Email this article Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases who receive cytotoxic therapy: results of LEGERITY, the second interim analysis of multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study
- Authors: Nesterova E.S.1, Saydullaeva A.F.2, Sherstnev D.G.3, Shelekhova T.V.3, Klitochenko T.Y.4,5,6, Khusainova G.N.7, Lysenko I.B.8, Lyalina I.S.9, Demchenkova M.V.10, Orlova S.A.11, Proydakov A.V.12, Betrozova M.V.13, Fadeeva N.V.14, Gofman A.A.15, Marchenko Y.M.16, Voloshin S.V.17, Pashneva E.A.5, Sarzhevskiy V.O.18, Ishchanov D.G.19, Poddubnaya I.V.19
-
Affiliations:
- National Medical Research Center for Hematology
- Tver Regional Clinical Oncological Dispensary
- Razumovsky Saratov State Medical University
- Volgograd State Medical University
- Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary
- Clinic “Sova”
- Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary
- National Medical Research Center for Oncology
- Sakhalin Regional Oncological Dispensary
- Regional Oncological Dispensary
- Republican Clinical Oncological Dispensary
- Komi Republican Oncological Dispensary
- Oncological Dispensary
- Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine
- Altai Regional Oncological Dispensary
- Stavropol Regional Clinical Oncological Dispensary
- Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
- Pirogov National Medical and Surgical Center
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Issue: Vol 24, No 1 (2022)
- Pages: 80-88
- Section: CLINICAL ONCOLOGY
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/106916
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201493
- ID: 106916
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. To assess effectiveness and safety of Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) used to decrease the rate and duration of neutropenia, the rate of febrile neutropenia and infections that manifest in febrile neutropenia in patients with lymphoproliferative diseases who receive myelosuppressive therapy.
Materials and methods. The paper presents the results of the second interim analysis of multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study of effectiveness and safety of Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) in patients with lymphoproliferative diseases who receive cytotoxic therapy. The second stage of the interim analysis describes patient characteristics, therapy used in 221 patients with morphologically confirmed lymphoma who received one or more cycles of chemotherapy as part of LEGERITY study. The endpoints of interest included the rate of Grade 3/4 neutropenia in patients, after the first cycle of any therapy line; the rate of febrile neutropenia; the rate of Grade 3/4 infectious complications; the rate of antibacterial therapy prescriptions; and the assessment of the relative dose-intensity of received chemotherapy. Additionally, the incidence rate of all adverse drug reactions (ADRs) was assessed in patients who received at least one dose of the study drug; the incidence rate of all serious ADRs was assessed in patients who received at least one dose of the study drug; the incidence rate of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 Grade 3/4 ADRs – in patients who received at least one dose of the study drug; the rate of study drug discontinuations due to ADRs was also assessed.
Results. As of the second interim analysis, LEGERITY included 221 patients with various indolent and aggressive lymphomas. Median age of the patients was 53 years (19–82). A group of older patients (over 60 years of age) accounted for 34% of the study population. Patients received ≤1 injection of Extimia per chemotherapy cycle. Grade 3/4 neutropenia was registered in 6.7% (n=14) patients. Overall, all-grade neutropenia was reported in 21.4% (n=44) patients. Febrile neutropenia was reported in 2.9% cases. Severe infections and the use of antimicrobials were reported in no patients throughout the CT period and after each cycle of therapy. Most commonly reported adverse reactions included mild-to-moderate ossalgias (6.8%) and myalgias, back pain, and arthralgias (3.2%), that did not require pharmaceutical therapy. One (0.5%) patient had a severe adverse drug reaction – a CTCAE 5.0 Grade 4 hypotension episode.
Conclusion. Interim analysis results support high effectiveness and safety of the Russian original pegylated granulocyte colony-stimulating factor of empegfilgrastim (Extimia®) in patients both with indolent and aggressive lymphomas. Real world evidence demonstrates a favourable safety and tolerability profile of empegfilgrastim in all age groups, including in the aging population. As of the moment of the interim analysis publication, the study is ongoing. Final conclusions on the safety and effectiveness of empegfilgrastim (Extimia®) are to be drawn upon the study completion.
Full Text
Введение
Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) – гетерогенная группа заболеваний, охватывающая В- и Т-клеточные опухоли с индолентным (фолликулярная лимфома – ФЛ, лимфома маргинальной зоны – ЛМЗ, хронический лимфолейкоз – ХЛЛ и др.) и агрессивным клиническим течением (диффузная В-крупноклеточная лимфома – ДВККЛ, лимфома Беркитта, лимфома высокой степени злокачественности, лимфома из клеток мантии (ЛКМ), первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома – ПМВКЛ и др.). Терапевтическая тактика при ЛПЗ варьирует от динамического наблюдения до проведения высокодозных режимов терапии, а также выполнения трансплантации аутологичных/аллогенных стволовых клеток периферической крови и трансплантации костного мозга (ТКМ). Системная химиотерапия (ХТ), а особенно – высокодозная ХТ (ВХТ) с трансплантацией аутологичных/аллогенных стволовых клеток периферической крови/ТКМ, направлены на максимальную эрадикацию опухолевого клона и улучшение показателей общей и бессобытийной выживаемости. При своей высокой эффективности ВХТ вызывает длительную нейтропению, что в свою очередь приводит к высоким рискам развития фебрильной нейтропении (ФН) [1]. ФН – состояние, характеризующееся развитием лихорадки у больных в период нейтропении. Сообщается, что примерно у 10% пациентов, госпитализированных с ФН, имеются осложнения, ведущие к летальным исходам [2]. Лечение ФН часто ассоциировано с длительной госпитализацией в стационар [3], связанными с ней расходами, а также снижением качества жизни пациента вследствие частого посещения клиники, угнетением психоэмоционального состояния [4]. Риск развития ФН, связанный с химиотерапевтическим воздействием, можно снизить путем редукции доз цитостатиков или удлинения межкурсовых интервалов, однако эти меры снижают оптимальную дозу противоопухолевых препаратов, что приводит к снижению противоопухолевого ответа. Рекомбинантные человеческие гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) стимулируют продукцию зрелых функциональных нейтрофилов [5], благодаря чему применяются в качестве сопроводительной терапии для снижения частоты развития ФН, сокращают время пребывания пациента в стационаре, уменьшают тяжесть и продолжительность нейтропении, снижают риск инфицирования, улучшают переносимость цитотоксической ХТ [6]. В систематическом обзоре N. Kuderer и соавт. [3] сообщается, что профилактическое применение Г-КСФ приводит к существенному снижению частоты инфекционно-ассоциированной смертности и к повышению среднего значения относительной дозоинтенсивности. Американское общество клинической онкологии, Национальная сеть онкологических заболеваний, Европейская организация по исследованию и лечению онкологических заболеваний и Японское общество клинической онкологии разработали руководства, рекомендующие профилактическое использование Г-КСФ в соответствии с риском возникновения химиоиндуцированной ФН и с учетом специфических для пациента факторов риска (возраст, статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы – Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG, стадия заболевания) [7–10]. В настоящее время широко используются три формы Г-КСФ: филграстим, пэгфилграстим/эмпэгфилграстим и ленограстим. Филграстим и ленограстим вводятся в виде серии ежедневных инъекций; клинические исследования показывают, что для восстановления абсолютного количества нейтрофилов до референсного значения требуется до 11 инъекций за цикл ХТ [11]. Пегилированные формы (пэгфилграстим/эмпэгфилграстим) – ПЭГ-Г-КСФ вводят в виде 1 инъекции после цикла ХТ [12].
Эмпэгфилграстим – пролонгированная форма филграстима, ковалентный конъюгат рекомбинантного человеческого Г-КСФ с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа. Увеличение молекулы филграстима позволяет исключить выведение препарата путем почечного клиренса. Таким образом, выведение осуществляется благодаря механизму саморегулируемого нейтрофил- опосредованного клиренса. Эмпэгфилграстим стимулирует продукцию нейтрофилов и их предшественников, которые выводят лекарство из кровотока по мере достижения оптимальной концентрации абсолютного числа нейтрофилов в крови. Концентрация препарата уменьшается по мере увеличения количества нейтрофилов [13]. Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Преимущества ПЭГ-Г-КСФ уже продемонстрированы в качестве сопроводительной терапии как у больных с солидными опухолями, так и ЛПЗ. В работе M. Green и соавт. [11] в двойном слепом рандомизированном исследовании (в исследовании приняли участие 157 пациентов) продемонстрирована не меньшая эффективность пэгфилграстима по сравнению с ежедневным приемом филграстима у больных раком молочной железы: однократная инъекция пэгфилграстима в дозе 6 мг оказалась столь же эффективна, как и ежедневные многократные инъекции филграстима по всем показателям эффективности для всех циклов терапии. Преимущества ПЭГ-Г-КСФ подтверждены результатами крупнейшего метаанализа данных байесовской информационной базы [6], в которую включены 15 124 пациента с различными типами солидных опухолей и ЛПЗ. При оценке эффективности и переносимости 11 препаратов Г-КСФ у пациентов после ХТ пэгфилграстим при сравнении с филграстимом значимо снижает риски развития ФН; эмпэгфилграстим вошел в тройку лучших Г-КСФ по профилактике тяжелой нейтропении.
