Role of enzyme replacement therapy for exocrine and nutritional insufficiency in patients with malignancies: A review

全文:

Введение

В настоящее время онкологические заболевания являются второй по частоте причиной смертности во всем мире: каждая шестая смерть происходит от злокачественных опухолей. По данным Международного агентства по изучению онкологических заболеваний (IARC) в 2020 г. зарегистрировано около 19,3 млн новых случаев рака и 10 млн случаев смерти от злокачественных новообразований (ЗНО) различных локализаций [1, 2]. Прогнозируется, что в 2030 г. будет зарегистрировано уже 23,8 млн новых случаев и 13,0 млн смертей [2]. В России в 2021 г. впервые выявлено более 580 тыс. случаев ЗНО, при этом рост данного показателя по сравнению с 2020 г. составил 4,4% [3]. На конец 2021 г. на учете в территориальных онкологических учреждениях стояли 3,9 млн человек, а совокупный показатель распространенности онкозаболеваний составил 2690,5 на 100 тыс. населения.

Среди наиболее распространенных злокачественных опухолей как в Российской Федерации, так и во всем мире следует отметить рак молочной железы, рак легкого, рак кожи, колоректальный рак, рак предстательной железы и рак желудка [1, 3]. Хотя рак молочной железы, рак предстательной железы, рак кожи и колоректальный рак характеризуются высокой заболеваемостью, число смертей, связанных с ними, пропорционально невелико, что отражает значительный прогресс, достигнутый в борьбе с этими типами рака. Однако существуют и другие варианты рака, которые требуют дальнейших усилий по профилактике, раннему выявлению и эффективному лечению, что относится к тем видам злокачественных опухолей, при которых высока доля смертельных исходов, например к раку печени, легких, пищевода, поджелудочной железы (ПЖ).

Важно отметить, что в Российской Федерации вопросы сопроводительной терапии пациентов с онкологическими заболеваниями недостаточно урегулированы с точки зрения не только клинических рекомендаций, но и их оплаты. Согласительные документы, утвержденные Минздравом России, отсутствуют, хотя существуют рекомендации, выпущенные отдельными обществами специалистов, такие как рекомендации по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [4] или протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии Общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC) [5]. В данных рекомендациях представлены протоколы ведения пациентов с отдельными осложнениями, среди которых анемия, диарея, экзокринная недостаточность ПЖ, синдром анорексии-кахексии и другие, однако приведенные протоколы не являются стандартизированными. В то же время сопроводительная терапия должна занимать важное место в лечении онкологических больных, в связи с тем что качество и продолжительность жизни пациентов во многом зависят от адекватности проводимого комплексного лечения. Применение новых схем терапии позволило значительно улучшить выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями, однако зачастую эти схемы связаны со значительной токсичностью или само заболевание ассоциировано с высоким риском развития осложнений, ввиду чего пациентам требуется сопроводительное лечение, которое позволит улучшить переносимость основной терапии.

В обзоре обсуждаются диагностика и лечение экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ) у онкологических пациентов как одного из частых осложнений ЗНО.

Типы ЭНПЖ

ЭНПЖ определяют как состояние, при котором количества секретируемых панкреатических ферментов недостаточно для поддержания нормального пищеварения [6–8]. Среди причин ЭНПЖ можно выделить [9]:

1) нарушение продукции ферментов ПЖ;

2) нарушение регуляции секреции ферментов ПЖ;

3) нарушение доставки ферментов;

4) повышенное разрушение ферментов.

Разделяют два вида ферментной недостаточности: первичную и вторичную [10, 11] (рис. 1, табл. 1).

 

Рис. 1. Виды ЭНПЖ и причины ее развития [10].

Fig. 1. Types and causes of exocrine pancreatic insufficiency (EPI) [10].

 

Таблица 1. Механизм развития ЭНПЖ после хирургических операций [12]

Table 1. The mechanism of EPI development after surgeries [12]

Хирургическая операция	Влияние хирургической операции
	Сниженная нервная стимуляция панкреатической секреции	Сниженная гормональная стимуляция панкреатической секреции	Асинхрония между опорожнением желудка и билиопанкреатической секрецией	Потеря ткани ПЖ
Панкреодуоденэктомия	+	+	+	+
Панкреатоеюностомия	+	+	+	–
Полная резекция желудка	+	+	+	–
Частичная резекция желудка	+	+	+	–

 

Первичная ЭНПЖ может быть абсолютной и относительной. Абсолютная первичная ЭНПЖ развивается вследствие уменьшения функционирующей экзокринной части органа на фоне атрофии, фиброза, резекции или замещения объемными образованиями. Относительная ЭНПЖ наблюдается при нарушении оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в результате обструкции протоков ПЖ густым секретом, преципитатом, конкрементами, стриктурами, кистой или опухолью [10].

