Клинико-морфологические особенности опухолей молочной железы с мутациями PIK3CA у российских больных: наблюдательное исследование

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. В 2020 г. рак молочной железы (РМЖ) вышел на первое место в структуре онкологической заболеваемости в мире. Наиболее частой разновидностью РМЖ являются положительные по гормональным рецепторам HER2-отрицательные (HR+ HER2-) опухоли, в 25–40% которых обнаруживаются мутации в онкогене PIK3CA, кодирующем каталитическую субъединицу белка PI3K. Такие новообразования поддаются лечению комбинацией фулвестранта и ингибитора PI3K алпелисиба. Известно, что мутации PIK3CA оказывают влияние на множество характеристик опухолевой клетки и демонстрируют ассоциации с разными клинико-биологическими параметрами РМЖ.

Цель. Дать характеристику частоты и cпектра мутаций PIK3CA у российских пациенток с HR+/HER2- распространенным РМЖ, а также изучить ассоциации мутаций PIK3CA с клинико-морфологическими параметрами опухоли.

Материалы и методы. В образцах опухолевой ткани 694 пациенток с HR+ HER2- первично метастатическим или рецидивирующим РМЖ, получавших любую линию противоопухолевой терапии в период с декабря 2020 по июнь 2021 г. в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации, были проанализированы экзоны 7,9 и 20 гена PIK3CA. Для поиска мутаций использовали высокоточный анализ кинетики плавления ПЦР-амплификата, аллель-специфическую ПЦР, секвенирование по методу Сэнгера и цифровую капельную ПЦР. Сравнение частоты мутаций в разных подгруппах РМЖ было выполнено с помощью точного критерия Фишера. U-критерий Манна–Уитни применяли для сравнения возраста на момент постановки диагноза у пациенток с разными статусами PIK3CA. Для анализа связи статуса PIK3CA и степени дифференцировки опухоли применяли тест Кохрана–Армитажа для линейных трендов. Разграничение на люминальный А и люминальный B экспрессионный подтип выполняли при помощи суррогатных иммуногистохимических маркеров согласно рекомендациям St.-Gallen (2013).

Результаты. Мутации выявлены в 220/694 (32%) случаях HR+/HER2- распространенного РМЖ. На три наиболее частые миссенс-замены в гене PIK3CA (p.E542K, p.E545K и p.H1047R) пришлось 190/220 (86%) мутаций. Обнаружены ассоциации мутаций PIK3CA с люминальным А подтипом РМЖ, низким индексом пролиферации, малым размером первичной опухоли, отсутствием признаков наследственного рака. Обнаружена ассоциация мутаций киназного домена PIK3CA (p.H1047R) c необычно поздними рецидивами местно-распространенных РМЖ и с неславянским этническим происхождением пациенток.

Заключение. Частота и спектр мутаций PIK3CA в российской популяции в целом совпадают с данными крупных мировых исследований. Особенности распределения повреждений PIK3CA в неславянских этнических группах нуждаются в дальнейшем изучении.

Полный текст

Мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую субъединицу p110-α-киназы PI3K – одно из наиболее распространенных драйверных событий в опухолях человека [1, 2]. Разработка таргетных препаратов, направленных на подавление онкогенного каскада PI3K/Akt/mTOR, ведется на протяжении многих лет, однако лишь недавно удалось достичь приемлемых показателей клинической эффективности и профиля побочных эффектов данных средств [3, 4]. Значительным успехом в этой сфере стало одобрение комбинации селективного ингибитора изоформы PI3K-α алпелисиба и стандартной гормональной терапии для лечения метастатического HR+/HER2- рака молочной железы (РМЖ), содержащего мутации PIK3CA. Примечательно, что данная схема продемонстрировала клинический эффект в том числе у больных после прогрессирования на терапии, включающей ингибиторы CDK4/6 [5–7]. Частота мутаций PIK3CA в этой категории РМЖ может превышать 40% [8]. Хотя монотерапия солидных новообразований PI3K-ингибиторами оказалась неэффективной, можно ожидать, что в составе рационально подобранных комбинаций они найдут применение при иных подтипах РМЖ, а также при иных типах опухолей, например в комбинации с антиандрогенами при люминальном AR+ трижды негативном РМЖ; с трастузумабом при HER2-позитивном РМЖ; с ингибиторами PARP при раке яичника и т.д. [9–11].

Мутации PIK3CA влияют на самые разные биологические параметры опухолевых клеток, включая метаболизм жиров, углеводов и аминокислот, профиль секретируемых иммуноцитокинов, стимуляцию клеточного цикла, формирование толерантности к полиплоидии и хромосомной нестабильности и др. [12–14]. Активирующие повреждения PIK3CA имеют не только предиктивное, но и прогностическое значение при РМЖ, которое, однако, отличается в разных клинических ситуациях. В то время как данные мутации связаны с благоприятным прогнозом при ранних стадиях РМЖ, они ассоциированы с резистентностью к терапии и неблагоприятным течением заболевания при метастатических HR+ и/или HER2+-карциномах. Вместе с тем пациентки с метастатическим трижды негативным РМЖ, содержащим мутации PIK3CA, имеют относительно благоприятный прогноз [15–19].

Мутации, локализующиеся в разных фрагментах гена, неодинаково влияют на свойства мутантного белка PI3K. Замены в спиральном домене (экзон 9) позволяют передавать сигнал по молекулярному каскаду RAS-MAPK независимо от регуляторной субъединицы PI3K, p85. Белки, содержащие мутации в киназном домене (экзон 20), напротив, нуждаются во взаимодействии с p85 и не зависят от возможности связывания RAS [20]. Наиболее частыми повреждениями PIK3CA, на которые приходится более 60% всех мутаций, являются миссенс-замены p.E542K, p.E545K (спиральный домен) и p.H1047R (киназный домен). Эти повреждения могут взаимно дополнять друг друга – охарактеризованы случаи с двумя мутациями, сочетающие активирующие повреждения спирального и киназного домена in cis; опухоли с двойными мутациями, по-видимому, лучше отвечают на анти-PI3K-терапию [8, 21]. Имеются сведения об ассоциации мутаций p.H1047R (но не повреждений спирального домена) с низкой долей полных ответов на терапию антрациклином и таксанами при трижды негативном РМЖ, а также с резистентностью к анти-HER2-терапии HER2-позитивных опухолей [22, 23]. Повреждения в спиральном домене гена демонстрируют ассоциацию с хорошо дифференцированными неоплазмами люминального А экспрессионного подтипа HR+ РМЖ, а также с дольковым гистологическим вариантом [15, 24, 25]. При всех функциональных различиях предиктивное значение указанных двух категорий мутаций в отношении алпелисиба, по-видимому, одинаковое [5]. Помимо мутаций в спиральном и киназном участке PIK3CA существуют и более редкие повреждения, затрагивающие домен С2 PI3K (экзон 7 гена). Клинико-биологическая значимость нетипичных мутаций в спиральном и киназном домене, а также редких мутаций в экзоне 7 PIK3CA пока полноценно не охарактеризована [8, 26, 27].

Согласно результатам некоторых исследований, частота и структура мутаций PIK3CA при РМЖ могут иметь этнические особенности [28–30].

Цель исследования – проанализировать частоту, спектр и клинико-морфологические ассоциации повреждений PIK3CA у российских пациенток с РМЖ.

 

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики исследованной выборки РМЖ

Table 1. Clinical and pathological features of BC samples

Характеристика

PIK3CA WT (n=474)

PIK3CA MUT (n=220)

Значение p (PIK3CA WT vs MUT)§

PIK3CA MUT (экзон 9, n=88)

PIK3CA MUT (экзон 20, n=123)

Значение p (мутации в экзоне 9 vs мутации в экзоне 20)§*

Возраст на момент постановки диагноза (медиана, диапазон)

55 (27–83)

56 (31–92)

 

55 (31–89)

57 (1–92)

 

Гистологический тип

Протоковый рак (n=261)

Дольковый рак (n=45)

Другие (n=32)

ND (n=356)

175 (67%)

29 (64%)

27 (84%)

243 (68%)

86 (33%)

16 (36%)

5 (16%)

113 (32%)

0,7345

(протоковый vs дольковый)

33 (41%)

4 (27%)

3 (75%)

48 (35%)

48 (59%)

11 (73%)

1 (25%)

63 (65%)

0,3928

(протоковый vs дольковый)

Размер первичной опухоли (T)**

T1 (n=127)

T2 (n=283)

T3 (n=43)

T4 (n=139)

ND (n=102)

75 (59%)

188 (66% )

37 (86%)

98 (71%)

76 (75%)

52 (41%)

95 (34%)

6 (14%)

41 (29%)

26 (25%)

0,0177

(T1–T2 vs T3–T4)

22 (43%)

37 (42%)

2 (33%)

17 (43%)

10 (38%)

29 (57%)

51 (58%)

4 (67%)

23 (57%)

16 (62%)

1

(T1–T2 vs T3–T4)

Вовлеченность лимфоузлов (N)**

N0 (n=141)

N1 (n=208)

N2 (n=120)

N3 (n=110)

ND (n=115)

92 (65%)

142 (68%)

83 (69%)

75 (68%)

82 (71%)

49 (35%)

66 (32%)

37 (31%)

35 (32%)

33 (29%)

0,4707

(N0 vs N1–N3)

19 (38%)

29 (46%)

14 (30%)

11 (29%)

15 (29%)

30 (62%)

34 (54%)

19 (70%)

22 (71%)

18 (71%)

0,7361

(N0 vs N1–N3)

Стадия заболевания**

I (n=48)

II (n=208)

III (n=267)

IV (n=83)

ND (n=88)

31 (65%)

132 (63%)

185 (69%)

59 (71%)

67 (76%)

17 (35%)

76 (33%)

82 (31%)

24 (29%)

21 (24%)

0,1365

(I–II vs III–IV)

4 (24%)

35 (48%)

31 (41%)

9 (38%)

9 (43%)

13 (76%)

38 (52%)

45 (59%)

15 (62%)

12 (57%)

0,7689

(I–II vs III–IV)

Клиническая ситуация на момент выполнения анализа

Рецидив (n=543)

БРП<1 года (n=78)

БРП 1–3 года (n=131)

БРП 3–5 лет (n=60)

БРП>5 лет (n=99)

ND (n=175)

Первично-метастатический рак (n=83)

ND (n=6)

366 (67%)

50 (64%)

92 (70%)

41 (68%)

67 (68%)

116 (66%)

59 (71%)

4 (67%)

177 (33%)

28 (36%)

39 (30%)

19 (32%)

32 (32%)

59 (34%)

24 (29%)

2 (33%)

0,3342

(рецидивирующий vs первично-метастатический)

1

(БРП < или >5 лет)

71 (42%)

13 (46%)

17 (46%)

7 (41%)

14 (44%)

20 (36%)

9 (38%)

0 (25%)

97 (58%)

14 (54%)

20 (54%)

10 (59%)

18 (67%)

35 (64%)

15 (62%)

2 (100%)

1

(рецидивирующий vs первично-метастатический)

1,000

(БРП < или >5 лет)

Ответ на адъювантную гормонотерапию***

Первичная резистентность

Вторичная резистентность

Чувствительность

83 (61%)

46 (67%)

32 (64%)

52 (39%)

23 (33%)

18 (36%)

0,7637

22 (44%)

7 (35%)

8 (44%)

28 (56%)

13 (65%)

10 (56%)

0,7679

Необычные паттерны рецидивирования****

«Индолентный» (n=28)

«Агрессивный» (n=74)

20 (71%)

48 (65%)

8 (29%)

26 (35%)

0,6404 (индолентный vs агрессивный)

1 (13%)

15 (58%)

7 (87%)

11 (42%)

0,0425 (индолентный vs агрессивный)

Степень дифференцировки опухоли

G1 (n=19)

G2 (n=160)

G3 (n=44)

ND (n=471)

10 (53%)

105 (66%)

33 (75%)

326 (71%)

9 (47%)

55 (34%)

11 (25%)

145 (29%)

0,08

(G1 vs G2 vs G3)

3 (33%)

25 (48%)

7 (64%)

53 (38%)

6 (67%)

27 (52%)

4 (46%)

86 (62%)

0.2

(G1 vs G2 vs G3)

Индекс Ki67

Низкий (<20%; n=171)

Высокий (≥20%; n=266)

ND (n=257)

105 (61%)

190 (71%)

179 (70%)

66 (39%)

76 (29%)

78 (30%)

p=0,0362

(низкий vs высокий)

32 (48%)

29 (41%)

27 (37%)

35 (52%)

42 (59%)

46 (63%)

0,4933

(низкий vs высокий)

Суррогатный молекулярный подтип^

Люминальный А (n=130)

Люминальный B (n=366)

ND (n=198)

79 (61%)

261 (71%)

134 (70%)

51 (39%)

105 (29%)

64 (30%)

0,0283

(А vs B)

21 (54%)

45 (45%)

22 (36%)

28 (46%)

56 (55%)

39 (64%)

0,8627

(А vs B)

Менопаузальный статус

Пременопауза (n=162)

Пери- и постменопауза (n=438)

ND (n=94)

113 (70%)

300 (68%)

61 (65%)

49 (30%)

138 (32%)

33 (35%)

0,8427 (пре- vs постменопауза)

20 (43%)

57 (43%)

11 (35%)

26 (57%)

77 (57%)

20 (65%)

1 (пре- vs постменопауза)

Зоны метастазирования (n=260)

Только кости (n=58)

Только легкие (n=28)

Только мягкие ткани (n=8)

Только отдаленные лимфоузлы (n=37)

Только печень (n=22)

Другое (n=5)

Множественные зоны (n=89)

34 (59%)

15 (54%)

7 (87%)

27 (73%)

17 (77%)

3 (60%)

62 (70%)

24 (41%)

13 (46%)

1 (13%)

10 (27%)

5 (23%)

2 (40%)

27 (30%)

0,2067

9 (39%)

4 (31%)

0 (0%)

6 (67%)

3 (75%)

1 (50%)

10 (40%)

14 (61%)

9 (69%)

1 (100%)

3 (33%)

1 (25%)

1 (50%)

15 (60%)

0,3657

Число очагов метастазирования

1–3 (n=231)

>3 (n=7)

152 (66%)

5 (71%)

79 (34%)

2 (29%)

1 (>3 vs 1–3)

34 (43%)

1 (50%)

45 (67%)

1 (50%)

1 (>3 vs 1–3)

Признаки наследственного рака (возраст <45 лет, множественные опухоли, семейный анамнез)

Есть (n=215)

Нет или ND (n=479)

160 (74%)

314 (66%)

55 (26%)

165 (34%)

0,0218

26 (48%)

62 (39%)

28 (52%)

95 (61%)

0,2687

Этническое происхождение

Больные из субъектов РФ с преобладанием славянского населения (n=590)

Больные из субъектов РФ с преобладанием неславянского населения# (n=71)

А) Республики Северного Кавказа (n=24)

Б) Башкортостан, Татарстан (n=47)

ND (n=33)

400 (68%)

55 (77%)

20 (83%)

35 (74%)

19 (58%)

190 (32%)

16 (23%)

4 (17%)

12 (26%)

14 (42%)

0,1048

79 (44%)

2 (12%)

0 (0%)

2 (17%)

7 (50%)

102 (56%)

14 (88%)

4 (100%)

10 (83%)

7 (50%)

0,0165

Примечание. БРП – безрецидивный период, ND – нет данных, WT – опухоли без мутаций, MUT – опухоли с мутациями; §в таблице приведены значения p без поправки на множественные сравнения, *девять случаев атипичных и двойных мутаций PIK3CA были исключены из анализа, **в случае билатерального РМЖ по возможности указывалась опухоль – источник происхождения материала для генотипирования, при невозможности – большая из двух степень T, N, стадия, ***первичная резистентность к адъювантной гормонотерапии (ГТ): прогрессирование в течение первых 2 лет ГТ; вторичная резистентность: прогрессирование более чем через 2 года адъювантной ГТ и в течение 1 года после завершения адъювантной ГТ, гормоночувствительность: прогрессирование более чем через 1 год после завершения адъювантной ГТ, ****под «индолентным» паттерном рецидивирования понимается ситуация, когда опухоль III стадии рецидивирует позже 5 лет, под «агрессивным» – ранние (<3 лет) рецидивы опухолей I–II стадии, ^разграничение экспрессионных подтипов рецептор-позитивного HER2-негативного РМЖ, люминального А и В с помощью суррогатных ИГХ-маркеров проводили согласно рекомендациям St.-Gallen 2013 [37]: люминальный В: уровень Ki-67>/=20 и/или низкая экспрессия PgR, высокая экспрессия ER, #в исследование вошли пациентки из следующих субъектов Федерации с преобладанием неславянского населения (по данным Всероссийской переписи населения 2010 года)1: Башкортостан (n=40), Ингушетия (n=8), Татарстан (n=7), Чеченская Республика (n=6), Республика Северная Осетия – Алания (n=5), Кабардино-Балкария (n=4).

Note. §The table shows the family-wise p-values, *nine cases of atypical and double PIK3CA mutations were excluded from the analysis, **in the case of bilateral BC, the source of the sample for genotyping was indicated where possible; the greater of the two degrees T, N, the stage was indicated where impossible, ***primary resistance: relapse while on the first 2 years of adjuvant ET; secondary resistance – relapse while on adjuvant ET but after the first 2 years, or relapse within 12 months of completing adjuvant ET; endocrine sensitivity – relapse at least 12 months after the completion of adjuvant endocrine therapy, ****the indolent pattern of relapse is a situation when a stage III tumor recurs after 5 years; the aggressive pattern is an early (<3 years) relapse of stage I–II tumors, ^distinction between expression subtypes of receptor-positive HER2-negative BC, luminal A, and B was performed with surrogate IHC markers according to St.-Gallen 2013 [37]: luminal B: Ki-67>/=20 and/or low expression of PgR, high expression of ER, #the study included patients from the following territories of the Russian Federation where the non-Slavic population predominates (according to the All-Russian Census of 2010)2: Bashkortostan (n=40), Ingushetia (n=8), Tatarstan (n=7), Chechen Republic (n=6), North Ossetia – Alania (n=5), Kabardino-Balkaria (n=4).

______________________________________

1Федеральная служба государственной статистики. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/vpn_popul/ Ссылка активна на 25.03.2022.

2Federal State Statistics Service. Available at: https://rosstat.gov.ru/vpn_popul/ Accessed: 25.03.2022.

 

Материалы и методы

В исследование вошли 694 пациентки с HR+/HER2- распространенным РМЖ, получавшие лечение более чем в 50 городах и областных центрах Российской Федерации. Часть из включенных случаев (n=206) была описана нами ранее [31]. Клинико-морфологические характеристики больных представлены в табл. 1. Генотипирование было выполнено согласно опубликованным ранее протоколам [31]. В частности, после микродиссекции архивных образцов опухолевой ткани и выделения нуклеиновых кислот осуществлялся анализ фрагментов экзонов 7,9 и 20 гена PIK3CA, содержащих «горячие точки мутагенеза», при помощи высокоточного анализа кинетики плавления ПЦР- амплификата (high resolution melting analysis, HRMA). Кроме того, наиболее частые молекулярные дефекты PIK3CA (p.E542K, p.E545K, p.H1047R, p.H1047L, p.H1047Y) анализировали при помощи аллель-специфической ПЦР (АС-ПЦР). При наличии отклонений в кривых плавления, не связанных с детектируемыми АС-ПЦР пятью типами мутаций, выполнялось секвенирование по Сэнгеру. Для верификации «пограничных» результатов АС-ПЦР использовали цифровую капельную ПЦР (digital droplet PCR, ddPCR).

Статистический анализ

Сравнение частоты мутаций в разных подгруппах РМЖ было выполнено с помощью точного критерия Фишера. U-критерий Манна–Уитни применялся для сравнения возраста на момент постановки диагноза у пациенток с разными статусами PIK3CA. Для анализа связи статуса PIK3CA и степени дифференцировки опухоли применялся тест Кохрана–Армитажа для линейных трендов.

Результаты

Мутации PIK3CA были обнаружены у 220/694 (32%) пациенток с HR+/HER2- распространенным РМЖ. На долю 3 наиболее частых мутаций пришлось 190/220 (86%) случаев: p.E542K (38/220,17%), p.E545K (40/220,18%), H1047R (112/220,51%). Еще 3 мутации встретились более чем 1 раз: p.H1047L (8/220,4%), p.Q546K (5/220,2%) и p.C420R (3/220,13%), остальные наблюдались в единичных случаях. Всего было выявлено 4 мутации в экзоне 7,88 мутаций в экзоне 9 и 123 мутации в экзоне 20 гена PIK3CA. Кроме того, было обнаружено 5 случаев «двойных» мутаций (табл. 2).

 

Таблица 2. Мутации, обнаруженные в гене PIK3CA

Table 2. Mutations found in the PIK3CA gene

Мутация

Число случаев

Экзон 7 (n=4)

C420R

3/220 (1,3%)

L422W

1/220 (0,5%)

Экзон 9 (n=88)

E542K

38/220 (17%)

Е542А

1/220 (0,5%)

E545K

40/220 (18%)

E545Q

1/220 (0,5%)

E545G

1/220 (0,5%)

Q546K

5/220 (2,3%)

Q546P

1/220 (0,5%)

Q546R

1/220 (0,5%)

Экзон 20 (n=123)

H1047R

112/220 (50,9%)

H1047L

8/220 (3,6%)

H1047Q

1/220 (0,5%)

H1047Y

1/220 (0,5%)

Н1047L

1/220 (0,5%)

Двойные мутации (n=5)

H1047R+E418K

1/220 (0,5%)

G1049R+C420R

1/220 (0,5%)

H1047R+С420R

1/220 (0,5%)

M1043V+N1044Y

1/220 (0,5%)

E545Q+H1047R

1/220 (0,5%)

 

Результаты анализа ассоциаций между присутствием, а также локализацией мутаций PIK3CA (спиральный или киназный домен) и клинико-морфологическими особенностями РМЖ представлены в табл. 1. Мутации PIK3CA реже наблюдались у больных с крупным размером первичной опухоли (>5 см, T3 и вовлечением соседних анатомических структур, T4): 147/410 (36%) vs 47/182 (26%; p=0,0177). Они чаще встречались при люминальном А vs В подтипе РМЖ – 51/130 (39%) vs 105/366 (29%; p=0,0283), а также в опухолях с низким vs высоким индексом пролиферации – 66/171 (39%) vs 76/266 (29%; p=0,0362). Наблюдалась тенденция к увеличению доли PIK3CA-мутантных неоплазм в более высокодифференцированных РМЖ (p=0,08). Оценивая особенности рецидивирования, мы провели сравнение распределения мутаций PIK3CA в поздно рецидивировавших, изначально местно-распространенных РМЖ («индолентный» тип течения болезни) и рано рецидивировавших локализованных опухолях («агрессивное» течение). Мутации в киназном домене PIK3CA оказались ассоциированы с поздними рецидивами местно-распространенных опухолей, т.е. с «индолентным» течением болезни: 7/8 (88%) vs 11/26 (42%; p=0,0425). Опухоли с признаками наследственного ракового синдрома (молодой возраст <45 лет), первично-множественные опухоли, наличие семейного анамнеза РМЖ и/или рака яичника) оказались обеднены PIK3CA-позитивными случаями: 55/215 (26%) vs 165/479 (34%; p=0,0218). Наконец, в образцах, поступивших из национальных республик с преобладанием населения неславянского этнического происхождения (рес- публики Северного Кавказа, Татарстан, Башкортостан), наблюдалась тенденция к снижению доли PIK3CA-позитивных неоплазм по сравнению с больными из субъектов Федерации, населенных преимущественно славянами: 16/71 (23%) vs 190/590 (32%; p=0,1048). Распределение типов мутаций среди PIK3CA-положительных РМЖ у этих категорий пациенток также различалось, преобладали мутации в киназном домене у больных предположительно неславянского происхождения: 102/181 (56%) vs 14/16 (88%; p=0,0165).