ПЭГ-Г-КСФ – экономически более выгодный вариант Г-КСФ по сравнению с Г-КСФ короткого действия [14]. Аналогичные результаты представлены при использовании ПЭГ-Г-КСФ у пациентов с ЛПЗ: в исследовании K. Kubo и соавт. [15] приняли участие 111 пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина (ЛХ), которые получали высокодозную ХТ по схеме CHASE: циклофосфамид в дозе 1200 мг/м² 1-й день, этопозид – 100 мг/м² и дексаметазон – 40 мг 1–3-й день, цитарабин (2000 мг/м² 2–3-й день) +/-ритуксимаб. Данный режим при его высокой эффективности в терапии прогрессирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомы и ЛХ оказывает сильное миелосупрессивное действие и связан с 78% риском развития ФН. При одинаковой эффективности пэгфилграстима и филграстима ПЭГ-Г-КСФ оказывал сравнительно меньшее системное воздействие (болевой синдром в костных структурах наблюдался у 2,2% пациентов в группе пэгфилграстима и у 29,1% пациентов в группе филграстима) при значительном укорочении срока ФН. Однократное введение ПЭГ-Г-КСФ по эффективности соответствовало многократному введению филграстима, что снизило частоту визитов пациента в клинику и нагрузку на медицинский персонал. В соответствии с Консенсусом обновленных международных клинических рекомендаций по поддерживающей терапии 2017 г., однократное введение ПЭГ-Г-КСФ по эффективности соответствует 11 введениям филграстима [16].
В 2016 г. появление и применение в клинической практике российского оригинального пегилированного филграстима – эмпэгфилграстима (Экстимия®) позволило улучшить организацию ведения пациентов с онкологическими заболеваниями. Российские исследования, проведенные при солидных опухолях, подтвердили преимущества эмпэгфилграстима над филграстимом в профилактике развития ФН и укорочения ее сроков [17–19]. С учетом отсутствия опыта широкого использования эмпэгфилграстима у пациентов с ЛПЗ с 1 июня 2020 г. Региональной общественной организацией «Общество онкогематологов» инициировано многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (международное непатентованное наименование – МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с ЛПЗ, получающих цитотоксическую терапию: LEGERITY. На I этапе промежуточного анализа данных [20] продемонстрирована высокая эффективность эмпэгфилграстима в профилактике ФН в терапии индолентных и агрессивных лимфом. В данной работе на презентативной выборке пациентов представлены результаты II этапа анализа многоцентрового исследования LEGERITY, посвященного исследованию безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с ЛПЗ, получающих цитотоксическую терапию.
Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, возникающих на фоне ФН, у пациентов с ЛПЗ, которые получают миелосупрессивную терапию.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие пациенты с установленным диагнозом «лимфома» в возрасте 18 лет и старше, получающие системную ХТ по поводу основного заболевания и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты после проведенного курса иммунохимиотерапии в межкурсовой период в качестве сопроводительной терапии получали препарат эмпэгфилграстим (Экстимия® БИОКАД, МНН: эмпэгфилграстим, с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, обусловленных наличием ФН. Включение в исследование пациентов проводится с 1 июня 2020 г. по настоящее время; набор пациентов в исследование продолжен.
Пациенты исключаются из исследования, если имеют документированную гиперчувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму и/или вспомогательным веществам, входящим в их состав, пегилированным препаратам, белковым рекомбинантным препаратам; если менее чем за 72 ч до первого введения препарата Экстимия® получили системную антибиотикотерапию; менее чем за 30 дней до начала исследования проходили лучевую терапию (за исключением точечной лучевой терапии костных метастазов); менее чем за 21 день (3 нед) до включения в исследование проводилось хирургическое лечение; если пациенты принимали любые экспериментальные лекарственные средства менее чем за 30 дней до включения в исследование; если в анамнезе есть указание на ТКМ или трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток; если у пациентов есть острые или активные хронические очаги инфекции.
В анализ безопасности включены данные 221 пациента, у которых есть информация о получении хотя бы 4 доз препарата Экстимия®.
Режим введения эмпэгфилграстима был следующий: в межкурсовой период, через 24 ч после окончания введения ХТ-препаратов эмпэгфилграстим вводился в качестве профилактики нейтропении в дозе 7,5 мг подкожно однократно. Визиты пациента в клинику и мониторинг показателей крови: общий анализ крови (+ лейкоцитарная формула) + биохимический анализ крови (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза – АСТ, аланинаминотрансфераза – АЛТ, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, мочевая кислота, мочевина, креатинин, калий, кальций, натрий) проводились согласно следующему алгоритму:
- Визит 1 (первое введение препарата эмпэгфилграстим через 24 ч от окончания полихимиотерапии – ПХТ): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим). Подписание информированного согласия пациента.
- Визит 2 (через 3 дня от назначения препарата эмпэгфилграстим): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим).
- Последующие визиты (визит 3 и далее): периодичность в зависимости от режима дозирования согласно инструкции по медицинскому применению препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим): однократно, подкожно, в дозе 7,5 мг (один шприц), не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов.
Критерии оценки
Первичной конечной точкой эффективности в этом исследовании стала частота нейтропении 3–4-й степени у больных после первого цикла любой линии ХТ. Нейтропения 3–4-й степени тяжести будет оцениваться по абсолютному числу нейтрофилов менее 1000×109/л на момент следующего цикла ХТ. Вторичными конечными точками эффективности стали частота возникновения ФН; частота развития инфекционных осложнений 3–4-й степени; частота назначения антибактериальных препаратов; относительная дозоинтенсивность проведенных курсов ХТ. Кроме того, оценена частота развития всех случаев нежелательных реакций (НР) у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота возникновения всех случаев серьезных НР у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота случаев НР 3–4-й степени по классификации Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота отмены лечения исследуемым препаратом вследствие наступления НР.
Дизайн исследования и статистический анализ
Исследование представляло собой многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с ЛПЗ, получающих цитотоксическую терапию.
Сбор данных осуществлялся в соответствии с законом «О персональных данных». В каждом центре сохранены список включенных в исследование пациентов и их скрининговые номера. В индивидуальные регистрационные карты пациента вводились только скрининговые номера пациентов. Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике (протокол №13 от 17.12.2020).
Статистический отчет выполнен с помощью IBM® SPSS® Statistics Version 26.0.
Результаты
На II этапе промежуточного анализа проанализированы данные пациентов (n=221), которые зарегистрированы в период с 1 июня 2020 г. по настоящее время в 10 исследовательских центрах (Москва, Волгоград, Хабаровск, Челябинск, Пермь, Южно-Сахалинск, Саратов, Санкт-Петербург, Барнаул).
На момент второго промежуточного анализа в исследование включены 127/221 (57,5%) женщин и 94/221 (42,5%) мужчины; все пациенты соответствовали статусу ECOG 0–2. Медиана возраста пациентов составила 53 года (19–82). Группа пожилых больных (старше 60 лет) составила 34%.
В исследовании приняли участие пациенты со следующими морфологически подтвержденными диагнозами: ДВККЛ (47,5%), ЛХ (29,9%), ФЛ (6,8%), ХЛЛ (5%), ПМВКЛ (2,7%), множественная миелома – ММ (2,3%), ЛМЗ (2,3%), лимфома из клеток мантии – ЛКМ (2,3%), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома – АИБЛ (0,5%), периферическая Т-клеточная лимфома – ПТКЛ (0,5%), первичная лимфома центральной нервной системы – ПЛЦНС (0,5%). Большинство больных имели диагноз агрессивной лимфомы (80%). Распределение пациентов в зависимости от диагноза представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение случаев по диагнозам Table 1. Distribution of cases by diagnosis | ||
n | % | |
ДВККЛ | 105 | 47,5 |
АИБЛ | 1 | 0,5 |
ЛКМ | 5 | 2,3 |
ЛМЗ | 5 | 2,3 |
ПТКЛ | 1 | 0,5 |
ЛХ | 66 | 29,9 |
ММ | 5 | 2,3 |
ПЛЦНС | 1 | 0,5 |
ПМВКЛ | 6 | 2,7 |
ФЛ | 15 | 6,8 |
ХЛЛ | 11 | 5,0 |
Всего | 221 | 100,0 |
Запланированная терапия окончена у 132/221 (59,7%) пациентов,89/221 (40,3%) больных продолжили получать лечение. Пациенты получили различные по интенсивности режимы терапии (табл. 2), в том числе высокоинтенсивные курсы (22%): BEACOPP эскалированный, BeGEV, NHL-BFM-90, GEMOX, R-BAC, R-ICE, R-DHAP.
Таблица 2. Режимы ХТ Table 2. Chemotherapy regimens | ||
Терапия | n | % |
Брентуксимаб ведотин +/- AVD | 14 | 6,3 |
BEACOPP-14 | 22 | 10,0 |
BEACOPP эскалированный | 18 | 8,1 |
BeGEV | 3 | 1,4 |
NHL-BFM-90 | 14 | 6,3 |
BR | 17 | 7,7 |
R-CHOP | 89 | 40,3 |
R-FCR | 2 | 0,9 |
GEMOX | 2 | 0,9 |
R-BAC | 3 | 1,4 |
R-ICE | 3 | 1,4 |
R-DA-EPOCH | 19 | 8,6 |
R-DHAP | 5 | 2,3 |
Бендамустин | 4 | 1,8 |
VRD | 5 | 2,3 |
Брентуксимаб ведотин + бендамустин | 1 | 0,5 |
Медиана наблюдения за пациентами от начала терапии до промежуточного анализа составила 3,5 мес (1,25–14,84 мес).
Введение исследуемого препарата
Пациентам, получавшим Экстимию, в среднем проводилось 5,2 (2–7) цикла ХТ.
Среднее количество инъекций эмпэгфилграстима за весь период ПХТ (6 курсов) составило 5,3 (4–6) введения. Пациенты получали не более 1 инъекции исследуемого препарата за один цикл ХТ (табл. 3).
Таблица 3. Число введений Экстимии за период наблюдения Table 3. Number of injections of Extimia during the observation period | |||||
n (число введений) | Среднее | Минимум | Медиана | Максимум | |
ДВККЛ | 105 | 5,3 | 4 | 6,0 | 6 |
АИБЛ | 1 | 6,0 | 6 | 6,0 | 6 |
ЛКМ | 5 | 5,6 | 4 | 6,0 | 6 |
ЛМЗ | 5 | 5,6 | 4 | 6,0 | 6 |
ПТКЛ | 1 | 6,0 | 6 | 6,0 | 6 |
ЛХ | 66 | 5,2 | 4 | 6,0 | 6 |
ММ | 5 | 5,6 | 5 | 6,0 | 6 |
ПЛЦНС | 1 | 6,0 | 6 | 6,0 | 6 |
ПМВКЛ | 6 | 5,0 | 4 | 5,0 | 6 |
ФЛ | 15 | 4,8 | 4 | 4,0 | 6 |
ХЛЛ | 11 | 5,8 | 5 | 6,0 | 6 |
Всего | 221 | 5,3 | 4 | 6,0 | 6 |
У 7/221 (3,2%) пациентов отмечен один пропуск в введении Г-КСФ по какой-либо причине (изменения в анализах крови/отсутствие препарата и др.), у 1/221 (0,5%) пациента – 2 пропуска.
Анализ безопасности
Неблагоприятные события
Нежелательные явления (НЯ) репортированы в 14,9% (33/221) случаев (табл. 4).
Таблица 4. Частота всех зарегистрированных НЯ Table 4. Frequency of all reported adverse events | ||
n | % | |
Боли различной локализации, слабость | 6 | 2,7 |
Гипертермия | 3 | 1,4 |
Гипотензия | 1/5 | 0,5 |
Головная боль | 3/6 | 1,4 |
Миалгия, боль в спине, артралгия | 7/8 | 3,2 |
Оссалгия | 15/17 | 6,8 |
Периостит нижней челюсти | 1 | 0,5 |
Повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) | 1 | 0,5 |
Тошнота | 3 | 1,4 |
Всего | 33/50 | 14,9 |
Примечание. Здесь и далее в табл. 5: показано число пациентов с НЯ в категории (процент, %)/число записей о НЯ (если отличается от числа пациентов). Процент рассчитан от числа пациентов в популяции безопасности. | ||
НР репортированы в 13,6% (30/221) случаев (табл. 5).
Наиболее частые НР – оссалгии (6,8%) и миалгии, боль в спине, артралгии (3,2%) от легкой до умеренной степени: оссалгии (n=15) в 13/15 (87%) случаях – 1-й степени согласно критериям токсичности CTCAE 5.0 и лишь в 2/15 случаях – 2-й степени; миалгии, боли в спине и артралгии (n=7) во всех случаях (7/7) – 2-й степени. Болевой синдром не требовал медикаментозного лечения и не являлся причиной отмены препарата. У 1 (0,5%) пациента развилась серьезная НР – эпизод гипотензии 4-й степени тяжести по классификации CTCAE 5.0 (табл. 5).
Таблица 5. Частота и тяжесть всех зарегистрированных НР Table 5. Frequency and severity of all reported adverse reactions | |||||
n | % | ||||
Хотя бы одна НР | 30/44 | 13,6 | |||
Название НР | Боли различной локализации, слабость | Критерии серьезности | Нет | 6 | 2,7 |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 1 | 6 | 2,7 | ||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Да | 1 | 0,5 | ||
Нет | 5 | 2,3 | |||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 6 | 2,7 | ||
Назначались антибиотики | NA | 6 | 2,7 | ||
Гипертермия | Критерии серьезности | Нет | 3 | 1,4 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 1 | 1 | 0,5 | ||
2 | 1 | 0,5 | |||
3 | 1 | 0,5 | |||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Нет | 3 | 1,4 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 3 | 1,4 | ||
Назначались антибиотики | NA | 3 | 1,4 | ||
Гипотензия | Критерии серьезности | Да* | 1 | 0,5 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 4 | 1 | 0,5 | ||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Да | 1 | 0,5 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 1 | 0,5 | ||
Назначались антибиотики | NA | 1 | 0,5 | ||
Головная боль | Критерии серьезности | Нет | 2 | 0,9 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 1 | 2 | 0,9 | ||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Нет | 2 | 0,9 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 2 | 0,9 | ||
Назначались антибиотики | NA | 2 | 0,9 | ||
Миалгия, боль в спине, артралгия | Критерии серьезности | Нет | 7 | 3,2 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 2 | 7 | 3,2 | ||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Нет | 7 | 3,2 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 7 | 3,2 | ||
Назначались антибиотики | NA | 7 | 3,2 | ||
Оссалгия | Критерии серьезности | Нет | 15 | 6,8 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 1 | 13 | 5,9 | ||
2 | 2 | 0,9 | |||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Нет | 15 | 6,8 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 15 | 6,8 | ||
Назначались антибиотики | NA | 15 | 6,8 | ||
Тошнота | Критерии серьезности | Нет | 2 | 0,9 | |
Степень НР по классификации CTCAE 5.0 | 1 | 2 | 0,9 | ||
Отменялся ли препарат из-за НР на эмпэгфилграстим? | Нет | 2 | 0,9 | ||
Развивались ли тяжелые инфекции (3–4-й степени)? | Нет | 2 | 0,9 | ||
Назначались антибиотики | NA | 2 | 0,9 | ||
Примечание. *Связь отмечена как «определенная»; показано число пациентов с НЯ в категории (процент, %)/число записей о нежелательных явлениях (если отличается от числа пациентов), процент рассчитан от числа пациентов в популяции безопасности; относящимися к препарату, по мнению исследователей, считались НЯ с оценкой связи «вероятная», «возможная», «определенная». | |||||
Изменения лабораторных показателей
В 1 случае наблюдалось временное умеренное повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) с быстрой регрессией без клинических последствий.
Анализ эффективности
Оценка эффективности профилактики эмпэгфилграстимом проводилась у 206 (92,8%) пациентов на 949 визитах. Нейтропения любой степени тяжести развилась у 44 (21,4%) пациентов. Нейтропения 3–4-й степени тяжести зарегистрирована у 14 (6,7%) пациентов на фоне протоколов терапии: R-HMA, блок CC NHL-BFM-90, блок АА NHL-BFM-90, EACODD-14, R-CVP, BEACOPP. Из 206 пациентов без учета визитов ФН зарегистрирована у 6 (2,9%): 2 случая с ЛХ после первого курса ПХТ (BEACOPP-14, ICE) продолжительностью 5 дней,3 случая с ЛХ после 2 курсов терапии продолжительностью 6–8 дней (BEACOPP-14, BEACOPP эскалированный, ICE),1 случай ДВККЛ после третьего курса терапии по программе R-DA-EPOCH продолжительностью 3 дня.
Инфекции тяжелой степени (стоматит/мукозит, энтеропатия, пневмония и др.), а также применение противомикробных препаратов на протяжении ХТ и в межкурсовой период после каждого цикла терапии при профилактическом использовании Экстимии не регистрировались ни у одного пациента.
Обсуждение
Иммунохимиотерапия является высокоэффективным методом терапевтического воздействия в лечении ЛПЗ. В международных и российских клинических рекомендациях представлены алгоритмы ведения и лечения больных с учетом рисков рецидива опухоли. Снижение доз препаратов с целью уменьшения токсичности курсов является ответственным шагом, отражающимся на эффективности терапии. Высокий миелотоксический потенциал запланированного режима ХТ и известные факторы риска (пожилой возраст ≥65 лет, стадия, статус ECOG, поражение костного мозга, исходная концентрация гемоглобина <120 г/л и сопутствующая патология) увеличивают риски развития ФН, которые необходимо учитывать при выборе терапии [21, 22]. Профилактическое введение ПЭГ-Г-КСФ позволяет существенно снизить риски развития ФН (8,3% против 17,3% в группах пэгфилграстима и филграстима соответственно), риски прерывания курса ПХТ вследствие развития ФН, а также сократить сроки пребывания пациента в стационаре в связи с развитием ФН (0 против 15 дней в группах пэгфилграстима и филграстима соответственно) [23].
У пациентов старшей возрастной группы вероятность развития ФН значимо выше. Подгрупповой анализ 245 пациентов- участников с диагнозом ДВККЛ многоцентрового проспективного наблюдательного исследования MONITOR-Г-КСФ, популяция которых представлена преимущественно лицами пожилого возраста (51% в возрасте ≥65 лет и 39,2% – в возрасте ≥70 лет), получавшими терапию по схеме R-CHOP-21, продемонстрировал прямую корреляцию между вероятностью развития ФН и возрастом [24]. Осложнения на фоне терапии по схеме R-CHOP-21 развиваются чаще у пациентов старше 65 лет (в 35,5% случаев – развитие нейтропении и в 9,8% – ФН по сравнению с 34,8 и 5,9% пациентов 70 лет и старше соответственно). Развитие нейтропении явилось поводом к снижению доз цитостатиков (у 9% больных), удлинению межкурсового интервала (у 15,9%), отмене лечения (у 3,7%). Аналогичные выводы сделаны V. Bozzoli и соавт. [25]: при агрессивных лимфомах (ДВККЛ) режимы терапии с более короткими интервалами между циклами (CHOP-14) более эффективны, чем стандартные 21-дневные схемы лечения у пожилых людей; своевременная сопроводительная терапия позволяет следовать указанным терапевтическим алгоритмам, не снижая эффективность проводимого лечения.
Первичная профилактика нейтропении и ФН препаратом Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с ЛПЗ, получающих цитотоксическую терапию, безопасна и эффективна. Многие клинические данные указывают на преимущество профилактики ПЭГ-Г-КСФ над филграстимом, особенно при лечении ФН высокого риска [24–26], однако отсутствие проспективных исследований в профилактике ФН у больных с ЛПЗ на территории РФ ограничивает активное применение ПЭГ-Г-КСФ. Результаты промежуточного анализа многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования LEGERITY, изучавшего применение препарата Экстимия® у больных с ЛПЗ, которые получали миелосупрессивную терапию, продемонстрировали безопасность и высокую эффективность однократного введения фиксированной дозы Экстимии в профилактике ФН у больных разной возрастной группы, а особенно пожилых больных, с агрессивными (ДВККЛ, ПМВКЛ, ЛХ, АИБЛ, ПТКЛ, ПЛЦНС) и индолентными (ФЛ, ХЛЛ, ЛМЗ, ММ) лимфомами. Отсутствие значимых НЯ тяжелой степени согласно критериям токсичности, а также отсутствие клинически значимых изменений лабораторных показателей указывают на преимущество применения Экстимии с точки зрения качества жизни, которое всегда следует учитывать у пациентов с онкологическим заболеванием.
Заключение
Данные промежуточного анализа подтверждают высокую клиническую эффективность и безопасность российского оригинального пегилированного Г-КСФ эмпэгфилграстима (Экстимия®) у пациентов как с индолентными, так и агрессивными типами лимфом. Полученные данные реальной клинической практики демонстрируют благоприятный профиль безопасности и переносимости эмпэгфилграстима во всех возрастных группах, включая популяцию больных пожилого возраста. На момент публикации промежуточного анализа исследование продолжается. Окончательные выводы о безопасности и эффективности препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®) будут сделаны после завершения исследования.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике (протокол №13 от 17.12.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study protocol was approved by the Interuniversity Ethics Committee (protocol №13,12.17.2020). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ЗАО «Биокад». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.
Funding source. This study was supported by JSC BIOCAD. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.
About the authors
Ekaterina S. Nesterova
National Medical Research Center for Hematology
Author for correspondence.
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6035-9547
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowAleksandra F. Saydullaeva
Tver Regional Clinical Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
Department Head
Russian Federation, TverDmitry G. Sherstnev
Razumovsky Saratov State Medical University
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-5180
Assistant
Russian Federation, SaratovTatiana V. Shelekhova
Razumovsky Saratov State Medical University
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4737-7695
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, SaratovTatiana Y. Klitochenko
Volgograd State Medical University;Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary; Clinic “Sova”
Email: nest.ek@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Volgograd; Volgograd; VolgogradGulnara N. Khusainova
Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1916-9925
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, KazanIrina B. Lysenko
National Medical Research Center for Oncology
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4457-3815
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, Rostov-on-DonIrina S. Lyalina
Sakhalin Regional Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
oncologist
Russian Federation, Yuzhno-SakhalinskMarina V. Demchenkova
Regional Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
oncologist
Russian Federation, IrkutskSvetlana A. Orlova
Republican Clinical Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
Department Head
Russian Federation, CheboksaryAndrei V. Proydakov
Komi Republican Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
Department Head
Russian Federation, SyktyvkarMadina V. Betrozova
Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
Department Head
Russian Federation, NalchikNatalia V. Fadeeva
Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine
Email: nest.ek@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, ChelyabinskAlina A. Gofman
Altai Regional Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
oncologist
Russian Federation, BarnaulYana M. Marchenko
Stavropol Regional Clinical Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3231-5421
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, StavropolSergey V. Voloshin
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1784-0375
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Saint PetersburgElena A. Pashneva
Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary
Email: nest.ek@yandex.ru
Department Head
Russian Federation, VolgogradVladislav O. Sarzhevskiy
Pirogov National Medical and Surgical Center
Email: vladsar100@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7164-6595
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowDamir G. Ishchanov
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: nest.ek@yandex.ru
oncologist
Russian Federation, MoscowIrina V. Poddubnaya
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801
D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS
Russian Federation, MoscowReferences
- Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-40.
- Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006;106:2258-66.
- Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol. 2007;25:3158-67.
- Brown R, Hutton J, Burrell A. Cost Effectiveness of Treatment Options in Advanced Breast Cancer in the UK. Pharmacoeconomics. 2001;19:1091-102. doi: 10.2165/00019053-200119110-00003
- Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, et al. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood. 1996;88:1907-29.
- Wang Y, Chen L, Liu F, et al. Efficacy and tolerability of granulocyte colony-stimulating factors in cancer patients after chemotherapy: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Sci Rep. 2019;9(1):15374. doi: 10.1038/s41598-019-51982-4
- Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006;24:3187-205.
- Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47:8-32.
- Japan Society of Clinical Oncology. (2013) Japan Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline: GCSF supportive treatment. Available at: http://www.jsco-cpg.jp/item/30/index.html/ Accessed: 06.06.2014.
- NCCN. (2014) The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines (2014); Clinical practice guidelines in oncology: myeloid growth factors, version 1. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf/ Accessed: 06.06.2014.
- Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
- Molineux G. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta). Curr Pharm Des. 2004;10:1235-44. doi: 10.2174/1381612043452613
- Yang BB, Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet. 2011;50:295-306.
- Whyte S, Cooper KL, Stevenson MD, et al. Cost-effectiveness of granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis for febrile neutropenia in breast cancer in the United Kingdom. Value Health. 2011;14(4):465-74. doi: 10.1016/j.jval.2010.10.037
- Kubo K, Miyazaki Y, Murayama T, et al. A randomized, double-blind trial of pegfilgrastim versus filgrastim for the management of neutropenia during CHASE(R) chemotherapy for malignant lymphoma. Br J Haematol. 2016;174(4):563-70. doi: 10.1111/bjh.14088
- Aapro M, Boccia R, Leonard R, et al. Refining the role of pegfilgrastim (a long-acting G-CSF) for prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia: consensus guidance recommendations. Support Care Cancer. 2017;25(11):3295-304. doi: 10.1007/s00520-017-3842-1
- Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Нечаева М.Н., и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия®(эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная Онкология. 2015;17(2):45-52 [Krivorotko PV, Burdaeva ON, Nechaeva MN, et al. Efficacy and safety of Extimia® (empegfilgrastim): results of a double-blind controlled phase III study in patients with diagnosis “breast cancer” receiving myelosuppressive chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2015;17(2):45-52 (in Russian)].
- Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Гребенникова О.П., и др. Роль пролонгированных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в профилактике фебрильной нейтропении у пациентов, получающих двухнедельные режимы химиотерапии. Современная Онкология. 2020;22(3):133-41 [Kononenko IB, Snegovoy AV, Grebennikova OP, et al. Reduction of febrile neutropenia by using long-acting granulocy-te colony-stimulating factors in patients with solid tumors receiving every-2-week chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2020;22(3):133-41 (in Russian)].
- Снеговой А.В., Кагония Л.М., Кононенко И.Б., и др. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015;4:342-9 [Snegovoi AV, Kagoniia LM, Kononenko IB, et al. Prakticheskie rekomendatsii po naznacheniiu koloniestimuliruiushchikh faktorov s tsel'iu profilaktiki razvitiia febril'noi neitropenii u onkologicheskikh bol'nykh. Zlokachestvennye opukholi. 2015;4:342-9 (in Russian)].
- Нестерова Е.С., Клиточенко Т.Ю., Глонина Н.Н., и др. Промежуточные результаты многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Современная Онкология. 2020;22(4):77-84 [Nesterova EC, Klitochenko TYu, Glonina NN, et al. Interim results of a multicenter retrospective-prospective observational post-marketing study of Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) to evaluate safety and efficacy in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):77-84 (in Russian)].
- Pettengell R, Johnsen HE, Lugtenburg PJ, et al. Impact of febrile neutropenia on R-CHOP chemotherapy delivery and hospitalizations among patients with diffuse large B-cell lymphoma. Support Care Cancer. 2012;20:647-52.
- Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. Update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47:8-32.
- Cerchione C, De Renzo A, Nappi D, et al. Pegfilgrastim in primary prophylaxis of febrile neutropenia in elderly patients with hematological malignancies-bendamustine and G-CSF support. Support Care Cancer. 2019;27(5):1587-8. doi: 10.1007/s00520-019-4651
- Gascón P, Krendyukov A, Höbel N, Aapro M. MONITOR-GCSF DLBCL subanalysis: Treatment patterns/outcomes with biosimilar filgrastim for chemotherapy-induced/febrile neutropenia prophylaxis. Eur J Haematol. 2018;100(3):241-6. doi: 10.1111/ejh.13002; PMID: 29171913
- Bozzoli V, Tisi MC, Maiolo E, et al. Four doses of unpegylated versus one dose of pegylated filgrastim as supportive therapy in R-CHOP-14 for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2015;169(6):787-94. doi: 10.1111/bjh.13358; PMID: 25819007
- Leleu X, Gay F, Flament A, et al. Incidence of neutropenia and use of granulocyte colony-stimulating factors in multiple myeloma: is current clinical practice adequate? Ann Hematol. 2018;97(3):387-400.
Supplementary files