Вторичная ЭНПЖ связана с нарушением работы панкреатических ферментов в полости тонкой кишки и обнаруживается, как правило, при функциональной или органической патологии желудка, ДПК и билиарной системы. При поступлении в ДПК ферменты ПЖ активируются, а стимулированные химусом энтероциты в свою очередь секретируют секретин и холецистокинин, регулирующие выработку ферментов и бикарбонатов клетками ПЖ. При ряде состояний (см. рис. 1) формируются условия для инактивации ферментов ПЖ [10]. Кроме того, может встречаться сочетание первичной и вторичной ЭНПЖ.

Снижение экзокринной функции может развиться после резекции ПЖ и/или повреждения ее тканей [13]. Постпрандиальная секреция ПЖ стимулируется вагусным рефлексом, а также гормоном холецистокинином, секретируемым в ДПК [14]. S-клетки ДПК продуцируют просекретин, который под действием желудочного сока при низких значениях рН превращается в секретин, который в свою очередь стимулирует выработку бикарбонатов ПЖ и увеличивает объем панкреатического секрета [15]. Секретин также опосредованно (через секрецию холецистокинина) приводит к увеличению продукции желчи и кишечного сока. Холецистокинин продуцируется I-клетками ДПК и стимулирует сокращение гладкомышечных клеток желчного пузыря, расслабление сфинктера Одди. Холецистокинин также увеличивает секрецию ПЖ. В связи с этим анатомическая реконструкция области ДПК может способствовать мальабсорбции и развитию ЭНПЖ [13, 14].

Изменения секреции и/или активности ферментов ПЖ приводят к нарушению всасывания питательных веществ, при этом нарушается всасывание жиров, белков и жирорастворимых витаминов. ЭНПЖ проявляется диареей, стеатореей, болями, тяжестью в животе, метеоризмом и вздутием [16]. Эти симптомы обычно возникают тогда, когда количество потребляемых жиров, белков и углеводов превышает пищеварительную способность ПЖ. Пациенты с ЭНПЖ часто вносят изменения в свой рацион, уменьшают потребление жирных продуктов, в результате чего стеаторея и другие симптомы могут не наблюдаться [17].

Наиболее очевидными причинами развития ЭНПЖ у онкологических пациентов являются рак ПЖ (РПЖ), рак желудка, состояние после панкреатодуоденальной резекции, панкреатэктомии, эзофагэктомии и гастрэктомии. В то же время причинами ЭНПЖ являются такие состояния, как дуоденит, мукозит и синдром избыточного бактериального роста (СИБР) на фоне проводимой противоопухолевой терапии (особенно при опухолях головы и шеи), а также применение моноклональных антител в лечении онкологических пациентов [18].

У онкологических больных во время противоопухолевой лекарственной терапии могут наблюдаться диарея, потеря веса, несмотря на хороший аппетит, нерегулярный стул, стеаторея и боли в животе. Приведенные симптомы могут сигнализировать о панкреатической недостаточности [19]. Важно отметить, что снижение массы тела и диарея у пациентов с онкологическими заболеваниями могут ошибочно трактоваться как побочные эффекты противоопухолевого лекарственного лечения (табл. 2) [18]. Однако химиолучевая терапия оказывает прямое влияние на органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при поражении которых может развиваться ЭНПЖ.

 

Таблица 2. Общие симптомы для ЭНПЖ и других нарушений при РПЖ [18]

Table 2. Common symptoms for EPI and other disorders in patients with pancreatic cancer [18]

Симптомы	ЭНПЖ	Хирургическое изменение анатомии / денервация	СИБР	Химиотерапия	Факторы метаболизма опухолевых клеток
Диарея	++	++	++	++
Стеаторея	++		++	+
Обильный и зловонный стул	++		++	+
Частый стул	+	++	+	+
Выраженный метеоризм	+		+	+
Дискомфорт / боль в животе	+	+	+	+
Вздутие живота	+		+	++
Недостаточность питания / уменьшение массы тела	++		+	+ по причине тошноты	++
Дефицит жирорастворимых витаминов	+
Примечание. + – часто, не всегда; ++ – очень часто.

 

Клиническими проявлениями ЭНПЖ являются синдромы мальабсорбции и мальдигестии (нарушение усвоения основных питательных веществ и/или микронутриентов, их переваривания и переноса) с развитием трофологической недостаточности [10]. В результате у пациента может возникнуть мальнутриция – синдром недостаточности питания. Данные состояния тесно взаимосвязаны: из-за недостаточной выработки ферментов для переваривания питательных веществ, особенно жиров и белков, организм не может усваивать нутриенты, поступающие с пищей. Прогрессирование ЭНПЖ может приводить к дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), общего белка и альбумина. Как результат пациенты сталкиваются с потерей массы тела, увеличением риска остеопении и остеопороза (из-за дефицита витамина D), увеличением сердечно-сосудистых рисков. В некоторых случаях на фоне ЭНПЖ развивается дефицит витамина В₁₂ из-за нарушений всасывания в тонкой кишке. Дефицит витамина В₁₂ связан с развитием анемии и неврологических нарушений [12, 20–22].

Корреляция между ЭНПЖ и мальнутрицией, возникающей в результате дефицита питательных веществ и мальабсорбции, должна находиться в центре внимания лечащего врача из-за риска долгосрочных осложнений. Мальнутриция, возникающая в результате ЭНПЖ, связана с повышенным риском инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении (потери массы и функции скелетных мышц) и остеопороза, что ведет к снижению качества жизни и увеличению смертности [23–26].

Рак поджелудочной железы и ЭНПЖ

РПЖ – одна из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний, которая, согласно данным International Agency for Research on Cancer, WHO 2020 г., занимает 9-е место в структуре онкологической смертности в мире [6, 27]. В 2021 г. ПЖ была одной из ведущих локализаций в структуре онкологической заболеваемости обоих полов в России – 3,3% общего количества случаев (3,5% у мужчин и 3,1% у женщин) [3]. Среднегодовые показатели заболеваемости населения РПЖ выросли с 2011 по 2021 г. с 10,43 случая на 100 тыс. населения до 13,10 случая на 100 тыс. населения (+31,08%).

Популяционные исследования, проведенные в разных странах, показывают низкую 5-летнюю выживаемость у пациентов с РПЖ, которая составляет 3–12% [28–33], однако при этом наблюдается тренд на увеличение 5-летней выживаемости, который в первую очередь связан с появлением и внедрением новых схем медикаментозной терапии. Рост заболеваемости РПЖ и низкие показатели выживаемости при данном заболевании подчеркивают необходимость выявления пациентов с высоким риском, разработки методов ранней диагностики, а также улучшения медикаментозного и хирургического лечения. В то же время необходимо уделять внимание и поддерживающей терапии при РПЖ. Важнейшей ее составляющей является компенсация ЭНПЖ, которая в разной степени выраженности встречается почти у всех больных. Вероятность возникновения ЭНПЖ при РПЖ доходит до 60%, после панкреатодуоденальных резекций – до 90% [34], а по некоторым источникам – и до 100% [18]. Ввиду высокого риска развития ЭНПЖ пациентам с РПЖ показана ферментозаместительная терапия (ФЗТ).

Адекватная компенсация экзокринной функции ПЖ позволяет поддерживать нутритивный статус и проводить противоопухолевое лечение, в то время как отсутствие ФЗТ ухудшает прогноз заболевания. Так, ЭНПЖ связана с невозможностью своевременного проведения хирургического вмешательства из-за астении, снижением выживаемости вследствие худшей переносимости химиотерапевтического лечения, низким качеством жизни [35].

Клиническая практика назначения ФЗТ в разных странах отличается. Так, в Великобритании придерживаются подхода, в котором ФЗТ рекомендована всем пациентам с РПЖ без необходимости диагностического подтверждения ЭНПЖ [36], в то время как Международная исследовательская группа по хирургии ПЖ (International Study Group on Pancreatic Surgery) рекомендует рутинное начало ФЗТ в течение 6 мес после дистальной панкеатэктомии [37], а в Бельгии в настоящее время не существует конкретных рекомендаций по ФЗТ при РПЖ. В Российской Федерации только начинают появляться изменения в согласительных документах, одобренных Минздравом России, однако существуют рекомендации по ФЗТ при РПЖ от RUSSCO [4].

Злокачественные опухоли любой локализации и ЭНПЖ: менее очевидные причины ЭНПЖ

Пациенты, перенесшие операцию на органах ЖКТ, подвержены высокому риску развития ЭНПЖ, следовательно, эффективное лечение этого осложнения и связанного с ним нарушения питания должно быть ключевой частью послеоперационного ведения больных [38]. Анатомические изменения вследствие операций на ПЖ, желудке и ДПК могут приводить к ЭНПЖ.

Однако не только хирургическое вмешательство может способствовать появлению у онкологических пациентов ЭНПЖ. Как уже отмечалось ранее, ЭНПЖ может быть обусловлена менее очевидными причинами, такими как дуоденит, мукозит и СИБР. При этом противоопухолевая терапия связана со значительной токсичностью для пищеварительной системы [39].

Одним из самых частых нежелательных явлений, связанных с противоопухолевой терапией, является диарея – серьезное и потенциально опасное для жизни осложнение многих противоопухолевых лекарственных препаратов. Диарея нередко приводит к нарушению дозирования препаратов при большинстве многокомпонентных режимов лекарственного лечения, включающих цитостатики, таргетные препараты или иммунотерапию. Для адекватного поддерживающего лечения часто требуется госпитализация [40]. Диарея может быть дозолимитирующим и основным нежелательным явлением при применении режимов противоопухолевой терапии с фторпиримидинами с иринотеканом. Частота ранней диареи при применении этих препаратов достигает 50% [41]. Для многих ингибиторов тирокзинкиназы (ИТК), таких как афатиниб, церитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сорафениб, сунитиниб и других, а также для ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (алпелисиб) диарея занимает второе место среди нежелательных явлений по частоте после сыпи. При применении ИТК (таблетированных препаратов) необходим постоянный контроль пациента на предмет развития диареи, как и в ситуации с химиотерапевтическими агентами, диарея при применении ИТК может быть дозолимитирующей [42–46]. Необходимо помнить о том, что диарея на фоне любой противоопухолевой лекарственной терапии может быть следствием ЭНПЖ.

Другим частым нежелательным явлением при проведении противоопухолевой терапии является мукозит – воспалительное или воспалительно-язвенное поражение слизистых ЖКТ. Наиболее часто мукозиты развиваются у пациентов, получающих химиолучевую терапию (30–40%), а при проведении химиолучевой терапии органов головы и шеи частота мукозитов возрастает до 90% [47]. Изменение слизистой ЖКТ и полости рта при мукозитах вызывает боль и приводит к неспособности нормально питаться, потере веса. Часто пациентам с мукозитом приходится изменять режим химиотерапии, что может ухудшать прогноз при ЗНО. Различные противоопухолевые лекарственные препараты могут вызывать мукозит, в том числе и препараты с молекулярно-направленным воздействием (цетуксимаб, панитумумаб), ИТК [48, 49].

Частота развития мукозита зависит не только от режима терапии, дозы препаратов и количества циклов, но и от особенностей пациента. Так, женщины имеют больший риск развития тяжелого мукозита при лечении 5-фторурацилом, как и пациенты с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, критичного фермента катаболизма 5-фторурацила [50, 51]. В результате нарушения целостности слизистой оболочки ДПК нарушается выработка секретина и холецистокинина. Их дефицит приводит к вторичной недостаточности выработки ферментов ПЖ. Следовательно, мукозит может являться одной из причин ЭНПЖ.

В лечении онкологических заболеваний в последние годы широко применяются ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), включая ингибиторы CTLA-4 и PD-1/PD-L1. Использование ИКТ сопряжено с риском развития иммуноопосредованных нежелательных явлений, одним из которых является внешнесекреторная недостаточность ПЖ [52]. Проявления повреждения ПЖ, вызванного применением ИКТ, могут варьировать от асимптоматичного повышения липазы/амилазы до клинического панкреатита, от незначительной гипергликемии до диабетического кетоацидоза. Механизмы, вызывающие повреждение ПЖ при применении ИКТ, в настоящее время недостаточно изучены.

Лечение онкологических заболеваний может нарушать баланс микробиоты кишечника, что способствует чрезмерному росту патогенных бактерий – возникновению СИБР. СИБР прежде всего появляется из-за цитотоксического воздействия препаратов на быстро делящиеся клетки. В результате уменьшается количество Bifidobacterium и Lactobacillus, но увеличивается количество патогенных видов. Вызванный химиотерапией мукозит усугубляет это состояние, создавая среду, способствующую избыточному бактериальному росту и ослаблению иммунного ответа [53]. В ряде исследований сообщалось о распространенности СИБР, связанного с онкологическим лечением. Так, исследование с участием пациентов с колоректальным раком, проходящих радиотерапию, выявило значимое снижение бактериального разнообразия в кишечнике, что коррелировало с появлением диареи и других желудочно-кишечных симптомов [54]. В другом исследовании, проведенном на лабораторных животных, получавших фторурацил, симптомы СИБР, такие как диарея во время и после терапии, а также бактериальная диссеминация в лимфатические узлы по ходу ЖКТ, наблюдались у 1/2 животных [55].

Существует ряд патогенетических механизмов, которые могут связывать ЭНПЖ и СИБР. Дефицит панкреатического секрета и ферментов, а также нарушения полостного пищеварения приводят к накоплению в просвете непереваренных нутриентов, в первую очередь жиров, которые являются субстратом для развития бактерий. Токсины микроорганизмов могут инактивировать мембранные ферменты щеточной каемки тонкой кишки, в результате чего нарушается мембранное пищеварение. Кроме того, токсины могут стимулировать секрецию воды в просвет кишечника, вызывая диарею. Вторичное нарушение моторики тонкой кишки проявляется болевым синдромом и диареей. Разрушение бактериями ферментов ПЖ в ДПК и начальных отделах тощей кишки усугубляет вторичную ЭНПЖ [56, 57].

Пациенты с нутритивной недостаточностью без ЭНПЖ

Необходимо учитывать, что у многих пациентов с онкологическими заболеваниями развивается нутритивная недостаточность при отсутствии ЭНПЖ. В патогенезе нутритивной недостаточности можно выделить 3 основных синдрома, тесно связанных и зачастую неотделимых друг от друга: синдром анорексии-кахексии (САК), синдром гиперкатаболизма-гиперметаболизма, синдром кишечной недостаточности. В условиях ограниченного доступа к оценке нутритивных маркеров одним из ключевых показателей, используемых для диагностики нутритивной недостаточности, является индекс массы тела (ИМТ). Нутритивную поддержку таких пациентов следует начинать, если ожидается, что пациент не сможет питаться обычным путем более 7 сут или что прием пищи будет недостаточным (<60% суточной потребности) более 1–2 нед [58]. В таких случаях для поддержания адекватного пищеварения может потребоваться ФЗТ. Показано, что ФЗТ в сочетании с нутритивной поддержкой ассоциируется с более продолжительной общей выживаемостью у пациентов с метастатическим РПЖ [59].

Нутритивный статус влияет на эффективность лечения и выживаемость пациента. Недоедание и кахексия (крайняя степень истощения) описаны во множестве исследований как прогностические факторы, связанные с неблагоприятным исходом, более низкой эффективностью лечения из-за плохой переносимости, более высокой стоимостью лечения и более частыми госпитализациями, а также со снижением качества жизни [60, 61]. Наибольшему риску подвержены пациенты с поздними стадиями рака, а также те, кто госпитализирован неоднократно [62]. Несмотря на то что при госпитализации врачи должны проводить оценку питания пациента, саркопения и кахексия по-прежнему плохо выявляются и не лечатся [63].

САК у онкологических пациентов развивается ввиду невозможности полноценно питаться и усваивать пищу, или ввиду основного заболевания, или вследствие проведения терапии. САК характеризуется потерей массы тела, связанной со снижением мышечной массы и жировой ткани [64]. В связи с этим пациентам с онкологическими заболеваниями с риском развития САК рекомендованы комплексная оценка нутритивного статуса и проведение соответствующей коррекции, в том числе адекватными дозами ФЗТ [35]. Важно учесть, что пациенты с САК, как правило, питаются небольшими порциями, в связи с чем дозы ФЗТ в данном случае могут быть ниже, чем у других пациентов.

Диагностика и лечение ЭНПЖ

Заподозрить ЭНПЖ у любого онкологического пациента можно при наличии симптомов мальдигестии, мальабсорбции и изменении нутритивных маркеров [17]. Важно отметить, что симптоматика ЭНПЖ может быть стерта. Симптомы мальабсорбции у пациентов с ЭНПЖ развиваются только тогда, когда количество пищи превосходит остаточную пищеварительную способность секрета ПЖ. Кроме того, пациенты часто самостоятельно сокращают потребление жиров и иных трудноперевариваемых продуктов, чтобы уменьшить или избежать стеатореи. Соответственно, диарея, метеоризм, вздутие живота или спазмы в животе не всегда выявляются у пациентов с ЭНПЖ. Потеря массы тела может быть поздним проявлением. В этой связи требуется целенаправленное выявление маркеров мальнутриции. У пациентов с ЭНПЖ часто наблюдается дефицит жирорастворимых витаминов, витамина В₁₂, различных белков, таких как преальбумин, ретинол-связывающий белок, аполипопротеины, липопротеины высокой плотности, трансферрин, а также железа, магния и цинка [17].

Таким образом, целесообразно проведение диагностики ЭНПЖ на основании оценки маркеров нутритивного статуса: антропометрии (ИМТ, толщины кожно-жировой складки, окружности мышц на уровне середины плеча), уровней жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), белков (общего белка, альбумина, преальбумина, ретинол-связывающего белка, трансферрина), микроэлементов (железа, магния, цинка), а также витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, метаболизм которой тесно связан с метаболизмом витамина В₁₂.

По результатам заседания Совета экспертов 11 апреля 2024 г. разработан Алгоритм диагностики ЭНПЖ (рис. 2).

 

Рис. 2. Алгоритм диагностики ЭНПЖ.

Fig. 2. Diagnostic algorithm for EPI.

 

При наличии симптомов, среди которых стеаторея, снижение массы тела, и изменении нутритивных параметров следует задуматься о наличии вторичной недостаточности ПЖ. Если у пациента поражена ПЖ (например, при РПЖ), то для подтверждения диагноза при доступности проводится тест на фекальную эластазу-1 (ФЭ-1). Эластаза является специфичным для ПЖ человека ферментом, который не разрушается при кишечном транзите. Следовательно, концентрация ФЭ значимо коррелирует с секрецией фермента ПЖ [17]. Значение <200 мкг/г свидетельствует о наличии у пациента первичной недостаточности ПЖ, что является показанием для назначения пожизненной ФЗТ. При показателе ФЭ-1, превышающем 200 мкг/г, необходимо исключить вторичные причины панкреатической недостаточности. Следует отметить, что «золотым стандартом» диагностики ЭНПЖ является оценка коэффициента абсорбции жира, однако данный показатель в рутинной врачебной практике не применяется ввиду его трудоемкости (необходимости сбора кала в течение 72 ч с соблюдением стандартной диеты, содержащей 100 г жиров). Коэффициент абсорбции жира является основным инструментом в клинических исследованиях [65].

В неоднозначной ситуации при подозрении на наличие ЭНПЖ врач-онколог может назначить ФЗТ на 4–6 нед для оценки ответа на терапию или до окончательного подтверждения диагноза. При сниженном потреблении пищи, например при изменении вкуса на фоне химиотерапии, возможно назначение ФЗТ для улучшения пищеварения. У пациента, перенесшего тотальную панкреатэктомию, проведение диагностических тестов не требуется, а ФЗТ назначается сразу после операции [66, 67]. Методы визуализации (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) могут предоставить дополнительную информацию о состоянии ПЖ, но они недостаточно точны для диагностики ЭНПЖ [17].

Стандартом лечения при ЭНПЖ является ФЗТ, однако частота ее назначения у онкологических больных невелика. По данным метаанализа 9 наблюдательных когортных исследований, частота назначения ФЗТ при РПЖ до операции составляет 44%, а через 6 мес после проведения операции – 74% [68]. В целом данные о частоте назначения ФЗТ ограничены и неоднородны.

Показано, что ФЗТ может улучшать состояние пациентов с неоперабельным РПЖ. Так, согласно метаанализу 11 исследований [69], ФЗТ позволила увеличить продолжительность жизни у пациентов с РПЖ на 3,8 мес (95% доверительный интервал – ДИ 1,37–6,19). ФЗТ приводила к значимому увеличению массы тела по сравнению с плацебо после 8 нед лечения. Согласно результатам другого исследования с участием 469 пациентов после панкреатдуоденэктомии по поводу периампулярного рака [70] медиана выживаемости у пациентов, получавших ФЗТ, была на 6,4 мес больше по сравнению с теми, кто не получал ФЗТ (26,7 мес vs 33,1 мес, р=0,034, отношение рисков – ОР 0,76, 95% ДИ 0,59–0,98).

В настоящее время для коррекции панкреатической недостаточности должны применяться препараты панкреатина в капсулах, содержащие частицы с кишечнорастворимой оболочкой. В качестве препарата выбора для ФЗТ выступает панкреатин в минимикросферах. Важно отметить, что панкреатин в таблетках и панкреатин растительного происхождения в настоящее время не рекомендованы для применения у пациентов с ЭНПЖ. Капсулы, содержащие минимикросферы (Креон®), являются препаратом выбора ввиду минимального размера частиц, обеспечивающих наиболее физиологичный процесс пищеварения [71]. Мельчайший размер частиц позволяет обеспечивать максимальную площадь соприкосновения с химусом и одновременное с ним прохождение из желудка в ДПК с каждой порцией.

Применение более крупных частиц панкреатина ассоциировано с меньшей эффективностью ФЗТ [11, 71–76]. Эффективность и безопасность минимикросфер панкреатина подтверждены в исследованиях. Согласно ретроспективному анализу данных 160 пациентов с нерезектабельным РПЖ [77] прием препарата Креон® в стартовой дозировке 50 000 ЕД на прием пищи ассоциировался с более продолжительной выживаемостью у пациентов со значимым снижением массы тела (>10% в течение 6 мес) по сравнению с пациентами, не получавшими ФЗТ (ОР 2,52, 95% ДИ 1,55–4,11; р<0,001). В другом исследовании 91 пациент с нерезектабельным РПЖ и диагностированной ЭНПЖ получал химиотерапию и панкреатин в дозе 48 000 ЕД липазы в каждый прием пищи в течение 16 нед [78]. У пациентов, получавших ФЗТ, наблюдалась тенденция к улучшению нутритивного статуса, выражавшаяся в изменении ИМТ к 16-й неделе от исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (р<0,001 для изменения ИМТ). В еще одном ретроспективном исследовании с участием 110 пациентов с аденокарциномой ПЖ, получающих химиотерапию (гемцитабином и наб-паклитакселом), при проведении ФЗТ препаратами панкреатина через 3 мес отмечались снижение выраженности симптомов нарушенного пищеварения и значимое увеличение выживаемости (выживаемость через 2 года составила 27,9% в группе ФЗТ и 0% в группе пациентов, не принимавших панкреатин) [79]. У больных, принимавших панкреатин, наблюдали уменьшение частоты вздутия и жирного стула (р=0,003), а также снижение частоты стула (р<0,0001) в отличие от группы пациентов, не принимавших ФЗТ (р=0,18 и 0,12 соответственно). Согласно результатам ретроспективного анализа данных 469 пациентов с ЭНПЖ после панкреатдуоденэктомии по поводу периампулярного рака [70] ФЗТ ассоциировалась с увеличением медианы выживаемости: данный показатель при приеме ФЗТ составил 33,1 мес, тогда как без ФЗТ – 26,7 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59–0,98, р=0,034).

Выбор доз для ФЗТ ЭНПЖ

Врач-онколог является главным врачом для пациента с онкологическим заболеванием. В его компетенцию входит принятие решений по назначению любой терапии, в том числе ФЗТ, поэтому при подозрении на панкреатическую недостаточность и для улучшения пищеварения он может самостоятельно назначить препараты панкреатина. В случае сложностей в постановке диагноза, особенно при вторичных механизмах панкреатической недостаточности, онколог может привлечь к консультации врача-гастроэнтеролога и/или терапевта.

При ЭНПЖ в настоящее время рекомендуется доза 40 000–75 000 ЕД липазы на основной прием пищи. Обоснованием дозы ФЗТ является физиологический уровень выработки липазы ПЖ. В норме ПЖ вырабатывает 360 000–720 000 ЕД липазы на каждый прием пищи [9–11]. ЭНПЖ развивается при утрате 90–95% ацинарной ткани. Для компенсации экзокринной функции ПЖ и предотвращения мальабсорбции достаточно компенсировать 10% липазы, секретируемой в физиологических условиях [9–11]. Таким образом, на основной прием пищи должно приходиться 40 000–50 000 ЕД, а на промежуточный прием пищи (перекус) – 25 000–40 000 ЕД.

Ответ на лечение определяется несколькими факторами, включая степень остаточной внешнесекреторной функции ПЖ, а также содержание жира в пище. Из-за различий в остаточной секреции ПЖ и выработке липазы терапия должна быть индивидуализирована в зависимости от тяжести симптомов и реакции на лечение. Ответ на ФЗТ должен оцениваться по улучшению симптомов, включая консистенцию стула, потерю видимого жира или маслянистых капель в стуле и увеличение массы тела. Следует отметить, что ФЗТ не влияет на показатели ФЭ-1, в связи с чем данный анализ не должен использоваться для корректировки дозы [80]. Контроль эффективности проводимой терапии осуществляется не только по оценке клинической картины, но и по маркерам нутритивного статуса. При недостаточной эффективности ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, следует рассмотреть увеличение дозы, а при сохранении симптомов мальдигестии на фоне высоких доз панкреатичной липазы может быть рекомендовано назначение препаратов, подавляющих желудочную секрецию, – ингибиторов протонной помпы.

Ферментные препараты при первичной панкреатической недостаточности рекомендовано назначать пожизненно с контролем каждые 6–12 мес, однако доза может варьировать в зависимости от многих факторов, в том числе от выполнения пациентами рекомендаций по диете. После тотальной панкреатэктомии и при опухолевой деструкции головки ПЖ ФЗТ может назначаться без проведения диагностических тестов [4, 5]. Вторичная панкреатическая недостаточность предполагает курсовой прием ферментов. При нутритивной недостаточности на фоне сниженного потребления пищи панкреатические ферменты могут назначаться с целью улучшения пищеварения (для улучшения переваривания пищи при нерегулярном, ограниченном питании, при изменении пищевого поведения) [84]. Общие принципы применения ФЗТ у онкологических больных суммированы на рис. 3.

 

Рис. 3. Схема лечения ферментной недостаточности у онкологических больных [34, 72, 81–84].

Fig. 3. Enzyme deficiency treatment regimen in cancer patients [34, 72, 81-84].

 

Российские и международные рекомендации по ФЗТ при ЭНПЖ

Исследования показали, что до 100% пациентов с РПЖ подвержены риску ЭНПЖ [18]. Согласно европейской практике лечения больных РПЖ [85] использование ФЗТ рекомендовано для поддержания массы тела и повышения качества и продолжительности жизни. Стандартизация доз в клинических исследованиях не проводилась, однако в ряде согласительных документов прослеживается общая тенденция: на основной прием пищи – 20 000–50 000 Ед липазы, на перекусы – 1/2 дозы. В то же время наблюдается общемировой тренд на увеличение дозировок ФЗТ при ЭНПЖ. Так, в испанских рекомендациях указывается стартовая доза 75 000 ЕД на прием пищи [18].

Лечение пациентов с ЭНПЖ в Российской Федерации не стандартизировано ввиду отсутствия клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России. Имеются отдельные рекомендации по хроническому панкреатиту, муковисцидозу. В то же время в ряде других рекомендаций отмечается польза приема ферментов [18, 86, 87]. В этом году ожидается публикация новых европейских рекомендаций по ЭНПЖ, в которой отдельным блоком выделены РПЖ, хирургические операции на ПЖ, желудке, пищеводе и прочие состояния, приводящие к ЭНПЖ [88].

В рекомендациях RUSSCO отмечается, что у пациентов с ЭНПЖ в первую очередь используют препараты панкреатина в виде минимикросфер <2 мм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой [4]: их прием способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%. Препараты панкреатина являются наиболее универсальными средствами, нормализующими пищеварение при синдромах мальдигестии и мальабсорбции, не оказывающими при этом влияния на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника. Кроме того, их прием не влияет на секрецию собственных ферментов поджелудочной железой. Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC) также рекомендует ФЗТ минимикросферами панкреатина [5, 89]. Таблетированный панкреатин не рекомендован и не должен применяться у пациентов с ЭНПЖ. RUSSCO отмечает, что минимальная доза липазы, необходимая для адекватной ФЗТ, составляет около 200 000 ЕД/сут, после панкреатэктомии – не менее 300 000 ЕД/сут, при этом рекомендуется назначать 75 000–80 000 ЕД липазы на основной прием пищи, 40 000–50 000 ЕД в зависимости от калорийности принимаемых продуктов – на промежуточный, 10 000 ЕД – при перекусе при небольшом приеме пищи.

В рекомендациях RUSSCO отмечается [4], что даже комплексная диагностика и адекватный подбор дозы препаратов не могут гарантировать абсолютную эффективность терапии. Причинами могут стать кислотная агрессия при прохождении через желудок (в таких случаях рекомендовано назначение ингибиторов протонной помпы), некорректная фармакокинетика ферментных препаратов (в связи с этим рекомендованной формой препарата являются мельчайшие минимикросферы, равномерно перемешивающиеся с химусом и имеющиеся максимальную площадь соприкосновения с химусом), а также назначение неадекватно низких доз ферментов для снижения общей стоимости лечения.

Заключение

ФЗТ можно применять при панкреатической недостаточности и для улучшения пищеварения.

ЭНПЖ, в том числе вторичная, широко распространена у онкологических пациентов. На ранних стадиях ЭНПЖ может быть латентной и проявляться мальнутрицией, но даже на более поздних стадиях симптомы ЭНПЖ могут быть схожи с симптомами онкологических заболеваний или маскироваться состоянием после прохождения химиолучевой терапии. Важно отметить, что противоопухолевая терапия сама по себе может также приводить к ЭНПЖ.

В настоящее время диагностика и лечение ЭНПЖ не отражены в согласительных документах и клинических рекомендациях Минздрава России по соответствующим нозологиям, однако ведущие онкологические сообщества RUSSCO и RASSC отмечают важность применения ФЗТ.

Для улучшения пищеварения в случае сниженного потребления пищи при нутритивной недостаточности может потребоваться ФЗТ 10 000–20 000 ЕД липазы на прием пищи.

При подозрении на ЭНПЖ диагностику и коррекцию состояния может проводить врач любой специальности, в том числе врач-онколог. В помощь практикующим врачам разработан алгоритм, учитывающий пациентов с раком любой локализации. При подозрении на ЭНПЖ рекомендовано назначение ФЗТ ex juvantibus на 4–6 нед в дозировке 40 000–75 000 ЕД липазы на основной прием пищи. Назначение ФЗТ позволяет улучшать переносимость противоопухолевого лечения, позитивно влиять на качество жизни и прогноз пациента. Препаратом выбора при проведении ФЗТ является панкреатин в минимикросферах (Креон®).

Необходимо проведение дальнейших исследований по определению места и дозировок ФЗТ для коррекции нутритивной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями без ЭНПЖ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Igor Khatkov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Russian University of Medicine

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4088-8118

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Igor Maev

Russian University of Medicine

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X
SPIN 代码: 1994-0933
Scopus 作者 ID: 7006155179
Researcher ID: N-9320-2014

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

俄罗斯联邦, Moscow

Dmitry Bordin

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Russian University of Medicine; Tver State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2815-3992

D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Russian University of Medicine, Tver State Medical University

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow; Tver

Inessa Kononenko

Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology – Branch of National Medical Research Radiological Centre

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7142-2986

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Yury Kucheryavyy

Ilyinskaya Hospital

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

俄罗斯联邦, Krasnogorsk

Ilya Pokataev

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
SPIN 代码: 7338-9428

D. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Anton Snegovoy

Russian University of Medicine; Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology – Branch of National Medical Research Radiological Centre

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.), Russian University of Medicine, Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch of National Medical Research Radiological Centre

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Alexey Tryakin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2245-214X

D. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Polina Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119

Cand. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Liudmila Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件