Обсуждение

В ходе исследования была проанализирована крупная выборка российских больных HR+/HER2- распространенным РМЖ, получавших противоопухолевую терапию в период с декабря 2020 по июнь 2021 г. Частота и структура выявленных мутаций в целом согласуются с мировыми данными [8, 32], хотя встречаемость повреждений PIK3CA оказалась ниже (32%), чем в некоторых многоцентровых исследованиях (808/1995,41%) [33]. Это отличие может быть обусловлено разным соотношением экспрессионных молекулярных подтипов в анализируемых выборках. Так, в когорте The Cancer Genome Atlas (ТCGA) частота мутации PIK3CA составляла 45% при люминальном А-подтипе (n=225) и 29% – при люминальном В (n=126). Мы определяли подтипы РМЖ по суррогатным иммуногистохимическим маркерам и также обнаружили отличия между люминальным А- и В-вариантами: 39% (51/130) vs 29% (105/366); p=0,028. В то же время доля пациенток с люминальным А-подтипом в нашей когорте была ниже, чем, например, в крупном европейском исследовании: 22% (130/596) vs 43% (4036/9415) [34].

Хотя в целом каких-либо специфических клинических особенностей PIK3CA-статуса в рецептор-позитивном РМЖ у российских больных не наблюдалось, представляется интересной тенденция к более низкой частоте обнаружения PIK3CA-ассоциированных неоплазм и преобладанию среди них мутаций в киназном домене у пациенток неславянского происхождения (татары, башкиры и особенно представители различных народов Северного Кавказа). Подобные межэтнические различия в частоте мутаций PIK3CA, природа которых остается неустановленной, имеют место, например, между больными США европейского и афроамериканского происхождения [28, 29].

Ряд обнаруженных нами ассоциаций хорошо согласуется с уже известными данными: например, неоднократно описана связь мутаций PIK3CA и низкого пролиферативного индекса, люминального A экспрессионного подтипа РМЖ и высокой степени дифференцировки опухоли [8]. Что касается сведений о связи мутаций PIK3CA с размером первичной опухоли, то они достаточно противоречивы: имеются сообщения об ассоциации с крупными опухолями, а также работы, обнаружившие связь повреждений в спиральном домене PIK3CA с малым размером первичного очага [25, 35]. Представляется интересной зафиксированная ассоциация между наличием мутаций PIK3CA и поздним рецидивированием крупных местно-распространенных новообразований молочной железы. Здесь можно отметить, что некоторые авторы объясняют благоприятную прогностическую роль мутаций PIK3CA на ранних стадиях РМЖ высокой экспрессией такими опухолями стимулирующих иммунную систему цитокинов и выраженной инфильтрацией CD8+-лимфоцитами [19, 36]. Вполне возможно, что длительная бессимптомная персистенция микрометастатических очагов, состоящих из PIK3CA-позитивных опухолевых клеток, опосредована именно их относительно высокой иммуногенностью.

В нашей работе обнаружена низкая частота мутаций PIK3CA среди случаев РМЖ с признаками наследственного рака, в число которых вошли молодой возраст, первично-множественные опухоли или отягощенная семейная история. Хотя бы один из этих признаков присутствовал в 215/694 (31%) случаях. Очевидно, что на долю «истинных» моногенных опухолевых синдромов приходится лишь меньшая часть из данной группы, особенно с учетом того, что для наиболее характерного для России BRCA1- ассоциированного наследственного РМЖ свойственен трижды негативный подтип рака, исключенный из данного исследования.

Заключение

В заключение следует отметить, что некоторые из результатов исследования, в том числе наблюдение о возможных межэтнических отличиях в структуре мутаций PIK3CA при РМЖ, заслуживают дальнейшего изучения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of Interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Новартис». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Novartis. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

×

Об авторах

Татьяна Николаевна Соколова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Email: stretanya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0537-7478

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Ильинична Соловьева

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Email: tatab0x@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Светлана Николаевна Алексахина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: abyshevasv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2149-7728

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Григорий Аркадьевич Янус

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: octavedoctor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9844-4536

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Алла Юрьевна Горяинова

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края

Email: mashelueva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7127-7945

зав. координационным отд. лекарственного обеспечения, врач-онколог

Россия, Краснодар

Марк Игоревич Глузман

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: lok2008@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-8965-8364

врач-онколог, доц. каф. онкологии медицинского фак-та

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Рашида Вахидовна Орлова

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: orlova_rashida@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458

д-р мед. наук, проф., главный специалист по клин. онкологии, врач-онколог СПб ГБУЗ ГКОД, зав. каф. онкологии медицинского фак-та

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Анастасия Игоревна Стукань

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края

Email: jolie86@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0698-7710

канд. мед. наук, врач-онколог координационного отд. лекарственного обеспечения

Россия, Краснодар

Руслан Александрович Зуков

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Email: zukov_rus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7210-3020

д-р мед. наук, профессор

Россия, Красноярск

Алена Владимировна Зюзюкина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Email: alena-vz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6758-4800

канд. мед. наук, доцент

Россия, Красноярск

Юлия Николаевна Мурунова

Сургутская окружная клиническая больница

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0299-980X

канд. мед. наук, врач-онколог

Россия, Сургут

Александр Валерьевич Султанбаев

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер»

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

канд. мед. наук, врач-онколог

Россия, Уфа

Елена Николаевна Воробьева

ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»

Email: vorobeva.elena.doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2317-9691

врач-онколог

Россия, Челябинск

Леонид Михайлович Михаевич

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: 9119484518m@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0029-7441

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Виктория Николаевна Пылив

БУ Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Окружная клиническая больница»

Email: 7777@86.ru
ORCID iD: 0000-0003-0475-0872

врач-онколог

Россия, Ханты-Мансийск

Анна Николаевна Лысенко

ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер»

Email: anyutadoctor@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Ставрополь

Зарема Казбековна Хачмамук

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края

Email: zarema2332@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-7745-4631

врач-онколог

Россия, Краснодар

Андрей Евгеньевич Козлов

ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер»

Email: andrei.kozlov88@gmail.com

врач-онколог

Россия, Тула

Сергей Юрьевич Бахарев

КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»

Email: bachero@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0429-8804

зав. отд-нием патологической анатомии, врач-патологоанатом

Россия, Барнаул

Шаген Гарегинович Парсян

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: parsian@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1557-3736

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Елена Ивановна Россоха

КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»

Email: rossokha_e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5303-3012

канд. мед. наук, зав. отд-нием дневного стационара

Россия, Барнаул

Лери Джемалович Осидзе

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: dlinniiparahod@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2500-7730

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Сергеевна Шумская

ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»

Email: medicanns@mail.ru

врач-онколог, руководитель стационара

Россия, Нижний Новгород

Анна Викторовна Агаева

ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»

Email: agaeva@onko29.ru
ORCID iD: 0000-0002-6121-274X

зав. патологоанатомическим отделением

Россия, Архангельск

Татьяна Александровна Касмынина

ОГБУЗ «Онкологический диспансер», Биробиджан

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Биробиджан

Вероника Викторовна Клименко

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Email: veronika30081987@mail.ru

канд. мед. наук, врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Камила Тагировна Ахметгареева

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» ФМБА России

Email: dr.camilaakhmetgareeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0773-1239

врач-онколог

Россия, Димитровград

Альмира Альбердовна Вахитова

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: alberdovna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1321-3657

аспирант каф. онкологии медицинского фак-та, врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Мадина Джабраиловна Чахкиева

ГБУ «Республиканский онкологический диспансер им. Г.М. Ведзижева»

Email: nurulnabi77@mail.ru

врач-онколог

Россия, Плиево

Вадим Николаевич Дмитриев

ОГБУЗ «Белгородский онкологический диспансер»

Email: vadd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5523-5718

д-р мед. наук, врач-онколог, зав. отделением химиотерапии

Россия, Белгород

Яна Игоревна Бакшун

ОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер»

Email: mikobacteria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8584-6299

врач-онколог

Россия, Кострома

Алексей Евгеньевич Васильев

ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»

Email: orenonco.vasiliev@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0385-6798

врач -онколог, химиотерапевт 

Россия, Оренбург

Джамил кызы Дюня Гасымлы

КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского»

Email: dgasymly@gmail.com

врач-онколог

Россия, Красноярск

Надежда Анатольевна Кравченко

ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»

Email: n.kravchenko38@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Иркутск

Дмитрий Анатольевич Максимов

ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»

Email: dr.maksimovda@mail.ru

врач-онколог

Россия, Тверь

Альфия Ирековна Нестерова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»; ФГАОУ ВО «Казанский (приволжский) федеральный университет»

Email: haalfy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4880-4353

канд. мед. наук, доц. каф. хирургии акушерства-гинекологии, врач-онколог

Россия, Казань; Казань

Инеза Отариевна Шарвашидзе

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Кристина Хасановна Гадзаова

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Республики Северная Осетия – Алания, Владикавказ

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Алания, Владикавказ

Галина Геннадьевна Рахманкулова

ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»

Email: magvai_29@mail.ru

врач-онколог

Россия, Архангельск

Заур Магомедович Хамгоков

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик

Email: zaur0779@inbox.ru

врач-онколог

Россия, Нальчик

Ирина Камильевна Амирханова

БУЗ ВО «Вологодский областной онкологический диспансер»

Email: kor3009@yandex.ru

зав. поликлиникой, врач-онколог

Россия, Вологда

Людмила Владимировна Бембеева

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: bembeevaluda@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4473-3049

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Иванович Владимиров

ГБУЗ СК «Пятигорский межрайонный онкологический диспансер»

Email: vladvlad@megalog.ru
ORCID iD: 0000-0002-7375-8950

д-р мед. наук, врач-онколог

Россия, Пятигорск

Олег Леонидович Петренко

ГБУЗ КО «Центральная городская клиническая больница»

Email: Petrenko-oleg78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6482-1698

врач-онколог

Россия, Калининград

Наталия Геннадьевна Рускова

ОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер»

Email: natasha85doc@mail.ru

врач-онколог

Россия, Кострома

Екатерина Леонидовна Серикова

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: e.serikova@gkod.org
ORCID iD: 0000-0001-6933-0030

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Сергеевна Субботина

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер», Петрозаводск

Email: Xenia.ksenia17.04@gmail.com

врач-онколог

Россия, Петрозаводск

Светлана Анатольевна Ткаченко

ГБУЗ КО «Калужский областной клинический онкологический диспансер»

Email: sv0959@mail.ru

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной и химиотерапии, врач-онколог

Россия, Калуга

Виктор Луисович Чанг

ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Email: ken_baxter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4799-2687

врач-онколог

Россия, Тамбов

Санал Петрович Эрдниев

ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница»

Email: oncosanal@list.ru

врач-онколог, зав. поликлиникой

Россия, Санкт-Петербург

Виктория Сергеевна Барбара

ГБУЗ КО «Областная клиническая больница»

Email: barbara_vs@mail.ru

врач-онколог

Россия, Калининград

Анна Вячеславовна Василевская

ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»

