Metronomic chemotherapy in pediatric neurooncology: insight the problem. A review

Full Text

Введение

В настоящее время способы оптимизации противоопухолевой терапии в детской нейроонкологии сохраняют свою высокую актуальность ввиду неудовлетворительных показателей выживаемости у детей со злокачественными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) даже после применения интенсивных программ комплексного лечения. Одним из основных методов лечения опухолей у детей остается системная химиотерапия (ХТ), при этом дискутабельными остаются вопросы режимов ее назначения.

Большая часть химиотерапевтических препаратов вызывает повреждение ДНК и нарушение ее репликации в пролиферирующих клетках, тем самым определяя цитотоксический эффект. Стандартные схемы ХТ разработаны с целью воздействия на максимально возможное количество опухолевых клеток путем применения «максимально переносимых доз» цитостатических агентов, тогда как ассоциированные токсические эффекты со стороны здоровых тканей являются ограничивающим фактором их использования. Именно необходимость соблюдения баланса между эффективностью стандартных режимов ХТ и их токсичностью определяет необходимость использования доз цитостатиков в пределах «максимально переносимых доз» и соблюдения интервалов для восстановления деятельности нормальных клеток [1]. Указанный подход приводит к регрессу или стабилизации роста опухоли, что ассоциировано с выздоровлением и/или увеличением продолжительности жизни пациентов. Однако в случае развития рецидивов заболевания отмечается, как правило, их более агрессивное, а иногда химиорезистентное течение. Высокая токсичность стандартных режимов ХТ, а также в ряде случаев их неудовлетворительная эффективность определили необходимость поиска альтернативных методов лечения, включая препараты направленного действия и метрономную ХТ (МХТ), мишенями которых в большинстве случаев будут являться не трансформированные опухолевые клетки, а скорее генетически стабильная клеточная составляющая опухолей, как, например, клетки эндотелия кровеносных сосудов [2].

МХТ предполагает назначение препаратов на регулярной основе длительно с целью поддержания низкой, но эффективной концентрации химиотерапевтических агентов, тем самым предотвращая риски развития ассоциированной токсичности тяжелой степени, характерной для применения цитотоксических препаратов в стандартных и высоких дозах [3]. Одной из принципиальных целей при назначении МХТ при онкологических заболеваниях является попытка продолжения противоопухолевого лечения с минимальными рисками нежелательных явлений (НЯ) и максимально возможным повышением качества жизни пациентов с неблагоприятным прогнозом. К преимуществам ее использования относятся пероральный прием препаратов, что позволяет продолжить лечение в амбулаторных условиях, и отсутствие необходимости в венозном доступе, что снижает риски развития катетер-ассоциированных инфекций кровотока. Низкая органная токсичность сводит к минимуму объем сопроводительной терапии и периодичность мониторинга [4]. Концепция МХТ в детской онкологии зарекомендовала себя с момента успешного применения 6-меркаптопурина и метотрексата в качестве поддерживающего этапа лечения острого лимфобластного лейкоза, тогда как применение антиангиогенной терапии при рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолях началось в 2000-х годах [5]. Результаты продолжающихся исследований в настоящее время в отношении метрономных режимов ХТ в различных комбинациях являются обнадеживающими и позволяют рассматривать этот подход в качестве куративной терапии для пациентов с онкологическими заболеваниями.

В статье представлены литературные данные по возможностям применения МХТ у детей с опухолями ЦНС с обоснованием механизмов их действия, особенностей назначения при отдельных нозологиях, обзором данных по токсичности и эффективности.

Опухолевый ангиогенез и возможности его таргетирования

Ангиогенез является ключевой и отличительной чертой опухолевого роста, и в исследованиях продемонстрирована его прямая зависимость от процесса новообразования сосудов [6, 7]. Предполагается, что приобретенные мутации в опухолевой клетке с активацией ряда онкогенов и утратой контроля генов-супрессоров определяют отсутствие чувствительности к антиростовым и апоптотическим сигналам, тем самым наделяя ее свойством неограниченной репликации и онкогенного потенциала [8]. Однако остается вопрос: только ли этот механизм определяет способность опухолевой клетки к размножению до клинически значимой популяции, обусловливающей в последующем симптоматику и неблагоприятный исход [9]? Проводимые исследования показывают, что именно эндотелиальные клетки микрососудов предопределяют такие клинически значимые свойства опухоли, как быстрый рост, метастазирование и летальный фенотип заболевания, а неспособность опухолевой клетки к индукции неоангиогенеза будет причиной ее неактивного (dormant) состояния, сохранения микроскопических размеров in situ и, как правило, являющихся трудно детектируемыми. Исключение составляют только очаги, находящиеся на поверхности кожи, слизистых оболочек ротовой полости, шейки матки [9].

Интересным и малоизученным вопросом остается влияние ангиогенеза на существующие паттерны метастазирования опухолей. В соответствии с клиническими и биологическими характеристиками метастазы при опухолевых заболеваниях могут быть представлены как минимум 4 моделями:

1) первичная опухоль удалена, но в течение нескольких месяцев диагностируется наличие метастазов;

2) метастазы присутствуют на момент диагностики первичной опухоли/заболевания;

3) метастатическое поражение предшествует появлению первичной опухоли;

4) излечение первичной опухоли с отсутствием метастазирования.

Редким клиническим вариантом является исчезновение метастазов после удаления первичной опухоли [9]. В соответствии с проводимыми исследованиями указанные различия могут определяться наличием/отсутствием продукции ингибиторов ангиогенеза первичной опухолью (например: ангиостатин, эндостатин), которые при циркуляции будут способствовать его подавлению в отдаленных очагах метастазирования [10].

Еще в 1960-х годах гипотеза J. Folkman о формировании экосистемы между опухолевыми клетками и сосудистыми эндотелиальными клетками, играющей фундаментальную роль в процессе опухолевого роста, явилась обоснованием для использования антиангиогенной терапии [9]. Следует отметить, что указанная концепция принята скептически, что препятствовало проведению исследований в указанном направлении, и только через 11 лет разработан первый ингибитор ангиогенеза [9, 11]. В последующих исследованиях продемонстрированы способность живых опухолевых клеток диффузно продуцировать ангиогенные факторы (стимуляторы роста новых капилляров и эндотелиальных митозов), возможность количественного и качественного тестирования биобразцов на неоангиогенез, а также пути его ингибирования [9]. В настоящее время исследования в данной области активно продолжаются с использованием методов молекулярной биологии, генетики и привлечением специалистов различного профиля.

В отношении химиотерапевтических агентов помимо эффекта прямой гибели клетки также обнаружен антиангиогенный потенциал [9]. Однако T. Browder и соавт. предположили, что использование стандартных доз ХТ не может обеспечить устойчивую блокаду ангиогенеза ввиду необходимого соблюдения интервалов в лечении, что определяет возможность для эндотелиальных клеток микрососудов опухоли возобновить пролиферацию и способствовать продолженному росту [12], что явилось предпосылкой к изменению режима назначения и используемых доз цитостатиков с целью увеличения их антиэндотелиальной активности. Указанный подход получил название «антиангиогенной ХТ» [9]. Это и позволило объяснить причину длительных стабилизаций заболевания у пациентов на фоне низкодозной ХТ при наличии лекарственной резистентности к стандартным и высокодозным режимам ХТ [9, 13]. Следует отметить, что ингибиторы ангиогенеза демонстрировали эффективность и в отношении медленно растущих индолентных и слабо васкуляризованных опухолей [14]. При использовании терапии, направленной на блокирование ангиогенеза, важно учитывать наличие генетических альтераций, способствующих изменению чувствительности опухолевых клеток к их воздействию. Так, например, мутации в гене-супрессоре опухолевого роста TP53, приводящие к утрате функции белка p53 и регуляции клеточного цикла, могут обусловливать резистентность опухоли к апоптозу в состоянии гипоксии и уменьшать выраженность ответа на ингибиторы ангиогенеза, что может быть скорректировано путем увеличения используемых доз [9, 7].

Опухолевый ангиогенез определяется дисбалансом между проангиогенным и антиангиогенным сигналингом в микроокружении опухоли, при этом ключевым проангиогенным медиатором является сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), а другими стимулирующими факторами могут служить фактор роста фибробластов (FGF)-2, тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), и в том числе медиаторы воспаления, такие как интерлейкины и простагландины [15]. VEGFs (в первую очередь VEGF-A) являются наиболее важными проангиогенными стимуляторами, активируют клеточный сигнал путем связывания с VEGF-рецептором (VEGFR), вызывая пролиферацию и выживание клеток эндотелия и повышая сосудистую проницаемость [16]. Первым гуманизированным моноклональным антителом в отношении всех циркулирующих форм VEGF-A являлся бевацизумаб, блокирующий его связывание с VEGFR. Будучи зарегистрированным в 2004 г. для лечения метастатического колоректального рака, в настоящее время используется и при других нозологиях [16, 17]. В дальнейшем помимо бевацизумаба появились новые лекарственные препараты – ингибиторы связывания VEGF с рецептором (афлиберцепт) и антитела/ингибиторы, блокирующие передачу сигнала через VEGFR (рамуцирумаб, пазопаниб, акситиниб); рис. 1 [17, 18].

 

Рис. 1. Основные мишени для ингибиторов ангиогенеза [адаптировано из 17].

Fig. 1. Major targets for angiogenesis inhibitors [adapted from 17].

 

Несмотря на то, что первоначально применение ингибиторов VEGF у пациентов с онкологическими заболеваниями являлось многообещающим, проводимые исследования показали их ограниченную эффективность и способность к усилению других активирующих ангиогенных сигналов, а также ассоциированную токсичность [17, 19]. Предполагалось, что использование комбинации ингибиторов VEGF/VEGFR с препаратами, блокирующими альтернативные пути ангиогенеза, будет способствовать преодолению опухолевой резистентности и улучшению результатов лечения, тем не менее однозначно положительных результатов не получено. Основными мишенями являлись некоторые из ключевых участников ангиогенеза, из них следует отметить PDGF, FGF, HGF, ангиопоэтины и трансформирующий фактор роста β (ТФР-β); см. рис. 1 [17, 18]. С той же целью применялись попытки сочетанного таргетирования VEGF-сигнального пути и других проангиогенных факторов с использованием ингибиторов тирозинкиназ, таких как сунитиниб, пазопаниб, кабозантиниб и некоторых других [15].

Противоречивые данные получены при изучении эффективности мультикиназных ингибиторов в отношении VEGFR и рецептора FGF – FGFR (бриваниб), VEGFR и рецептора PDGF – PDGFR (сорафениб, сунитиниб, ваталаниб, мотесаниб, телатиниб, линфаниб), VEGFR, FGFR и PDGFR (BIB-1120, CHIR-258, ленватиниб); см. рис. 1 [17]. Еще одной мишенью для лекарственной терапии может являться циркулирующий HGF. Связывание HGF со своим рецептором c-MET приводит к активации путей Src, PI3K/Akt, RAS/MEK, стимулируя пролиферацию эндотелиальных клеток и высвобождение проангиогенных факторов [17]. В клинических исследованиях продемонстрированы преимущества использования ингибиторов c-MET (ARQ-197), c-MET и VEGFR (кабозантиниб, форетиниб) [20].

Хорошо изучена роль семейства ангиопоэтинов, а преимущественно Ang1 и Ang2 и их рецептора Tie2, в процессах ангиогенеза, и следует отметить наличие антагонизма в механизмах их действия. В то время как Ang1 способствует стабилизации зрелых сосудов, Ang2 стимулирует сосудистую дестабилизацию и патологическую пролиферацию эндотелиальных клеток [17, 20]. Интересным фактом является нарушение соотношения Ang1/Ang2 при ряде злокачественных новообразований [17, 21, 22], при этом многообещающим является синхронное ингибирование Ang1 и Ang2 с использованием требананиба и AMG-780 [17, 20, 22, 23]. Кроме перечисленных механизмов активации ангиогенеза с участием семейства ангиопоэтинов следует отметить способность Ang2 стимулировать процессы сосудистой пролиферации путем связывания с интегринами ávâ3, ávâ5 и á5â1 (см. рис. 1). Это в свою очередь индуцирует процессы фосфорилирования киназы фокальной адгезии (FAK) и увеличивает скорость миграции эндотелиальных клеток и аберрантный рост. Несмотря на имеющиеся данные о механизмах стимуляции ангиогенеза, в настоящее время убедительных результатов в отношении ингибиторов интегринов и FAK не получено [17, 24].

Семейство факторов ТФР-â вовлечено в различные физиологические процессы, включая регенерацию ран, иммунный ответ и ангиогенез. В эндотелиальных клетках ТФР-â-рецепторный комплекс формируется с участием TâRI (ALK1 или ALK5), TâRII и эндоглина. Гиперэкспрессия ALK1, отмеченная при ряде солидных опухолей, сопряжена с активацией ангиогенеза [17, 25], при этом использование человеческого моноклонального антитела, а также далантерцепта – белка, препятствующего образованию рецепторного комплекса с ТФР-â, показало обнадеживающие результаты в доклинических и ранних клинических исследованиях [18, 25]. Также повышенная экспрессия эндоглина (CD105), проангиогенной молекулы, ассоциирована с плохим прогнозом при различных онкологических заболеваниях, в том числе способствуя формированию метастазов [26]. Применение антител против эндоглина в свою очередь является перспективным направлением антиангиогенной терапии [27].

Еще одним показанием к применению блокаторов ангиогенеза является лечение радиоиндуцированных некрозов при некоторых солидных опухолях [15, 17], а также в качестве многообещающих химиосенсибилизаторов при назначении в комбинации с химио-, иммуно-, таргетной терапией [15].

Следует также отметить, что сигнальный путь PI3K/AKT является одним из ключевых активирующих механизмов опухолевого роста при ряде нозологий (например, при медуллобластоме – МБ), тем самым обосновывая возможность использования ингибиторов PI3K/Akt/mTOR в сочетании с метрономными режимами ХТ [28–30].

МХТ в комбинациях

В настоящее время МХТ рассматривается как «мультитаргетная терапия» с включением как химио[30–33], так и нехимиотерапевтических препаратов (талидомид и его производные, интерфероны [34], вальпроевая кислота [35], целекоксиб [36]) без специфического таргетного механизма, обладающих противоопухолевым действием, в том числе за счет реализации антиангиогенного эффекта [5]. Интересно отметить, что для ряда перечисленных агентов имеет место изменение непосредственных показаний к назначению [5].

Следует отметить, что понятия «антиангиогенная» и «метрономная» ХТ не являются синонимами, и последнее определяет режим назначения терапии, а не механизм действия используемых препаратов. В настоящее время очевидно, что достижение максимально выраженного антиангиогенного эффекта возможно лишь при использовании лекарственных препаратов в течение длительного периода (месяцы, годы) ежедневно [10]. Важно подчеркнуть, что метрономный режим обосновано применять в отношении назначения не только химиотерапевтических агентов, но и лекарственных средств других групп [37]. Вероятность достижения максимально выраженного эффекта терапии ожидается в случаях минимальной остаточной болезни или при значительной предшествующей циторедукции [31, 32].

Механизмами противоопухолевого действия при использовании МХТ являются прямое и непрямое влияние на опухолевые клетки и их микроокружение (рис. 2) [38, 39], включая: подавление ангиогенеза в эндотелиальных клетках [40, 41], индукцию состояния покоя («сна») опухолевой клетки [42], прямое цитотоксическое действие [43] и активацию противоопухолевого иммунного ответа путем уменьшения числа Т-регуляторных (Т_рег) лимфоцитов [44]. Основные отличия в механизмах действия метрономных и стандартных/высокодозных режимов ХТ представлены в табл. 1 [3].

 

Таблица 1. Основные отличия стандартных/высокодозных режимов ХТ от метрономных по механизму действия Table 1. Main differences between standard/high-dose and metronomic chemotherapy regimens by mechanism of action
Параметры	Стандартная/высокодозная ХТ	МХТ
Дозы	Высокие/максимально переносимые	Низкие
Путь введения	Внутривенно	Чаще – пероральный
Длительность	Цикловая ХТ (интервалы 21–49 дней)	Непрерывно, длительно
Фармакокинетика	Достижение пиковых концентраций с последующей элиминацией	Поддержание постоянной концентрации препарата в плазме
Токсичность	Высокая	Низкая
Эффект	Цитотоксический (повреждение ДНК путем нарушения репликации)	Антиангиогенный Иммуномодулирующий Цитотоксический
Мишень	Опухолевая клетка	Эндотелиальные клетки, ангиогенез, опухолевая клетка, Трег-лимфоциты
Цель	Эрадикация опухоли	Контроль роста опухоли
Ограничения	Соматический/неврологический статус; рефрактерные опухоли	Нет

 

В качестве примера можно привести циклофосфамид с вариантами реализации цитотоксического, антиангиогенного и иммуномодулирующего действия (см. рис. 2) при использовании низких доз в пролонгированном режиме [38]. Несмотря на то, что циклофосфамид стал первым химиотерапевтическим агентом, у которого зарегистрирован выраженный иммуномодулирующий потенциал, точный механизм до сегодняшнего дня остается не до конца ясен [38].

 

Рис. 2. Основные механизмы реализации противоопухолевого эффекта метрономных режимов циклофосфамида (адаптировано из [38]).

Fig. 2. Basic mechanisms for realizing the antitumor effect of metronomic regimens of cyclophosphamide (adapted from [38]).

 

В настоящее время наиболее часто используемыми в клинической практике цитостатиками в метрономных режимах являются циклофосфамид, этопозид, метотрексат, винбластин, темозоломид, иринотекан и топотекан, как в качестве монотерапии, так и в комбинациях [3].

Выбор дозы используемых препаратов для метрономной терапии является эмпирическим, что в некоторой степени противоречит концепции прецизионной медицины и остается вопросом, что считать «минимальной биологически эффективной дозой» [5]. Так, D. Liao и соавт. разработан и предложен к применению математический инструмент «Метронормограмма», позволяющий оптимизировать дозу, схему и продолжительность противоопухолевой терапии с учетом динамической опухолевой гетерогенности и лекарственной резистентности [45]. Также примерами могут служить использование компьютерного моделирования эксперимента (in silico) с целью идентификации наиболее эффективной схемы применения монотерапии гемцитабином при химиорезистентной нейробластоме у мышей и сравнение различных режимов ХТ темозоломидом [5].

Большая часть клинических исследований, посвященных методу МХТ, основана на результатах доклинических экспериментальных работ на мышиных моделях, генно-инженерных опухолях и т.д., при этом наиболее частым препаратом в эксперименте выступал циклофосфамид [5, 46]. Однако первичные мышиные модели и ксенографты не способны в точности воспроизвести метастатическую форму заболевания человека, что может объяснять ограниченную эффективность некоторых схем при последующих исследованиях III фазы [5, 46], и это должно учитываться при планировании экспериментов. Принципиальным вопросом является оценка влияния МХТ на первичную опухоль в сравнении с метастатической, а также иммунную систему [46].

Антиангиогенная ХТ и МХТ при опухолях ЦНС у детей

В настоящее время использование антиангиогенной терапии при опухолях ЦНС у пациентов детского возраста отличается удовлетворительной переносимостью, тем не менее неопределенной эффективностью [16]. Принципиальное значение будет иметь гистологический вариант опухоли, а также наличие/отсутствие экспрессии мишеней для применения препаратов таргетного механизма действия. Большая часть исследований, посвященных использованию МХТ в сочетании/без таргетной антиангиогенной в детской онкологии, ограничена небольшими и неоднородными когортами, что препятствует получению достоверных данных об эффективности и определению факторов прогнозирования ее достижения у пациентов с определенной нозологией. Число зарегистрированных клинических исследований по применению антиангиогенной терапии у детей от 0 до 17 лет в 2021 г. составило 38, из них при опухолях ЦНС – 14 [26]. Следует отметить, что наиболее частым исследуемым препаратом оказался бевацизумаб, но также продолжены исследования сунитиниба, сорафениба, пазопаниба и ряда других ингибиторов ангиогенеза в монотерапии и комбинациях [17, 26].

Глиомы низкой степени злокачественности являются наиболее частыми вариантами опухолей ЦНС у пациентов детского возраста, при этом часть из них будут характеризоваться высокой васкуляризацией, как, например, пилоцитарная астроцитома [47]. Применение бевацизумаба является оправданной опцией терапии как в монорежимах, так в сочетании с ХТ, при этом эффект может реализоваться в виде уменьшения объема опухолевой массы, снижения коэффициента диффузии, улучшения полей зрения, разрешения нейропатии, восстановления силы и двигательных нарушений [48]. В исследовании A. Verschuur и соавт. у пациентов показана эффективность комбинированного 4-компонентного режима противоопухолевой терапии (целекоксиб, винбластин, циклофосфамид/метотрексат) у детей с рецидивами глиом низкой степени злокачественности с приемлемым профилем токсичности даже в случаях предшествующей ХТ винбластином [49]. Также удовлетворительная переносимость и обнадеживающая эффективность продемонстрированы у пациентов с неоперабельными/прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности при использовании бевацизумаба с иринотеканом [50], стандартных доз карбоплатина или протонной лучевой терапии [51] и МЕК-ингибиторов (дабрафениб, траметиниб) [52]. Интересно отметить, что у пациентов с прогрессией заболевания после окончания терапии возобновление лечения способствовало достижению контроля над ростом опухоли [50, 53]. Терапия сорафенибом у пациентов с прогрессирующей астроцитомой низкой степени злокачественности продемонстрировала свою неэффективность, при этом сопровождалась токсичностью в виде нарастающего асцита у пациентов с вентрикуло-перитонеальным шунтом [54].

МБ является крайне гетерогенной опухолью и занимает 2-е место по частоте среди опухолевых заболеваний ЦНС у пациентов детского возраста [17]. В настоящее время существующие программы противоопухолевой терапии позволяют достичь 5-летней безрецидивной выживаемости лишь у 65–80% пациентов, при этом значимо варьируя в зависимости от молекулярной подгруппы МБ [55]. Одним из альтернативных подходов к терапии может являться применение метрономных режимов ХТ в комбинациях с препаратами других групп, что в первую очередь обосновано избыточным количеством механизмов, определяющих процессы ангиогенеза, опухолевого роста и ответа на терапию. Несмотря на большое число проводимых исследований, ангиогенез МБ и его прогностическая роль до конца не определены, однако представляется, что наиболее значим этот аспект для МБ 3-й группы, имеющей наиболее неблагоприятное течение заболевания и высокие риски ассоциированной летальности [56]. В исследовании A. Levy и соавт. показано увеличение медианы общей и бессобытийной выживаемости у пациентов с рецидивами медуллобластомы при использовании сочетанного назначения бевацизумаба с иринотеканом и темозоломидом [57], схожие результаты получены и в других исследованиях [58, 59]. Также комбинированная противоопухолевая терапия с применением режимов MEMMAT/MEMMAT-like (талидомид, целекоксиб, фенофибрат, альтернирующий прием этопозида и циклофосфамида, липосомальный цитарабин, бевацизумаб) продемонстрировали свое преимущество в виде увеличения беспрогрессивной выживаемости [33, 55]. Авторы акцентируют внимание, что включение бевацизумаба в 5-компонентный режим терапии MEMMAT имеет убедительное значение, но также предполагают возможный вклад и интравентрикулярной ХТ в эффективность лечения [55]. Эмбриональные опухоли ЦНС ассоциированы с высокой предрасположенностью к лептоменингеальной диссеменации, а при использовании только системной химиои таргетной антиангиогенной терапии имеется ограничение для воздействия на опухолевые клетки в ликворе. Причиной этому является неспособность к преодолению гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров, и для большинства лекарственных средств их уровень в ликворе составляет лишь 20% от такого в крови, что и является обоснованием для применения интратекальной и интравентрикулярной терапии [60]. Проводимые исследования подтверждают возможную эффективность и невысокую токсичность данного подхода [55, 61, 62] и, кроме этого, позволяют избегать повторного краниоспинального облучения, сопряженного с высокими рисками отдаленной токсичности у пациентов младшего возраста с потенциально курабельными формами заболевания [55].

Крайне интересным вопросом является зависимость эффективности терапии от молекулярной подгруппы МБ, что может быть обусловлено биологическими особенностями опухоли. Так, для МБ 4-й группы выявлена более продолжительная выживаемость после рецидива [63–65]. Однако в исследовании I. Slavc и соавт. [55], сопоставимом с результатами COG [57], таковые закономерности не выявлены.

Большое число схожих прои ретроспективных исследований зарегистрировано как в отношении МБ, так и других типов опухолей. Важно подчеркнуть, что большая часть из них основана на привычных комбинация ХТ-агентов с/без препаратов направленного действия, таких как этопозид, циклофосфамид, темозоломид, винкристин, топотекан, целекоксиб, талидомид, пазопаниб, ниволумаб, вальпроевая кислота и др. [3, 66–68]. В доклинических исследованиях на клеточных линиях продемонстрирована способность сунитиниба и пазопаниба к снижению процессов пролиферации и миграции клеток МБ [69] и пазопаниба к ингибированию внутричерепного роста опухоли и увеличения выживаемости на моделях животных [70].

Лечение глиом высокой степени злокачественности, включая анапластическую астроцитому, мультиформную глиобластому, диффузную срединную глиому и диффузную внутреннюю глиому моста, остается сложной задачей для детских онкологов. Несмотря на то, что эти опухоли характеризуются высокой плотностью сосудистой сети и высокой экспрессией VEGF и PDGFRα, являющихся потенциальными мишенями для таргетной терапии [26], результаты их применения остаются неудовлетворительными. Сочетанное использование бевацизумаба с ХТ (иринотекан, темозоломид) не продемонстрировало ожидаемой эффективности ни в одном из проводимых исследований. В качестве альтернативных терапевтических опций исследовались комбинации сорафениба и вальпроевой кислоты, сунитиниба, кабозантиниба, форетиниба, требананиба без получения обнадеживающих результатов [26]. Схожие схемы терапии применялись и у пациентов с эпендимомами, тем не менее стабильного противоопухолевого эффекта в виде улучшения показателя беспрогрессивной выживаемости не зарегистрировано [26].

Данные по применению МХТ у пациентов с эпендимомами ограничены, так как основными опциями терапии остаются хирургическое лечение и локальное облучение, тем не менее J. Adolph и соавт. в исследовании HIT-REZ по лечению рецидивирующих эпендимом выявили преимущества применения сиролимуса при определенных (PF-A/1q-) молекулярных подтипах опухоли [71].

Интересно отметить, что бевацизумаб в монотерапии показал хороший клинический эффект при симптоматических вестибулярных шванномах у пациентов с нейрофиброматозом 2-го типа с хорошей переносимостью, однако авторы акцентируют внимание на непродолжительности достигаемого ответа, что требует увеличения длительности или разработки новых стратегий терапии [72].

Результаты применения антиангиогенной терапии при других, менее частых вариантах опухолей ЦНС у детей имеют противоречивые результаты в отношении как эффективности, так и ассоциированной токсичности, что не позволяет рассматривать ее в качестве лечебной опции [26].

Предикторы эффективности блокаторов ангиогенеза и МХТ

В настоящее время крайне актуальным вопросом остается поиск суррогатных маркеров, выполняющих роль диагностических, предиктивных и прогностических факторов, необходимых для селекции и стратификации пациентов, у которых с наибольшей вероятностью будет получена польза от применения МХТ, а также выбора максимально эффективных режимов лечения, используемых доз и мониторинга ответа [5, 73]. К таковым при изучении блокаторов ангиогенеза относят растворимые белки плазмы (VEGF, bFGF, THBS1, эндостатин, молекулы сосудистой и межклеточной адгезии)/мочи, циркулирующие эндотелиальные клетки и их предшественники, иммунные клетки (T_рег, супрессорные клетки миелоидного происхождения), а также неинвазивные методы диагностики [9, 73]. К трудностям идентификации потенциальных биомаркеров для МХТ следует отнести использование различных режимов ее назначения.

Результаты проводимых исследований в педиатрической практике противоречат друг другу, одобряя/опровергая потенциальную роль цитокинов [3, 5], и, вероятно, интеграция других биомаркеров, таких как cfDNA, HIF-1a, циркулирующих опухолевых клеток, имеет большее преимущество для солидных опухолей. Тем не менее в исследовании K. Vo и соавт. продемонстрировано статистически значимое снижение уровней THBS1 и растворимого VEGFR-2 в плазме через 21 день от начала приема сиролимуса в комбинациях с топотеканом и циклофосфамидом у детей c рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями, тем самым указывая на соответствующую регуляцию пути ангиогенеза [30].

Ассоциированная токсичность антиангиогенной ХТ и МХТ

В настоящее время количество клинических данных по профилю токсичности антиангиогенных препаратов в педиатрической практике ограничено, что в большей степени связано с гетерогенностью исследуемых когорт и в целом их малыми выборками. A. Spini и соавт. опубликовали обзор литературы и метаанализ данных по безопасности использования ингибиторов ангиогенеза в качестве монотерапии и в комбинациях при различных онкологических заболеваниях c включением результатов более 56 клинических исследований различных фаз [15]. Наиболее частым видом токсичности антиангиогенных препаратов в монотерапии стали гематологическая и гастроинтестинальная с низким соотношением серьезных/тяжелых НЯ (0,15). Частота и тяжесть миелосупрессии в случаях применения ингибиторов тирозинкиназ варьировала, при этом для сунитиниба оказалась несколько большей (0,27 [доверительный интервал 95% 0,17–0,40]), что может объясняться прямым токсическим действием мультикиназных ингибиторов на предшественники гемопоэтических клеток [15]. Гипертензия являлась самым частым НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, что может объясняться непосредственно его механизмом действия. VEGF индуцирует продукцию двух вазодилататоров (простациклина и оксида азота), подавляет продукцию вазоконстриктора эндотелина-1, а также стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, обеспечивая поддержание сосудистого гомеостаза и опухолевого ангиогенеза [15]. Нередким НЯ также является протеинурия [55]. Описаны случаи гипотиреоза при использовании ленватиниба, механизм развития которого до конца не изучен, но в качестве возможных причин обсуждаются ишемия тканей или апоптоз фолликулов щитовидной железы [15]. Также следует подчеркнуть риски аномалий роста и развития хрящевой ткани [74], ломкости и укорочения костей [15]. Как и следовало ожидать, сочетанное применение антиангиогенных препаратов с ХТ приводит к увеличению частоты развития НЯ по сравнению с режимами монотерапии. Авторы подчеркивают и высокую гетерогенность регистрируемых НЯ, как серьезных, так и несерьезных, что во многом зависит от режимов и доз используемых препаратов [15]. Данные об отсроченной токсичности применения антиангиогенных препаратов у детей в литературе ограничены, в отношении бевацизумаба опубликованы исследования, подтверждающие обратимость ассоциированных НЯ после отмены [55, 75].

Касательно длительного применения химиотерапевтических агентов в низких дозах (МХТ), помимо дозозависимой гематологической токсичности, инфекционных осложнений различной степени тяжести, геморрагического цистита при использовании циклофосфамида [55], следует обратить внимание на риски развития вторичных лейкозов, преимущественно в случаях использования темозоломида и этопозида, что подчеркивает необходимость пристального наблюдения за суммарными дозами используемых препаратов [5, 39, 55, 76].

Заключение

Скептицизм в отношении применения низкодозных режимов ХТ обусловлен широко распространенным убеждением, что эффект противоопухолевого лечения является сугубо дозозависимым, что определяет парадигму подходов к терапии «чем больше, тем лучше». Несмотря на это, в течение последних 10 лет метрономные режимы ХТ прочно занимают нишу в детской онкологии при лечении большого числа нозологий, в том числе опухолей ЦНС, как правило, в качестве 2-й и последующих линий терапии, а в ряде исследований показав свое преимущество и в качестве основной опции лечения. В настоящее время большая часть проводимых исследований по применению метрономных режимов ХТ и/или ингибиторов ангиогенеза направленного действия ограничена малой численностью и неоднородностью исследуемых когорт, что препятствует формированию достоверных выводов об эффективности их применения и унификации подходов использования в клинической практике. Кроме этого следует отметить, что в большинстве случаев имеет место комбинация указанных режимов терапии с другими методами, например лучевого или хирургического лечения, что не позволяет оценить вклад в эффективность каждого в отдельности на малых когортах больных. Не вызывает сомнения, что таргетные агенты, соответствующие активированному пути опухолевого роста для каждой конкретной нозологии, должны быть частью МХТ. Кроме этого вероятно, что будущий успех их применения будет зависеть и от перехода к математическому моделированию схем терапии, а не эмпирического назначения. Непременно следует отметить и преимущества использования МХТ в аспектах снижения токсичности, затрат на сопроводительную терапию, улучшения качества жизни пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ю.В. Диникина – разработка дизайна статьи, анализ литературных данных, написание текста статьи, подготовка списка литературы; О.Г. Желудкова – разработка дизайна статьи, анализ литературных данных, научное редактирование статьи; М.В. Рыжова – разработка дизайна статьи, анализ литературных данных, научное редактирование статьи; Л.В. Ольхова – написание текста статьи, подготовка списка литературы; Д.Ю. Корнеев – написание текста статьи, подготовка списка литературы; М.Б. Белогурова – научное редактирование статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Yu.V. Dinikina – conceptualization of the article, analysis of literature data, writing the text of the article, preparation of a list of references; O.G. Zheludkova, M.V. Ryzhova – conceptualization of the article, analysis of literature data, scientific edition of the article; O.G. Zheludkova – conceptualization of the article, analysis of literature data, scientific edition of the article; L.V. Olhova – writing the text of the article, preparation of a list of references; D.Yu. Korneev – writing the text of the article, preparation of a list of references; M.B. Belogurova – scientific edition of the article.

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2022-301).

Funding source. This work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301).

About the authors

Yulia V. Dinikina

Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: dinikinayulia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2003-0982

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga G. Zheludkova

Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Healthсare for Children

Email: clelud@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8607-3635

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Marina V. Ryzhova

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery

Email: mrizhova@nsi.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liudmila V. Olhova

Russian Children’s Clinical Hospital – branch of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: rylkova87@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7531-6443

pediatric oncologist

Russian Federation, Moscow

Denis Yu. Korneev

Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Healthсare for Children

Email: elldecor2016@gmail.com

pediatric oncologist

Russian Federation, Moscow

Margarita B. Belogurova

Almazov National Medical Research Centre

Email: deton.hospital31@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7471-7181

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files