Молекулярно-генетические аспекты холангиокарциномы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

В данной статье освещены основные индукторы холангиоканцерогенеза. Представлены данные по изучению генных мутаций, вариации которых в зависимости от локализации билиарного рака могут быть разные (FGFR2 – при внутрипеченочной, PRKACA, PRKACB – холангиокарциноме при внепеченочной холангиокарциноме). При раке внепеченочных желчных протоков часто встречаются мутации в генах KRAS, TP53, ARIAD1А. Рассмотрены эпигенетические события, такие как гиперметилирование ДНК, модификации гистонов, ремоделирование хроматина, а также нарушения в экспрессии микроРНК. Ряд эпигенетических особенностей, таких как наличие мутации гена ТР53 с гиперметилированием p14ARF, DAPK и/или ASC, коррелирует с более агрессивным течением болезни. Освещена роль гена SOX17 в возникновении лекарственной резистентности. Изучение молекулярно-генетических особенностей рака внепеченочных желчных протоков является важным аспектом в понимании особенностей патогенеза данного вида опухоли, раскрывает новые прогностические и диагностические маркеры заболевания. Возможно, что в дальнейшем по мере накопления знаний это позволит индивидуализировать подходы в лечении данной категории больных.

Полный текст

Введение

Для рака внепеченочных желчных протоков характерны крайне агрессивное течение, раннее метастазирование, высокая частота возникновения рецидива после радикального хирургического лечения, высокая летальность, а существующие схемы лекарственной терапии не обладают достаточной эффективностью [1]. Хроническое воспаление желчных протоков и холестаз являются основными факторами процесса злокачественной трансформации холангиоцитов, которая происходит в результате нарушения клеточной пролиферации и клеточного цикла, а также подавления апоптоза [1, 2]. Пролиферацию, миграцию и выживание клеток стимулирует активация сигнальных путей ERK1/2, Akt и NF-κB в результате снижения рH при холестазе [3]. В своей обзорной статье, посвященной молекулярному патогенезу холангиокарциномы, P. Labib и соавт. отмечают такие медиаторы воспаления, как: трансформирующий фактор роста β, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста гепатоцитов, некоторые микроРНК [1]. Гиперэкспрессия на поверхности холангиоцитов рецептора c-Met способствует росту опухоли, ангиогенезу и миграции клеток, а стромальные изменения, которые приводят к изменениям в составе внеклеточного матрикса и рекрутированию фибробластов и макрофагов, создают микроокружение, способствующее выживанию, инвазии и метастазированию клеток [1].

Мутации, эпигенетические факторы, воздействие вирусов и транспозонов способны усиливать экспрессию протоонкогенов и подавлять экспрессию генов-онкосупрессоров в опухолевых клетках, что приводит к неконтролируемой пролиферации, «уходу» от апоптоза, нарушению метаболизма опухолевой ткани [4].

Важную роль в патогенезе холангиокарциномы играют мутации генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Например, у 21% больных раком желчных протоков обнаружены мутации гена TP53, у 40% больных раком внепеченочных желчных протоков выявлены мутации гена KRAS [3]. У 1/3 пациентов с холангиокарциномой встречаются мутации в генах изоцетратдегидрогеназ, факторах связывания и ремоделирования хроматина (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1). Также важную роль в холангиоканцерогенезе играют эпигенетические изменения в генах, контролирующих сигнальные пути.

Таким образом, можно выделить медиаторы воспаления, генные мутации и эпигенетические изменения как факторы молекулярного патогенеза холангиокарциномы.

Генные мутации

Мутации ДНК, генов-онкосупрессоров и онкогенов играют важную роль в патогенезе холангиоканцерогенеза. Данные повреждения могут возникать в результате комплексного воздействия различных медиаторов воспаления (интерлейкина 6 – ИЛ-6, циклооксигеназы-2 – ЦОГ-2, оксида азота) [2]. Под действием ИЛ-6 активируется сигнальный путь JAK-STAT, что ингибирует пролиферацию и апоптоз клеток холангиокарциномы [2, 4]. Снижение экспрессии цитокина–супрессора SOCS3, дефосфорилирующего JAK-киназы, нарушает регуляцию сигнального пути JAK-STAT, что делает клетки холангиокарциномы устойчивыми к стандартной лекарственной терапии в результате увеличения экспрессии антиапоптотического белка Mcl1 [2, 5].

Угнетению апоптоза и повышению пролиферативной активности также способствует активация митоген-активируемых протеинкиназ р44/42 и р38, сопряженная с повышением синтеза ЦОГ-2.

Еще одним механизмом, который оказывает повреждающее действие на ДНК, является активация сигнального пути Notch 1. Сигнальный путь Notch является универсальным регулятором гомеостаза. Он обеспечивает баланс между самообновлением и дифференцировкой, покоем и пролиферацией клеток, их способностью к апоптозу. Важно отметить, что передача сигналов Notch может быть опосредована путем активации путей β-катенина или митоген-активируемой протеинкиназы/фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt. Это представляет особый интерес, поскольку передача сигналов Notch участвует в поддержании популяции стволовых клеток [6].

Под действием синтазы оксида азота iNOS происходит гиперпродукция оксида азота, что в свою очередь ведет к дезаминированию ДНК и повреждению ее структуры [7, 8]. Трансмембранный рецептор Notch 1 при повышенном содержании оксида азота активируется, и в результате его взаимодействия с ЦОГ-2 повышается резистентность клеток к апоптозу [9].

В молекулярном патогенезе холангиокарциномы участвуют аберрантная экспрессия и передача сигналов тирозинкиназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста (ErbB), особенно ErbB2 и ErbB1. Ранние исследования конститутивной сверхэкспрессии ErbB2 и/или ErbB1 в злокачественных холангиоцитах позволили предположить, что агенты, которые избирательно воздействуют на эти рецепторы, потенциально могут быть эффективны при терапии холангиокарциномы [10, 11].

Изучение геномного профиля больных с холангиокарциномой позволило установить наличие мутаций гена ERBB2. H. Lee и соавт. в своем исследовании изучили 99 образцов, при анализе которых, кроме того, выявлены мутации генов KRAS, PTEN; ATM и NF1 и CCND1, FBXW7, GNAS, MDM2 и NRAS [12]. Суммарно мутации выявлены у 82 (83%) больных с внепеченочной холангиокарциномой. Значительно реже выявлялись мутации в генах BRAF, BRCA2, CDK4, CDK6, FGFR1, FGFR3, PTCH1, RAF1 и STK11, а мутаций в генах IDH1 и IDH2 не выявлено вовсе. На рис. 1 представлена гистологическая картина умеренно дифференцированной аденокарциномы желчного протока с мутацией ERBB2 S310F. Известно, что мутации внеклеточного домена ERBB2 реагируют на таргетную анти-HER2-терапию, что означает возможность ее использования в лечении таких пациентов. Применение двойной блокады HER2 пертузумабом и трастузумабом пока не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом России, но, как считают многие исследователи, может быть рекомендовано в качестве 2-й и последующих линий терапии.

 

Рис. 1. Внепеченочная холангиокарцинома с мутацией ERBB2 S310F. Окраска гематоксилин-эозином [12].

 

В исследовании H. Nakamura и соавт., выполненном на гистологическом материале 260 больных с холангиокарциномой (145 – внутрипеченочная, 86 – внепеченочная локализация, 29 – желчный пузырь), выявлено наличие различных профилей мутаций генов в зависимости от локализации: при внутрипеченочной холангиокарциноме обнаружены мутации в гене FGFR2, при внепеченочной холангиокарциноме выявлены мутации в генах PRKACA, PRKACB, при раке желчного пузыря найдены нарушения в генах EGFR и/или ERBB3 [13].

A. Ruzzenente и соавт. в своем исследовании проанализировали мутационный статус 56 генов у 91 пациента: при внепеченочной локализации опухоли наиболее часто обнаруживались мутации в генах KRAS (47,4%), TP53 (23,7%), ARIAD1А (15,8%). Также отмечено, что мутации в генах ALK, IDH1 и TP53 ассоциированы с худшим прогнозом у пациентов с внепеченочной холангиокарциномой [14].

Интересно, что E. Roos и соавт. отмечают, что у больных с карциномами билиарного тракта наиболее часто выявлялись мутации в гене TP53 вне зависимости от локализации опухоли. Отдельно при раке внепеченочных желчных протоков выполнено полногеномное секвенирование (whole exome sequencing – WES, whole genome sequencing – WGS, targeted sequencing – TS). По результатам WES/WGS секвенирования наиболее часто обнаруживались мутации в следующих генах: TP53 (37%), SMAD4 (17%), KRAS (16%), SYNE1 (13%) и ARID1A (13%), а при исследовании методом TS отмечены мутации в генах TP53 (19%), MUC16 (18%), SACS (15%), KRAS (14%) и FSIP2 (14%). Также при раке внепеченочных желчных протоков обнаружены мутации генов, характерные для интестинального подтипа опухоли: APC, GNAS и TGFB2 [15].

В своей работе A. Brito и соавт. обращают внимание на высокую частоту встречаемости мутаций генов KRAS и TP53. Известно, что с этими мутациями ассоциирован более агрессивный фенотип опухоли. Также отмечается, что стимуляция пролиферации клеток и уход от апоптоза связаны с выявленной гиперэкспрессией тирозинкиназного рецептора EGFR в клетках рака желчных протоков [16].

Эпигенетические факторы

Гиперметилирование ДНК

В исследовании эпигенетического профиля преинвазивных опухолей желчных путей обнаружены ассоциированные со злокачественной трансформацией эпигенетические мутации: гиперметилирование промотора гена CDKN2A (p16INK4A) при внутрипротоковой папиллярной неоплазии и HOXA1 при билиарной интраэпителиальной неоплазии [17, 18].

В исследовании S. Kongpetch и соавт. при холангиокарциноме обнаружено гиперметилирование генов CDKN2A – 17–83%, p15(INK4b) – 54%, p14(ARF) – 19–30%, RASSF1A – 31–69% и APC – 27–47% [19]. Мутации гена ТР53 индуцируют экспрессию гистонметилтрансфераз, что приводит к модификации хроматина в опухолевых клетках [20].

В своей работе L. Xiaofang и соавт. установили наличие комбинированной мутации p53 с метилированием DAPK, p14ARF и/или ASC, что обнаруживалось в 38,9% случаев. При этом отмечены значимые различия в патоморфологии, дифференцировке и степени инвазии между образцами с комбинированной мутацией p53 и метилированием DAPK, p14ARF и/или ASC по сравнению без таковой. Авторы обращают внимание, что комбинированная мутация p53 с метилированием DAPK, p14ARF, ASC ассоциирована с худшей выживаемостью и более агрессивным течением болезни [21].

Гиперметилирование промоторного CpG-островка гена SFRP1, участвующего в регуляции WNT-сигнального пути, установлено в 85% случаев холангиокарциномы [22]. Гиперметилирование промоторного CpG-островка гена SOX17 является примером того, как одиночная эпимутация может вызвать дедифференцировку зрелого холангиоцита, увеличение пролиферации, индукцию онкогенов клеточного цикла, инвазию опухоли, возникновение лекарственной резистентности [23]. Гиперметилирование в гене SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) ассоциировано с усилением экспрессии Mcl1 [24].

МикроРНК

МикроРНК – это короткие, некодирующие РНК последовательности, которые участвуют в регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. Основной функцией микроРНК является нарушение трансляции посредством связывания с определенной последовательностью мРНК, в результате чего происходит изменение или подавление синтеза белка [25]. Механизм подавления определяется степенью комплементарности последовательностей между микроРНК и мишенью на мРНК: полная комплементарность приводит к деградации мРНК, а частичная – к подавлению трансляции (рис. 2) [26]. Из-за неабсолютного соответствия последовательности между миРНК и мишенью одна миРНК может подавлять большое количество прямых генов-мишеней, а одна мРНК может регулироваться несколькими миРНК [27].

 

Рис. 2. Биогенез микроРНК [26].

 

Известны онкогенные и онкосупрессорные миРНК. Экспрессия онкогенных миРНК приводит к увеличению клеточной пролиферации, инвазии, ангиогенеза и/или снижает активность апоптоза, уровень клеточной дифференцировки, что способствует образованию злокачественных опухолей. Группа онкосупрессорных миРНК при высокой экспрессии, напротив, ингибирует рост и миграцию опухолевых клеток, а также способствует индукции апоптоза.

МикроРНК может подавляться воздействием ИЛ-6, что приводит к увеличению транскрипции фермента DNMT1 (DNA methyltransferase 1), участвующего в процессах метилирования цитозинов ДНК, в результате чего снижается экспрессия генов-супрессоров опухоли [28].

Известно, что изменение профиля экспрессии микроРНК наблюдается при многих злокачественных опухолях [25, 29, 30]. При холангиоцеллюлярном раке установлено изменение профиля экспрессии таких микроРНК, как miR-let-7a, miR-148a, miR-152, miR-370, miR-193b [31–33]. Повышение экспрессии miR-let-7a приводит к снижению экспрессии супрессорного гена NF2 и активации STAT3 [32]. Сниженная экспрессия miR-148a и miR-152 увеличивает активности DNMT1. Этот процесс приводит к метилированию супрессорных генов p16INK4a и RASSF1A [31]. Повышение экспрессии онкогена MAP3K8 установлено при подавлении экспрессии miR-370 [33].

С повышенной экспрессией длинной некодирующей РНК uc.158 (днРНК) связана активация Wnt/β-катенин сигнального пути из-за продукции лигандов Wnt макрофагами [34]. ДнРНК могут взаимодействовать с микроРНК и подобно микроРНК регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне [35]. Предполагается, что ДнРНК uc.158 способна ингибировать miR-193b, которая имеет проапоптотическую функцию [34]. Этот механизм может объяснить один из способов, которыми активация пути Wnt/β-catenin приводит к подавлению апоптоза.

Клетки-предшественники и трансформация зрелых холангиоцитов

Источником редких комбинированных форм опухоли, таких как комбинированный гепато-холангиоцеллюлярный рак и холангиокарцинома с фенотипом, подобным стволовым клеткам, могут быть билиарные клетки-предшественники. При геномном анализе этих опухолей обнаружены гепатоциты и холангиоциты, которые экспрессируют маркеры стволовых клеток (SALL4) [36]. Эти опухоли ассоциированы с худшим прогнозом выживаемости пациентов [36]. В нормальных условиях регенерация печени происходит преимущественно через деление зрелых гепатоцитов, а в условиях хронического воспалительного процесса происходит активация клеток-предшественников, что делает их восприимчивыми к эпигенетическим и генетическим изменениям [37].

Другой моделью холангиоканцерогенеза является эпигенетическая и генетическая трансформация зрелых холангиоцитов. Для воротной холангиокарциномы характерна трансформация муцин-секретирующих холангиоцитов, в то время как внутрипеченочная холангиокарцинома может возникать из зрелых или незрелых холангиоцитов, расположенных в междольковых или в крупных желчных протоках. Показано, что трансформация зрелых холангиоцитов в злокачественную опухоль может происходить при наличии мутаций TP53 и KRAS [32].

Гистоны

Роль метилирования и деметилирования гистонов, а также ремоделирования хроматина в холангиоканцерогенезе описана в большом количестве исследований геномного профиля холангиокарциномы. Например, выявлены мутации в гене ARID1A, который кодирует ДНК-связывающую субъединицу комплекса белков ремоделирования хроматина SWI/SNF [38]. Известно об опухолесупрессивном действии ARID1A, поэтому мутация в этом гене может приводить к ингибированию апоптоза и неконтролируемой пролиферации клеток в результате нарушения регуляции клеточного цикла (рис. 3) [39]. Формирование инвазивного фенотипа опухоли связано с инактивацией ARID1A и PBRM1 [40].

 

Рис. 3. Схема патогенеза холангиокарциномы при мутации в гене ARID1A [39].

 

В ряде исследований обнаружена сверхэкспрессия гистондеацетилаз (HDACs) при холангиокарциномах, хотя последствия для генома не исследованы [41]. Например, гиперэкспрессия HDAC6 связана с повышенной пролиферацией клеток, угнетением апоптоза, метастазированием и потерей ресничек у холангиоцитов (рис. 4) [42, 43].

 

Рис. 4. Последствия избыточной экспрессии HDAC6 [43].

 

Отмечается высокий уровень экспрессии EZH2 (энхансер zeste homolog 2) при холангиокарциномах [44]. EZH2 является каталитической субъединицей поликомб репрессивного комплекса 2 (PRC2). Присутствуя в PRC2, EZH2 катализирует триметилирование остатка лизина 27 гистона H3, что приводит к эпигенетическому подавлению экспрессии генов и прогрессированию рака. S. Nakagawa и соавт. исследовали экспрессию и функцию EZH2 при внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциноме [44]. S. Nakagawa и соавт. показали, что нокдаун EZH2 снижал рост клеток, индуцировал остановку G1 и индуцировал апоптоз, что подтверждалось окрашиванием аннексином V и увеличением популяций суб-G1 в клеточных линиях холангиокарциномы [44]. Уровни экспрессии p16 (INK4a) и p27 (KIP1) заметно повышались при нокдауне EZH2 в этих клеточных линиях. При иммуногистохимическом исследовании авторы отметили, что активация EZH2 коррелировала с диаметром опухоли, метастазированием в лимфатические узлы и индексом Ki67 [44]. Авторы заключают, что высокий уровень экспрессии EZH2 при холангиокарциномах связан с неблагоприятным прогнозом.

Заключение

Исследования по изучению роли молекулярно-генетических факторов в развитии и прогрессировании холангиокарциномы, продолжающиеся не одно десятилетие, позволили пролить свет на тонкие механизмы патогенеза этой злокачественной опухоли. Медиаторы воспаления, мутации генов, гиперметилирование ДНК, изменение экспрессии микроРНК в совокупности оказывают многогранное воздействие, изменяя сигнальные каскады клеточных взаимодействий, меняя вектор между самообновлением и дифференцировкой, покоем и пролиферацией клеток, их способностью к апоптозу. Исследования эпигенетических изменений, инициирующих и сопровождающих холангиоканцерогенез, позволили выявить определенные эпигенетические маркеры негативного прогноза заболевания. В частности, с более агрессивным течением болезни связано наличие мутации гена ТР53 с гиперметилированием p14ARF, DAPK и/или ASC. Худший прогноз выживаемости пациентов ассоциирован с холангиокарциномой с фенотипом стволовых клеток. К возникновению лекарственной резистентности приводит инактивация гена SOX17 в результате гиперметилирования его промотора.

Глубже понять особенности патогенеза холангиокарциномы, установить новые прогностические и диагностические маркеры заболевания может помочь дальнейшее изучение молекулярно-генетических особенностей рака внепеченочных желчных протоков, что в свою очередь могло бы позволить индивидуализировать подходы в лечении данной категории больных.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.В. Чулкова – дизайн, план рукописи, редакция рукописи; Д.В. Подлужный – дизайн, план рукописи, редакция рукописи; А.В. Егорова – дизайн, план рукописи, редакция рукописи; Н.Е. Кудашкин – анализ данных; Д.Г. Семичев – обзор публикаций по теме статьи, оформление статьи, перевод, графика; В.И. Логинов – написание и анализ рукописи; И.А. Гладилина – написание и анализ рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.V. Chulkova – design, plan of the manuscript, revision of the manuscript; D.V. Podluzhny – design, plan of the manuscript, revision of the manuscript; A.V. Egorova – design, plan of the manuscript, revision of the manuscript; N.E. Kudashkin – data analysis; D.G. Semichev – review of publications on the topic of the article, article design, translation, graphics; V.I. Loginov – writing and analysis of the manuscript; I.A. Gladilina – writing and analysis of the manuscript.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

×

Об авторах

Светлана Васильевна Чулкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4412-5019

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. иммунологии гемопоэза; доц. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Виталий Игоревич Логинов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

Email: werwolf2000@mail.ru

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. «Патогеномика и транскриптомика»

Россия, Москва

Данил Викторович Подлужный

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: danil-p@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7375-3378

канд. мед. наук, зав. хирургическим отд-нием №7 (опухоли гепатопанкреатобилиарной зоны)

Россия, Москва

Ангелина Владимировна Егорова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: sapphir5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3904-8530

канд. мед. наук, проф., зав. уч. частью каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва

Дмитрий Геннадьевич Семичев

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: dsemichev71@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6148-8933

ординатор каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва

Ирина Анатольевна Гладилина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: 0152@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2481-0791

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния радиотерапии; доц. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Николай Евгеньевич Кудашкин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: dr.kudashkin@mail.ru

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. хирургического отд-ния №7 (опухолей гепатопанкреатобилиарной зоны); доц. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Labib PL, Goodchild G, Pereira SP. Molecular Pathogenesis of Cholangiocarcinoma. BMC Cancer. 2019;19(1). doi: 10.1186/s12885-019-5391-0
  2. Fouassier L, Marzioni M, Afonso MB, et al. Signalling networks in cholangiocarcinoma: Molecular pathogenesis, targeted therapies and drug resistance. Liver Int. 2019;39(Suppl. 1):43-62. doi: 10.1111/liv.14102
  3. Гурмиков Б.Н., Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Молекулярно-генетические аспекты внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака: обзор литературы. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(1):37-43 [Gurmikov BN, Kovalenko YA, Vishnevsky VA, Chzhao AV. Molecular genetic aspects of intrahepatic cholangiocarcinoma:literature review. Advances in Molecular Oncology. 2019;6(1):37-43 (in Russian)]. doi: 10.17650/2313-805X-2019-6-1-37-43
  4. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Эпигенетика канцерогенеза. Креативная хирургия и онкология. 2017;7(3):60-7 [Mustafin RN, Khusnutdinova EK. Epigenetics of carcinogenesis. Creative Surgery and Oncology. 2017;7(3):60-7 (in Russian)]. doi: 10.24060/2076-3093-2017-7-3-60-67
  5. Wang Y, Wan M, Zhou Q, et al. The Prognostic Role of SOCS3 and A20 in Human Cholangiocarcinoma. PLoS One. 2015;10(10):e0141165. doi: 10.1371/journal.pone.0141165
  6. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А., и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевти- ческий журнал. 2019;18(2):6-14 [Chulkova SV, Markina IG, Chernysheva OA, et al. The role of tumor stem cells in the development of drug resistance of melanoma. Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(2):6-14 (in Russian)]. doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14
  7. Jaiswal M, LaRusso N, Shapiro R, et al. Nitric oxide-mediated inhibition of DNA repair potentiates oxidative DNA damage in cholangiocytes. Gastroenterology. 2001;120(1):190-9. doi: 10.1053/gast.2001.20875
  8. Wei J, Wang B, Wang H, et al. Radiation-Induced Normal Tissue Damage: Oxidative Stress and Epigenetic Mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342. doi: 10.1155/2019/3010342
  9. Wu WR, Zhang R, Shi XD, et al. Notch1 is overexpressed in human intrahepatic cholangiocarcinoma and is associated with its proliferation, invasiveness and sensitivity to 5-fluorouracil in vitro. Oncol Rep. 2014;31:2515-24. doi: 10.3892/or.2014.3123
  10. Sirica A. Role of ErbB family receptor tyrosine kinases in intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2008;14(46):7033. doi: 10.3748/wjg.14.7033
  11. Pellat A, Vaquero J, Fouassier L. Role of ErbB/HER family of receptor tyrosine kinases in cholangiocyte biology. Hepatology. 2018;67(2):762-73. doi: 10.1002/hep.29350
  12. Lee H, Wang K, Johnson A, et al. Comprehensive genomic profiling of extrahepatic cholangiocarcinoma reveals a long tail of therapeutic targets. J Clin Pathol. 2016;69(5):403-8. doi: 10.1136/jclinpath-2015-203394
  13. Nakamura H, Arai Y, Totoki Y, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015;47(9):1003-10. doi: 10.1038/ng.3375
  14. Ruzzenente A, Fassan M, Conci S, et al. Cholangiocarcinoma Heterogeneity Revealed by Multigene Mutational Profiling: Clinical and Prognostic Relevance in Surgically Resected Patients. Ann Surg Oncol. 2016;23(5):1699-707. doi: 10.1245/s10434-015-5046-6
  15. Roos E, Soer EC, Klompmaker S, et al. Crossing borders: A systematic review with quantitative analysis of genetic mutations of carcinomas of the biliary tract. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;140:8-16. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.05.011
  16. Brito AF, Abrantes AM, Encarnação JC, et al. Cholangiocarcinoma: from molecular biology to treatment. Med Oncol. 2015;32(11):245. doi: 10.1007/s12032-015-0692-x
  17. Kim BH, Cho NY, Shin SH, et al. CpG island hypermethylation and repetitive DNA hypomethylation in premalignant lesion of extrahepatic cholangiocarcinoma. Virchows Arch. 2009;455(4):343-51. doi: 10.1007/s00428-009-0829-4
  18. Sasaki M, Yamaguchi J, Itatsu K, et al. Over-expression of polycomb group protein EZH2 relates to decreased expression of p16 INK4a in cholangiocarcinogenesis in hepatolithiasis. J Pathol. 2008;215(2):175-83. doi: 10.1002/path.2345
  19. Kongpetch S, Jusakul A, Ong CK, et al. Pathogenesis of cholangiocarcinoma: From genetics to signalling pathways. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(2):233-44. doi: 10.1016/j.bpg.2015.02.002
  20. Castven D, Becker D, Czauderna C, et al. Application of patient-derived liver cancer cells for phenotypic characterization and therapeutic target identification. Int J Cancer. 2019;144(11):2782-94. doi: 10.1002/ijc.32026
  21. Xiaofang L, Kun T, Shaoping Y, et al. Correlation between promoter methylation of p14(ARF), TMS1/ASC, and DAPK, and p53 mutation with prognosis in cholangiocarcinoma. World J Surg Oncol. 2012;10:5. doi: 10.1186/1477-7819-10-5
  22. Andresen K, Boberg KM, Vedeld HM, et al. Novel target genes and a valid biomarker panel identified for cholangiocarcinoma. Epigenetics. 2012;7(11):1249-57. doi: 10.4161/epi.22191
  23. Merino-Azpitarte M, Lozano E, Perugorria MJ, et al. SOX17 regulates cholangiocyte differentiation and acts as a tumor suppressor in cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2017;67(1):72-83. doi: 10.1016/j.jhep.2017.02.017
  24. Jiang K, Centeno BA. Primary Liver Cancers, Part 2: Progression Pathways and Carcinogenesis. Cancer Control. 2018;25(1):1073274817744658. doi: 10.1177/1073274817744658
  25. Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А., и др. Перспективы использования миРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):51-6 [Chulkova SV, Ryabchikov DA, Dudina IA, et al. The prospects for the use of microRNA as diagnostic and prognostic melanoma biomarkers. Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(4):51-6 (in Russian)]. doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56
  26. Рябчиков Д.А., Абдуллаева Э.И., Дудина И.А., и др. Роль микроРНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2018;18(2):1-20 [Ryabchikov DA, Abdullaeva EI, Dudina IA, et al. The role of micro-RNA in cancerogenesis and breast cancer prognosis. Vestnik Rossijskogo nauchnogo centra rentgenoradiologii Minzdrava Rossii. 2018;18(2):1-20 (in Russian)].
  27. Selbach M, Schwanhausser B, Thierfelder N, et al. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs. Nature. 2008;455:58-63. doi: 10.1038/nature07228
  28. Braconi C, Huang N, Patel T. MicroRNA-dependent regulation of DNA methyltransferase-1 and tumor suppressor gene expression by interleukin-6 in human malignant cholangiocytes. Hepatology. 2010;51:881-90. doi: 10.1002/hep.23381