Email: Annavasilevs@rambler.ru

зав. химиотерапевтическим отд-нием №9, врач-онколог

Россия, Балашиха

Юлия Вадимовна Михеева

СПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки»

Email: yuliya.mikheeva64@gmail.com

кандидат мед. наук, клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, врач-онколог, заведующий онкологическим отделением

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Олеговна Попова

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»

Email: popova75tomsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5294-778X

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения химиотерапии

Россия, Томск

Екатерина Павловна Старцева

ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Архангельск

Анастасия Валерьевна Фатеева

ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»

Email: ralise@bk.ru

зам. гл. врача по медицинской части, врач-онколог

Россия, Владивосток

Денис Юрьевич Юкальчук

ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»

Email: dyuyu558@mail.ru

врач-онколог

Россия, Иркутск

Анна Александровна Гречкина

ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»

Email: cindercis@mail.ru

врач-онколог

Россия, Владивосток

Хеди Салмановна Мусаева

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер», Грозный

Email: musaeva.onco@mail.ru

врач-онколог

Россия, Грозный

Светлана Валентиновна Одинцова

ООО «ЕвроСитиКлиник»

Email: odin-svet@yandex.ru

кандидат медицинских наук, врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Алена Сергеевна Стельмах

ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Мурманск

Петимат Исмаиловна Хабибулаева

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер», Грозный

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Грозный

Алина Геннадьевна Хлобыстина

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Грозный

Ксения Анатольевна Швайко

СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Елена Анатольевна Басова

ОГБУЗ «Онкологический диспансер», Биробиджан

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Биробиджан

Ирина Александровна Богомолова

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» ФМБА России

Email: 73bogomolova@gmail.com

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии стационара, врач-онколог ФГБУ «ФНКЦРиО»

Россия, Димитровград

Марина Борисовна Болиева

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Республики Северная Осетия – Алания, Владикавказ

Email: marina-bolieva1985@mail.ru

д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ онкологии по научной и лечебной работе, зав. отд-нием химиотерапии НИИ онкологии

Россия, Алания, Владикавказ

Виктор Евгеньевич Гольдберг

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»

Email: goldbergve@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4753-5283

д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ онкологии по научной и лечебной работе, зав. отд-нием химиотерапии НИИ онкологии

Россия, Томск

Марианна Владимировна Кибишева

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик

Email: zareta.alix@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Нальчик

Константин Викторович Меньшиков

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер»

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

канд. мед. наук, врач-онколог

Россия, Уфа

Дмитрий Викторович Рязанов

ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер», Рязань

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Рязань

Мария Леонидовна Степанова

ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»

Email: Stepanova100992@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5331-1206

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Яна Александровна Удалова

ГБУ РО «Онкологический диспансер», Таганрог

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Таганрог

Александр Викторович Шкрадюк

ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»

Email: stretanya@yandex.ru

зам. гл. врача по медицинской части

Россия, Симферополь

Яна Станиславовна Чапко

ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Архангельск

Анна Александровна Щукина

ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер»

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Тула

Идрис Мухарбекович Хабриев

ГБУ «Республиканский онкологический диспансер», Назрань

Email: oncoidris@mail.ru

врач-онколог

Россия, Назрань

Дмитрий Валикович Киртбая

ГБУЗ «Онкологический диспансер №2» Минздрава Краснодарского края

Email: doc.valikovich@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Сочи

Алексей Михайлович Дегтярев

ГБУЗ «Онкологический диспансер №2» Минздрава Краснодарского края

Email: onko13@sochi.com

врач-онколог

Россия, Сочи

Александр Алибекович Епхиев

ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Республики Северная Осетия – Алания, Владикавказ

Email: aalibek74@mail.ru

зав. отд-нием иммуногистохимической диагностики опухоли

Россия, Алания, Владикавказ

Яна Александровна Тюгина

ОБУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер»

Email: iana.tiughina.90@mail.ru

врач-онколог

Россия, Иваново

Мирза Ажубович Мурачуев

ГБУ РД «Республиканский онкологический центр»

Email: mirza_myrachyev@mail.ru

врач-онколог

Россия, Махачкала

Александр Викторович Того

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: a_togo@mail.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Аглая Геннадьевна Иевлева

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: stretanya@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Наумович Имянитов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: evgeny@imyanitov.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-4529-7891

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», зав. каф. ФГБОУ ВО СПбГПМУ

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554. doi: 10.1126/science.1096502
  2. Mendiratta G, Ke E, Aziz M, et al. Cancer gene mutation frequencies for the U.S. population. Nat Commun. 2021;12(1):5961. doi: 10.1038/s41467-021-26213-y
  3. Sanchez CG, Ma CX, Crowder RJ, et al. Preclinical modeling of combined phosphatidylinositol-3-kinase inhibition with endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(2):R21. doi: 10.1186/bcr2833
  4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40. doi: 10.1056/NEJMoa1813904
  5. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-17. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.011
  6. Fusco N, Malapelle U, Fassan M, et al. PIK3CA Mutations as a Molecular Target for Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:644737. doi: 10.3389/fonc.2021.644737
  7. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-98. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6
  8. Martínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22(1):45. doi: 10.1186/s13058-020-01284-9
  9. Konstantinopoulos PA, Barry WT, Birrer M, et al. Olaparib and α-specific PI3K inhibitor alpelisib for patients with epithelial ovarian cancer: a dose-escalation and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):570-80. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30905-7
  10. Fujimoto Y, Morita TY, Ohashi A, et al. Combination treatment with a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor overcomes resistance to anti-HER2 therapy in PIK3CA-mutant HER2-positive breast cancer cells. Sci Rep. 2020;10(1):21762. doi: 10.1038/s41598-020-78646-y
  11. Lehmann BD, Abramson VG, Sanders ME, et al; Translational Breast Cancer Research Consortium. TBCRC 032 IB/II Multicenter Study: Molecular Insights to AR Antagonist and PI3K Inhibitor Efficacy in Patients with AR(+) Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(9):2111-23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2170
  12. Berenjeno IM, Piñeiro R, Castillo SD, et al. Oncogenic PIK3CA induces centrosome amplification and tolerance to genome doubling. Nat Commun. 2017;8(1):1773. doi: 10.1038/s41467-017-02002-4
  13. Koundouros N, Karali E, Tripp A, et al. Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids. Cell. 2020;181(7):1596-611.e27. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.053
  14. Madsen RR, Vanhaesebroeck B. Cracking the context-specific PI3K signaling code. Sci Signal. 2020;13(613):eaay2940. doi: 10.1126/scisignal.aay2940
  15. Barbareschi M, Buttitta F, Felicioni L, et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2007;13(20):6064-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0266
  16. Dumont AG, Dumont SN, Trent JC. The favorable impact of PIK3CA mutations on survival: an analysis of 2587 patients with breast cancer. Chin J Cancer. 2012;31(7):327-34. doi: 10.5732/cjc.012.10032
  17. Loibl S, Majewski I, Guarneri V, et al. PIK3CA mutations are associated with reduced pathological complete response rates in primary HER2-positive breast cancer: pooled analysis of 967 patients from five prospective trials investigating lapatinib and trastuzumab. Ann Oncol. 2016;27(8):1519-25. doi: 10.1093/annonc/mdw197
  18. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(3):377-86. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.006
  19. Guarneri V, Dieci MV, Bisagni G, et al. PIK3CA Mutation in the ShortHER Randomized Adjuvant Trial for Patients with Early HER2+ Breast Cancer: Association with Prognosis and Integration with PAM50 Subtype. Clin Cancer Res. 2020;26(22):5843-51. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1731
  20. Zhao L, Vogt PK. Hot-spot mutations in p110alpha of phosphatidylinositol 3-kinase (pI3K): differential interactions with the regulatory subunit p85 and with RAS. Cell Cycle. 2010;9(3):596-600. doi: 10.4161/cc.9.3.10599
  21. Vasan N, Razavi P, Johnson JL, et al. Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors. Science. 2019;366(6466):714-23. doi: 10.1126/science.aaw9032
  22. Guo S, Loibl S, von Minckwitz G, et al. PIK3CA H1047R Mutation Associated with a Lower Pathological Complete Response Rate in Triple-Negative Breast Cancer Patients Treated with Anthracycline-Taxane-Based Neoadjuvant Chemotherapy. Cancer Res Treat. 2020;52(3):689-96. doi: 10.4143/crt.2019.497
  23. Garay JP, Smith R, Devlin K, et al. Sensitivity to targeted therapy differs between HER2-amplified breast cancer cells harboring kinase and helical domain mutations in PIK3CA. Breast Cancer Res. 2021;23(1):81. doi: 10.1186/s13058-021-01457-0
  24. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412
  25. Papaxoinis G, Kotoula V, Alexopoulou Z, et al. Significance of PIK3CA Mutations in Patients with Early Breast Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Study. PLoS One. 2015;10(10):e0140293. doi: 10.1371/journal.pone.0140293
  26. Dogruluk T, Tsang YH, Espitia M, et al. Identification of Variant-Specific Functions of PIK3CA by Rapid Phenotyping of Rare Mutations. Cancer Res. 2015;75(24):5341-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1654
  27. Spangle JM, Von T, Pavlick DC, et al. PIK3CA C-terminal frameshift mutations are novel oncogenic events that sensitize tumors to PI3K-α inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 202029;117(39):24427-33. doi: 10.1073/pnas.2000060117
  28. Ademuyiwa FO, Tao Y, Luo J, et al. Differences in the mutational landscape of triple-negative breast cancer in African Americans and Caucasians. Breast Cancer Res Treat. 2017;161(3):491-9. doi: 10.1007/s10549-016-4062-y
  29. Omilian AR, Wei L, Hong CC, et al. Somatic mutations of triple-negative breast cancer: a comparison between Black and White women. Breast Cancer Res Treat. 2020;182(2):503-9. doi: 10.1007/s10549-020-05693-4
  30. Tao Z, Li T, Feng Z, et al. Characterizations of Cancer Gene Mutations in Chinese Metastatic Breast Cancer Patients. Front Oncol. 2020;10:1023. doi: 10.3389/fonc.2020.01023
  31. Соколова Т.Н., Алексахина С.Н., Янус Г.А., и др. Частота и спектр мутаций PIK3CA при гормонозависимом HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у российских пациенток. Современная Oнкология. 2021;23(1):61-7 [Sokolova TN, Aleksakhina SN, Yanus GA, et al. The frequency and spectrum of PIK3CA mutations in patients with estrogen receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer residing in various regions of Russia. Journal of Modern Oncology. 2021;23(1):61-7 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2021.1.200744
  32. Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, et el. A Systematic Review of the Prevalence and Diagnostic Workup of PIK3CA Mutations in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Int J Breast Cancer. 2020;2020:3759179. doi: 10.1155/2020/3759179.
  33. Rajadurai P, Semiglazova T, Hegmane A, et al. PIK3CA Registry: A Non- interventional, Descriptive, Retrospective Cohort Study of PIK3CA Mutations in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+), Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (HER2−) Advanced Breast Cancer (ABC). In San Antonio Breast Cancer Symposium 2021.
  34. Maisonneuve P, Disalvatore D, Rotmensz N, et al. Breast Cancer Res. 2014;16(3):R65. doi: 10.1186/bcr3679
  35. Li SY, Rong M, Grieu F, Iacopetta B. PIK3CA mutations in breast cancer are associated with poor outcome. Breast Cancer Res Treat. 2006;96(1):91-5. doi: 10.1007/s10549-005-9048-0
  36. Sobral-Leite M, Salomon I, Opdam M, et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res. 2019;21(1):90. doi: 10.1186/s13058-019-1176-2
  37. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013;24(9):2206-23. doi: 10.1093/annonc/mdt303

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах