Исследование ELEVATE-TN. Новые данные по акалабрутинибу в 1-й линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Резолюция

Полный текст

За последнее десятилетие мы наблюдаем значимое изменение в современных подходах в 1-й линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ).

Результаты исследования СLL10 определили режим FCR как терапию выбора у молодых пациентов, без значимой сопутствующей патологии, в то время как для пациентов старше 65 лет чаще рассматривается режим BR как менее токсичный [1, 2]. По опубликованным данным, у 46% пациентов с впервые диагностированным ХЛЛ выявляется сопутствующая патология [3]. Кроме того, пациенты из группы высокого риска [с del(17p) и/или мутацией TP53] чаще всего не отвечают на иммунохимиотерапию (ИХТ). Таким образом, около 1/2 пациентов не могут быть пролечены или не ответят на терапию стандартными схемами ИХТ.

Хорошо известно, что при применении FCR в 1-й линии терапии частота тяжелых нейтропений и инфекций высока и составляет 84 и 39% соответственно. При применении альтернативной схемы BR в 1-й линии терапии тяжелые нейтропении возникают у 59% пациентов, а частота тяжелых инфекций достигает 25% [4].

В связи с этим таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона (ТКБ), как более безопасный и эффективный подход, занимает важное место в лечении пациентов с ХЛЛ в 1-й линии [5, 6].

Первый в классе ингибиторов ТКБ ибрутиниб используется в клинической практике для терапии ХЛЛ, однако у данного препарата отмечаются такие нежелательные явления, как кровотечения, сыпь и фибрилляция предсердий (ФП), что может быть частично связано с влиянием на другие мишени, кроме ТКБ, включая эпидермальный фактор роста и протеинтирозинкиназы семейства Tec [7–9].

Нежелательные явления были самой частой причиной прекращения терапии ибрутинибом в 1-й линии лечения ХЛЛ и составили 59,5% среди таких пациентов [10].

По данным клинических исследований, применение ибрутиниба у пациентов с ХЛЛ повышает риск развития ФП, частота ФП составляла от 6 до 16% [7]. В одном из исследований был продемонстрирован специфический проаритмический эффект ибрутиниба на кардиомиоциты предсердия, который не наблюдался в рамках данного исследования у ингибитора ТКБ II поколения – акалабрутиниба за счет меньшего плейотропного эффекта [7].

Акалабрутиниб – высокоселективный ингибитор ТКБ II поколения, который не ингибирует мишени EGFR, ITK или TEC [11, 12].

В рамках многоцентрового рандомизированного открытого исследования III фазы ELEVATE-TN (NCT02475681) акалабрутиниб сравнивался со стандартной ИХТ у пациентов с ХЛЛ. Целью исследования являлась оценка эффективности препарата акалабрутиниб в монотерапии и в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию, в сравнении с комбинацией обинутузумаба и хлорамбуцила. Первичная конечная точка включала выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке независимого экспертного комитета (НЭК) в группе акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом в сравнении с комбинацией обинутузумаба и хлорамбуцила.

Вторичные конечные точки включали: ВБП в группе акалабрутиниба в монотерапии в сравнении с комбинацией обинутузумаба и хлорамбуцила, ВБП по оценке исследователя, частоту общего ответа по оценке исследователя и НЭК, время до следующей терапии.

Медиана наблюдения составила 28 мес. ВБП была значительно выше в группе акалабрутиниба и обинутузумаба (медиана не достигнута), чем в группе стандартной терапии обинутузумабом с хлорамбуцилом (медиана 22,6 мес) со снижением относительного риска – ОР прогрессии или смерти на 90% (ОР 0,1, 95% доверительный интервал – ДИ 0,06–0,17; р<0,0001).

Монотерапия акалабрутинибом также показала более высокую ВБП (медиана не достигнута) в сравнении с комбинацией обинутузумаба с хлорамбуцилом (ОР 0,20, 95% ДИ 0,13–0,31; p<0,0001). Расчетная 30-месячная ВБП в группе акалабрутиниба и обинутузумаба, акалабрутиниба в монотерапии и обинутузумаба с хлорамбуцилом составила 90, 82 и 34% соответственно. Более того, ВБП была выше в группах акалабрутиниба как в монотерапии, так и в комбинации в различных подгруппах, в том числе при наличии del(17p) [ОР (95% ДИ); 0,13 (0,04–0,46); 0,20 (0,06–0,64)].

Частота общего ответа была выше в группе акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом – 94% (95% ДИ 89–96,5%) в сравнении с комбинацией обинутузумаба с хлорамбуцилом – 79% (95% ДИ 72–84%), р<0,0001.

Нежелательные явления стали причиной прекращения терапии у 20 (11%) пациентов на комбинированной терапии акалабрутиниба с обинутузумабом, 16 (9%) пациентов на акалабрутинибе в монотерапии и у 25 (14%) пациентов, получавших комбинацию обинутузумаба и хлорамбуцила.

При периоде наблюдения более 2 лет 79,3% пациентов, получавших акалабрутиниб, продолжат терапию препаратом. Частота таких нежелательных явлений, как ФП любой степени в группах акалабрутиниб в комбинации с обунутузумабом, акалабрутиниб в монотерапии и комбинации обинутузумаба с хлорамбуцилом составила 3, 4 и 1% соответственно, кровотечения любой степени/3-й степени: 43%/2%, 39%/2% и 12%/0%, и артериальная гипертензия выше 3-й степени: 3, 2 и 3% в 3 группах соответственно [13, 14].

Таким образом, акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии может рассматриваться как высокоэффективная и безопасная опция 1-й линии терапии ХЛЛ. Учитывая высокую селективность препарата, акалабрутиниб может рассматриваться как предпочтительная опция для пациентов, не подходящих для ИХТ, в том числе коморбидных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска для их развития.

Об авторах

Ирина Владимировна Поддубная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: or@hpmp.ru

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Россия, Москва

Любовь Саттаровна Аль-Ради

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Татьяна Евгеньевна Бялик

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Камиль Даниялович Капланов

ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Волгоград

Валентина Захаровна Молоствова

КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.И. Сергеева» Минздрава Хабаровского края

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Хабаровск

Евгений Александрович Никитин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы; Московский городской гематологический центр

Email: or@hpmp.ru

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Москва

Татьяна Ивановна Поспелова

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: or@hpmp.ru

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Новосибирск

Вадим Вадимович Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы; Московский городской гематологический центр

Email: or@hpmp.ru

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Москва

Ольга Сергеевна Самойлова

ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Нижний Новгород

Елена Александровна Стадник

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: or@hpmp.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Гаяне Сергеевна Тумян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: or@hpmp.ru

Doctor of Medical Sciences

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы