина з , редк о - дер м ати т и другие побочны е э фф ект ы . О тличи я м еханиз м а противоопухо левог о действия, активност ь пр и колоректально м рак е и други х опухолях , особенност и спектр а токсически х эфф екто в позволя ю т применят ь том удекс в ш ироко й клиническо й практик е ка к в M OHO - , та к и в комбинированно й химио терапи и и в сочетани и с лучев ы м лечение м . М атериал ы исследовани я В 5 м едицински х Ц ентра х в перио д с сентябр я 1997 до м ая 1998 г. проведено изучени е то м удекс а у 6 0 пациентов , страда ющ и х распространенн ы м колоректальн ы м рако м и н е получав ш и х прежд е хи мио терапи ю ил и иммуноте рапи ю . Д иагно з аденокарцино м ы толсто й ил и прямо й ки ш к и б ы л установле н во всех случаях. В исследование включал и пациенто в с м естнораспростра - ненны м рако м ( 3 пациента ) и с отдаленн ым и м етастаза м и (57 пациентов ) . С ред и критерие в вкл ю чени я б ы л и такж е измеряемые проявлени я болезни , удовлетворительно е состояни е больны х ( критери и ВО З <; 2), возрас т стар ш е 1 8 лет, согласие пациенто в на проведени е лечени я в соответствии с протоколо м . В исследование не мо гл и бы ть включен ы пациенты, прежд е получав ш и е адъ ю вантну ю хи мио терапи ю ; принима П ервична я опухол ь в 72 % случаев локализовалас ь в толсто й ки ш ке , в 28 % - в прямо й ки ш ке . С редни й возрас т пациенто в составил 5 9 лет, об щ е е состояни е удовлетворительное (0- 1 п о классифи каци и ВОЗ ) - у 93 % пациентов . П ервична я опухол ь б ы л а удалена у 48 (80 %) пациентов , в остальн ы х случаях лечени е то м удексом проведено пр и н е удаленно й первично й опухоли. Д о начал а лечени я то м удексом у 57 (95 %) пациенто в б ы л и в ы явлены м етастатические пораж ени я те х ил и ины х органо в и систе м : печен и - у 46 (76,7%) пациентов , легки х - у 14 (23,3 %), других органо в - у 17 (28,3 %) пациентов , т.е. в ы являлос ь одновре м енн о нескольк о м етастатических очаго в у боль ш инств а больн ы х . Томудекс вводил и в доз е 3 мг/кг внутривенн о в вид е 15 - мин утно й инфузи и каж ды е 3 нед. В случае ли ми тиру ющ е й токсич нос т и проводил и коррекци ю доз ы том удекса и/ил и увеличение интервала между курсами соответственно с рекомендациями протокола . Л ечени е продолжал и д о прогрессирования болезн и ил и возникновени я токсич нос ти , препятству ющ е й дальней ш е м у лечени ю то м удексо м . О бъективн ы й отве т оцене н в соответстви и с о стандартн ым и критериям и ВОЗ. К ром е того, использова н 6-месячны й (24 нед ) анали з результатов лечения , котор ы й позволяе т учиты вать, кром е полно й и частично й ремиссии , такж е длительну ю стабилизацию как проявлени е лечебног о э фф екта . Р езультат ы Л ечебн ы й э фф ек т оцене н у 5 4 и з 6 0 пациентов , получив ш и х 2 курса и боле е лечени я то м удексо м . П р и 24-недельном анализ е полны й и частичн ы й э фф ек т получе н в 18 ,3 % случаев, длительна я стабилизация (>6 м ес) - в 43 , 3 % случаев. О б щ а я частот а лечебног о э фф ект а [ полна я ремисси я + частична я ремис си я + длительна я стабилизаци я (>6 м ес) ] -6 1 , 6 % . М едиана о т начал а лечени я томудексо м д о прогрессирования болезн и составила для все й группы пациенто в в средне м 4,3 мес; у э фф ективн о леченны х пациенто в - 5,6 мес; пр и неэффек тив но м лечени и - тольк о 2,8 мес. Медиана о т начал а лечени я то м удексом д о с м ерт и составил а 1 3 м е с ( пр и анализ е 4 1 скончав ш егос я больного ) . П обочн ы е э фф ект ы том удекса оцене н ы у 6 0 пациентов , получив ш и х 292 цикл а ( в средне м 5 циклов ) . Сн ижени е доз ы то м удекс а до 2 м г/ м ^ в связ и с серьезн ым и проявлениями токсич нос т и проведено у 14 (23,3 %) пациентов . Лечени е прекра щ ен о досрочн о п о разн ы м причина м у 10 (16,6%) пациентов . Частот а резко й астени и составил а 15%, диаре и - 10%, ней тропе ни и - 8,3%. С ред и м ене е в ы ра ж енн ы х побочны х э фф ек то в отмечен о повы ш ени е те мп ератур ы в тече ни е одног о ил и нескольки х дне й посл е введения том удекса (45 %), кожна я с ып ь (11 ,7 %), повы ш ени е тра нсами - на з бе з су щ ественн ы х нару ш ени й ф ункци и печен и и клинически х проявлений . Закл ю чени е Томудекс является в ы сокоэ фф ектив ны м препарато м пр и м етастаза х коло - ректальног о рака . Томудекс удобе н для применения , н е вы зы вает непредсказуемо й опасно й токсич нос ти , свойственно й лечени ю 5- ф торурацило м с лейко - ворино м . К оррекци я доз ы пр и необходи мо ст и позволяе т продолжит ь лечени е пр и миним ально й токсич нос ти . Томудекс имее т хоро ш и е перспектив ы для использования как в виде моно терапии , та к и в комбинаци и с други м и препара та м и для лечени я колоректальног о рака.

About the authors

M R Lichinitser

N V Dobrova

A M Garin

I S Bazin

V A Gorbunova

E K Voznyy

N Yu Dobrovol'skaya

I B Kononenko

S V Odintsov

Supplementary files