  29. Рябчиков Д.А., Чулкова С.В., Талипов О.А., и др. Результаты анализа метилирования генов микроРНК в различных подтипах рака молочной железы. Онкогинекология. 2020;03(35):4-14 [Ryabchikov DA, Chulkova SV, Talipov OA, et al. Results of microRNA gene methylation analysis in different breast cancer subtypes. Oncogynecology. 2020;03(35):4-14 (in Russian)].
  30. Талипов О.А., Рябчиков Д.А., Чулкова С.В., и др. Метилирование генов супрессорных микроРНК при раке молочной железы. Онкогинекология. 2020;02(34):14-22 [Talipov OA, Ryabchikov DA, Chulkova SV, et al. Methylation Of Suppressor MicroRNA Genes In Breast Cancer. Oncogynecology. 2020;02(34):14-22 (in Russian)].
  31. Wei J, Wang B, Wang H, et al. Radiation-Induced Normal Tissue Damage: Oxidative Stress and Epigenetic Mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342. doi: 10.1155/2019/3010342
  32. Hill MA, Alexander WB, Guo B, et al. Kras and Tp53 Mutations Cause Cholangiocyte- and Hepatocyte-Derived Cholangiocarcinoma. Cancer Res. 2018;78(16):4445-51. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1123
  33. Meng F, Wehbe-Janek H, Henson R, et al. Epigenetic regulation of microRNA-370 by interleukin-6 in malignant human cholangiocytes. Oncogene. 2007;27(3):378-86. doi: 10.1038/sj.onc.1210648
  34. Fernández-Barrena M, Perugorria M, Banales J. Novel lncRNA T-UCR as a potential downstream driver of the Wnt/β-catenin pathway in hepatobiliary carcinogenesis. Gut. 2016;66(7):1177-8. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312899
  35. Wangyang Z, Daolin J, Yi X, et al. NcRNAs and Cholangiocarcinoma. J Cancer. 2018;9(1):100-7. doi: 10.7150/jca.21785
  36. Moeini A, Sia D, Zhang Z, et al. Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma tumors: Cholangiolocellular carcinoma is a distinct molecular entity. J Hepatol. 2017;66(5):952-61. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.010
  37. O'Rourke CJ, Lafuente-Barquero J, Andersen JB. Epigenome Remodeling in Cholangiocarcinoma. Trends Cancer. 2019;5(6):335-50. doi: 10.1016/j.trecan.2019.05.002
  38. Weber J, Öllinger R, Friedrich M, et al. CRISPR/Cas9 somatic multiplex-mutagenesis for high-throughput functional cancer genomics in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;112(45):13982-7. doi: 10.1073/pnas.1512392112
  39. Zhao S, Xu Y, Wu W, et al. ARID1A Variations in Cholangiocarcinoma: Clinical Significances and Molecular Mechanisms. Front Oncol. 2021;11:693295. doi: 10.3389/fonc.2021.693295
  40. Sasaki M, Nitta T, Sato Y, Nakanuma Y. Loss of ARID1A Expression Presents a Novel Pathway of Carcinogenesis in Biliary Carcinomas. Am J Clin Pathol. 2016;145(6):815-25. doi: 10.1093/ajcp/aqw071
  41. Morine Y, Shimada M, Iwahashi S, et al. Role of histone deacetylase expression in intrahepatic cholangiocarcinoma. Surgery. 2012;151(3):412-9. doi: 10.1016/j.surg.2011.07.038
  42. Gradilone S, Radtke B, Bogert P, et al. HDAC6 Inhibition Restores Ciliary Expression and Decreases Tumor Growth. Cancer Res. 2013;73(7):2259-70. doi: 10.1158/0008-5472.can-12-2938
  43. Pant K, Peixoto E, Richard S, Gradilone SA. Role of Histone Deacetylases in Carcinogenesis: Potential Role in Cholangiocarcinoma. Cells. 2020;9(3):780. doi: 10.3390/cells9030780
  44. Nakagawa S, Okabe H, Sakamoto Y, et al. Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Promotes Progression of Cholangiocarcinoma Cells by Regulating Cell Cycle and Apoptosis. Ann Surg Oncol. 2013;20(S3):667-75. doi: 10.1245/s10434-013-3135-y

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Внепеченочная холангиокарцинома с мутацией ERBB2 S310F. Окраска гематоксилин-эозином [12].

Скачать (172KB)
Метаданные
3. Рис. 3. Схема патогенеза холангиокарциномы при мутации в гене ARID1A [39].

Скачать (114KB)
Метаданные
4. Рис. 2. Биогенез микроРНК [26].

Скачать (99KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Последствия избыточной экспрессии HDAC6 [43].

Скачать (83KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах