Taxanes induced peripheral neuropathy: mechanism of development and pharmacogenetic factors

Abstract


For decades taxanes are used as a part of classical schemes for treatment of malignant tumors of various localizations including breast cancer. Peripheral neuropathy is an adverse reaction which impairs both quality of patients’ lives and treatment efficiency. To prevent or reduce the impact of peripheral neuropathy factors contributing to its development and mechanisms that are involved need to be known. This article is a review of the current status of our understanding about the mechanisms underlying the development of taxanes induced peripheral neuropathy.

Full Text

Введение Таксаны - класс цитотоксических препаратов, на протяжении многих лет широко применяемых в клинической практике для лечения разных злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и предстательной железы [1-5]. Впервые вещество паклитаксел было выделено в 1971 г. M.Wall и соавт. из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), а спустя 15 лет, в 1986 г., фармацевтическая компания Rhone-Poulenc Rorer из баккатина - алкалоида, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata), синтезировала доцетаксел. Клиническое применение паклитаксела в качестве химиотерапии 2-й линии началось с 1992 г. в США для лечения больных раком яичников [1-5]. В настоящее время таксаны стали частью классических схем лечения большого спектра злокачественных новообразований. Лечение таксанами сопровождается рядом побочных реакций, среди которых зафиксированы развитие реакции гиперчувствительности, угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения), гастроинтестинальная токсичность (тошнота, рвота, диарея, мукозиты), алопеция, нейротоксичность (периферическая нейропатия) [6]. Это нередко требует уменьшения дозы, вплоть до отмены препарата, что, в свою очередь, негативно сказывается на непосредственной эффективности и отдаленных результатах лечения. Существенный вклад в общую картину токсичности вносит индуцированная таксанами периферическая нейропатия (ИТПН), которая, как правило, начинается с ощущения покалывания и жжения в области кистей и стоп, с последующим формированием потери чувствительности, которая может стать необратимой, если лечение продолжается в прежнем режиме [7]. Согласно разным исследованиям, ИТПН разной степени выраженности встречается довольно часто: по данным исследования Y.Tanabe и соавт., у 97% женщин, которым проводилось лечение паклитакселом по поводу рака молочной железы, нейропатия 1-й степени тяжести отмечалась у 75%, 2-й степени - у 21%, 3-й степени - у 4% пациенток (по NCI-CTCAE, версия 3.0) [8]. А по данным L.Eckhoff и соавт., во время лечения доцетакселом по поводу раннего рака молочной железы периферическая нейропатия 2-4-й степени тяжести (по NCI-CTCAE, версия 2.0) была зарегистрирована у 35% пациенток. После 1-го курса лечения выявлено 11% случаев этих побочных реакций; после 3-го и последующих - 23%. В данном исследовании не было обнаружено взаимосвязи развития ИТПН с возрастом, менопаузальным статусом, типом хирургического лечения, гистологическим типом опухоли, степенью дифференцировки опухоли, гормональным, HER2-статусом, однако наблюдалась корреляция частоты развития периферической нейропатии с размером опухоли менее 2 см (р=0,03) и отсутствием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,001) после 1-го курса лечения доцетакселом [9]. S.Leskelä и соавт. в своем исследовании установили: уже недельное использование паклитаксела 80-90 мг/м2 было более нейротоксично, чем применение 150-175 мг/м2 каждые 21 день; при этом у пациенток моложе 50 лет выявлена значительно большая токсичность, чем у лиц старше 50 лет (р=0,019) [10]. Патогенез периферической нейропатии, индуцированной таксанами В настоящее время отсутствует четкое понимание патофизиологии нейропатии, индуцированной противоопухолевыми агентами (в том числе таксанами). Однако многочисленные исследования в этой области дают представление об отдельных звеньях механизма развития данной побочной реакции. Механизм действия таксанов обусловлен их взаимодействием с b-тубулином - основным компонентом митотического аппарата клетки, в результате чего образуется большое количество дефектных микротрубочек. Это, в свою очередь, ведет к нарушению образования митотического веретена, задержке клеток в фазах S и G2 и, в конечном итоге, прекращению клеточного деления и апоптозу [11]. Следует отметить, что микротрубочки выполняют несколько важных функций в поддержании целостности и нормального функционирования аксонов [12], а значит, способны принимать активное участие в развитие нейротоксических реакций. Другая важная функция микротрубочек заключается в их взаимодействии с внутриклеточными мембранами, что определяет структуру и местоположение внутриклеточных органелл, а также направление их передвижения внутри клетки. Микротрубочки могут быть связаны с органеллами либо динамически, либо в стабилизирующей форме. Динамические взаимодействия необходимы для движения органелл - в этом задействованы такие молекулярные «двигатели», как кинезины и динеины. Стабилизирующие взаимодействия отвечают за определение местоположения и поддержание структуры эндоплазматического ретикулума и митохондрии [13], которые, по данным разных исследований, принимают активное участие в механизме развития ИТПН. Так, по данным A.Canta и соавт., паклитаксел способен изменять структуру и функцию митохондрий in vitro [14]. А согласно исследованиям S.Flatters и соавт. при развитии нейропатии на животных моделях в случае использования паклитаксела в аксонах чувствительных нейронов обычно наблюдаются набухшие и вакуолизированные митохондрии [15]. Исследования на разных опухолевых клетках показали, что использование паклитаксела вызывает деполяризацию митохондрии и высвобождение из нее Са2+ в связи с открытием митохондриальной мегапоры (Mitochondrial Permeability Transition Pore - mPTP) [13, 16, 17]. mPTP - это мультимолекулярный комплекс, представляющий собой канал высокой проводимости, проходящий через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и пропускающий растворы до 1,5 кДа [18-21]. Одним из структурных компонентов мегапоры являются потенциалзависимый анионный канал и периферический бензодиазепиновый рецептор, расположенный в наружной мембране митохондрий. Во внутренней мембране митохондрий локализована адениннуклеотидтранслоказа, вблизи которой в матриксе находится циклофиллин D [22]. Согласно исследованиям M.Carré и соавт. неотъемлемым компонентом митохондриальных мембран разных клеточных линий человека (в том числе опухолевых клеток) является тубулин, который специфически ассоциирован с анионными каналами и составляет около 2,2% от общего количества тубулина в клетке. Таксаны могут связываться с митохондриальным тубулином и таким образом изменять конформацию мегапоры, что ведет к ее открытию [20]. Открытие mPTP, в свою очередь, влечет за собой нарушение митохондриального мембранного потенциала, снижение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), увеличение активных форм кислорода (ROS), высвобождение Са2+, вакуолизацию и набухание митохондрий и, в конечном итоге, клеточную смерть [22]. Кроме того, открытие этого канала обеспечивает повышенную проницаемость и выход через нее из клетки цитохрома С (Cyt C) - конечного звена электронно-транспортной цепи. В цитоплазме Cyt C связывается с фактором активации протеаз апоптоза Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1) и формирует апоптосому. Последующая цепочка реакций ведет к образованию каспазы-9, -3 и -7, которые расщепляют структурные белки, приводя к появлению биохимических и морфологических признаков апоптоза [21]. D.Rodi и соавт. в своих исследованиях in vivo показали, что лечение паклитакселом приводит к инактивации митохондриального антиапоптотического белка Bcl-2 с последующим его фосфорилированием и активацией апоптотического каскада, что может свидетельствовать о том, что связь паклитаксела с Bcl-2 может вызывать апоптоз [23]; рис. 1. По данным C.Peters и соавт., паклитаксел вызывает повреждение чувствительных нейронов, морфологическое и биохимическое изменение в сателлитных клетках дорсального корешкового ганглия, а также гиперплазию/гипертрофию макрофагов в периферической нервной системе и повышает микроглиальную и астроцитарную активность в пределах спинного мозга. Совместно эти патологические изменения могут способствовать возникновению чувствительной дисфункции и боли, которая сопровождает развитие нейропатии, индуцированной паклитакселом [24]. Фармакогенетические факторы развития нейропатии, индуцированной таксанами Известно, что таксаны метаболизируются в клетках печени [5, 10, 11, 25-27]. На базолатеральной мембране гепатоцитов происходит поглощение таксанов из кровеносного русла внутрь гепатоцита посредством белка-транспортера ОАТР1В3 - organic anion transporting polypeptide (который кодирует ген SLCO1B3, solute carrier transporter 1B3). Меньшее значение имеет поглощение таксанов посредством другого транспортера ОАТР1В1 (SLCO1B1). Далее посредством изоферментов цитохрома Р450 (главным образом, CYP3A4 и CYP3A5 для доцетаксела и CYP3A4 и CYP2C8 - для паклитаксела) происходит образование метаболитов. В процессе биотрансформации паклитаксела сначала образуются либо 6a-гидроксипаклитаксел, либо р-3'-гидроксипаклитаксел, которые превращаются далее в 6a-р-3'-дигидроксипаклитаксел. Первичным продуктом метаболизма доцетаксела считается гидроксидоцетаксел. На следующем этапе таксаны и их метаболиты экскретируются в желчные канальцы посредством АТФ-связанных транспортных белков семейства АВС (главным образом АВСВ1 и АВСС2) [10, 25-27]. Выведение паклитаксела происходит на 90% с желчью и на 1,3-12,6% - с мочой. Доцетаксел же, напротив, на 75% выводится с калом и лишь на 6% - с мочой [11] (рис. 2). Таким образом, центральную роль в процессе метаболизма играют цитохромы Р450. Полиморфизмы генов цитохромов Р450, которые могут включать в себя делеции, миссенс-мутации, мутации, приводящие к дефектам сплайсинга или образованию преждевременного стоп-кодона, могут приводить к дезактивации, частичной редукции или усилению активности соответствующих ферментов. Исходя из уровня активности ферментов цитохрома Р450, пациентов условно ожно разделить на 4 фенотипа: медленные метаболизаторы (минимальная активность), промежуточные метаболизаторы (сниженная активность), экстенсивные метаболизаторы (нормальная активность) и сверхбыстрые метаболизаторы (усиленная активность). Таким образом, предполагается, что у «медленных метаболизаторов» будет снижен клиренс препарата, вследствие чего им может потребоваться снижение дозы препарата во избежание развития побочных реакций, в то время как «ультрабыстрые метаболизаторы» нуждаются в повышении дозы препарата для достижения терапевтического эффекта [28]. В настоящее время опубликовано множество работ зарубежных авторов, посвященных изучению влияния однонуклеотидных полиморфизмов на фармакокинетику таксанов, однако эти данные противоречивы [29-36]. К примеру, по данным T.Bergmann и соавт., низкий клиренс паклитаксела связан с полиморфным вариантом гена CYP2C8*3 [34], а M.Fransson и соавт. в своем исследовании обнаружили взаимосвязь полиморфизмов гена ABCB1 2677 G>T/A со снижением клиренса 6a-гидроксипаклитаксела [35]. Напротив, A.Henningsson и соавт. [33], а также S.Marsh и соавт. [36] в ходе изучения влияния этих полиморфных вариантов генов на фармакокинетику паклитаксела не обнаружили подобной корреляции. D.Hertz и соавт. исследовали взаимосвязь CYP2C8 rs10509681 (CYP2C8*3) и развитие нейропатии у пациенток, которым проводилось лечение (как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме) паклитакселсодержащей схемой, не исключая когорту пациенток, которым наряду с паклитакселом проводилась таргетная терапия, направленная на HER-2/neu: в результате было выявлено, что *3 аллель повышал риск нейропатии у европейско-американской расы (отношение рисков - ОР 1,93; p=0,032), афроамериканской расы (ОР 3,30; p=0,043) и смешанной расы (ОР 1,98; p=0,004), при этом данный полиморфизм ассоциировался с большей вероятностью полного клинического ответа при неоадъювантном лечении, по сравнению с диким типом: 82% (18/22) против 58% (47/81), р=0,046 [37]. В другом исследовании D.Hertz и соавт. также обнаружили корреляцию аллельных вариантов CYP2C8 rs10509681 и rs11572080 (CYP2C8*3) с тенденцией к увеличению риска развития нейропатии (ОР 3,13; p=0,075) [38]. J.Abraham и соавт. на основании данных полногеномного исследования выявили следующую корреляцию: снижение риска ИТПН (p≤0,05) наблюдалось у пациенток с полиморфными вариантами генов ABCB1 rs1045642, ABCB1 rs3213619, ABCC2 rs8187710, ABCC2 rs17222723, CYP1B1 rs1056836 (CYP1B1*3), SLCO1B1 rs3829306, в то время как повышение риска ИТПН (p≤0,04) ассоциировалось с ABCB1 rs2032582, CYP2C8 rs1058930 (CYP2C8*4), EPHA6 rs301927, KIAA0146-PRKD rs6473187, TUBB2A rs9501929 [39]. Также T.Kus и соавт. обнаружили, что ABCB1 3435 TT-генотип значительно повышал риск возникновения ИТПН (ОР 2,759; p=0,017) в сравнении с TC и CC-генотипом; CYP3A4 392 AA и AG-генотип характеризовался значительно большим риском развития ИТПН (ОР 2,259; p=0,038), чем GG-генотип [7]. Однако R.Rizzo и соавт. не обнаружили корреляции между полиморфными вариантами генов CYP2C8, CYP1B1 и ABCB1 и развитием периферической нейропатии при лечении таксанами больных раком молочной железы [40]. Также не было выявлено взаимосвязи между ИТПН и полиморфизмами ABCB1 2677G>T/A и 3435C>T в исследовании H.Chang и соавт. [41]. Учитывая все сказанное, можно сделать вывод, что вопрос влияния полиморфных вариантов генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме таксанов, требует дальнейшего изучения. Это позволит использовать генетические маркеры, отвечающие за развитие побочных реакций (в том числе периферической нейропатии), для корректировки дозы препарата с целью проведения наиболее эффективного лечения с меньшей токсичностью в каждом индивидуальном случае. Заключение Периферическая нейропатия - одна из наиболее частых побочных реакций, возникающих во время лечения таксанами, механизм развития которой, тем не менее, до конца не изучен. В настоящее время известно, что помимо микротрубочек (точнее, главной их составляющей - белка b-тубулина), которые являются основной мишенью таксанов, активное участие в развитии ИТПН принимают митохондрии, главным образом, за счет открытия mPTP. Определение путей метаболизма таксанов позволило установить ключевые белки, участвующие в их биотрансформации. В свою очередь, эта информация дает основание для поиска аллельных вариантов генов, кодирующих эти белки. В случае, если подтвердится связь полиморфизма того или иного гена с развивающейся у пациента ответной реакцией на лекарство, эту информацию можно будет использовать для подбора оптимального режима введения таксанов в каждом конкретном случае. Таким образом, развитие персонифицированного подхода к лечению таксанами и дальнейшее более детальное изучение патогенеза ИТПН поможет снизить частоту возникновения этой побочной реакции и тем самым улучшить качество лечения и жизни пациента.

About the authors

L V Shestakova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Lyubov_shestakova@list.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

D A Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dimasychev@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Тюляндин С.А., Гарин А.М., Горбунова В.А. Таксаны - новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 1993; 4 (S): 96-101.
  2. Roriguez-Antona C. Pharmacogenomics of paclitaxel. Pharmacogenomics 2010; 11 (5): 621-3.
  3. Krens S.D, McLeod H.L, Hertz D.L. Pharmacogenetics, enzyme probes and therapeutic drug monitoring as potential tools for individualizing taxane therapy. Pharmacogenomics 2013; 14 (5): 555-74.
  4. Jabir S, Naidu R, Azrif Bin Ahmad Annuar M et al. Pharmacogenetics of taxanes: impact of gene polymorphisms of drug transporters on pharmacokinetics and toxicity. Pharmacogenomics 2012; 13 (16): 1979-88.
  5. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И.Переводчиковой, В.А.Горбуновой. 4-е изд., расшир. и доп. М: Практическая медицина, 2015
  6. Kus T, Aktas G, Emin Kalender M et al. Polymorphism of CYP3A4 and ABCB1 genes increase the risk of neuropathy in breast cancer patients treated with paclitaxel and docetaxel. OncoTargets and Therapy 2016: 9: 5073-9.
  7. Tanabe Y, Hashimoto K, Shimizu C et al. Paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Int J Clin Oncol 2013; 132-8.
  8. Eckhoff L, Knoop A.S, Jensen M.B et al. Risk of docetaxel-induced peripheral neuropathy among 1,725 Danish patients with early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013; 142: 109-18.
  9. Leskelä S, Jara C, Leandro-García L.J. et al. Polymorphisms in cytochromes P450 2C8 and 3A5 are associated with paclitaxel neurotoxicity. Pharmacogenomics J 2011; 11: 121-9.
  10. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: Практическая медицина, 2014; с. 132, 135
  11. Addington J, Freimer M. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: an update on the current understanding [version 1; referees: 2 approved]. F1000Research 2016; 5 (F1000 Faculty Rev): 1466.
  12. Mironov S.L, Ivannikov M.V, Johansson M. [Ca2+] i signaling between mitochondria and endoplasmic reticulum in neurons is regulated by microtubules. From mitochondrial permeability transition pore to Ca2+-induced Ca2+ release. J Biol Chem 2005; 280: 715-21.
  13. Canta A, Pozzi E, Alda Carozzi V. Mitochondrial Dysfunction in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN). Toxics 2015; 3: 198-215.
  14. Flatters S.J, Bennett G.J. Studies of peripheral sensory nerves in paclitaxel-induced painful peripheral neuropathy: evidence for mitochondrial dysfunction. Pain 2006; 122 (3): 245-57.
  15. Evtodienko Y.V, Teplova V.V, Sidash S.S et al. Microtubule-active drugs suppress the closure of the permeability transition pore in tumour mitochondria. FEBS Lett 1996; 39: 86-8.
  16. Kidd J, Pilkington M, Schell M et al. Paclitaxel affects cytosolic Ca2+ signals by opening the mitochondrial permeability transition pore. J Biol Chem 2002; 277: 6504-10.
  17. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev 2007; 87: 99-163.
  18. Baines C.P. The molecular composition of the mitochondrial permeability transition pore. J Mol Cell Cardiol 2009; 46: 850-7.
  19. Carré M et al. Tubulin is an inherent component of mitochondrial membranes that interacts with the voltage-dependent anion channel. J Biol Chem 2002; 277 (37): 33664-9.
  20. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12 (2): 28-33.
  21. Bernardi P, Krauskopf A, Basso E et al. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS J 2006; 273: 2077-99.
  22. Rodi D, Janes R, Sanganee H et al. Screening of a library of phage-displayed peptides identifies human bcl-2 as a taxol-binding protein. J Mol Biol 1999; 285: 197-203.
  23. Peters C.M et al. An evolving cellular pathology occurs in dorsal root ganglia, peripheral nerve and spinal cord following intravenous administration of paclitaxel in the rat. Brain Res 2007; 1168: 46-59.
  24. Jabir S, Naidu R, Azrif Bin Ahmad Annuar M et al. Pharmacogenetics of taxanes: impact of gene polymorphisms of drug transporters on pharmacokinetics and toxicity. Pharmacogenomics 2012; 13 (16): 1979-88.
  25. Hertz D.L. Germline pharmacogenetics of paclitaxel for cancer treatment. Pharmacogenomics 2013; 14 (9): 1065-84.
  26. Baker S.D, Verweij J, Cusatis G.A et al. Pharmacogenetic Pathway Analysis of Docetaxel Elimination. Clin Pharmacol Ther 2009; 85 (2): 155-63.
  27. Li Jing. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: implications for cancer therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2011; 11-33.
  28. Bosch T.M, Huitema A.D, Doodeman V.D. et al. Pharmacogenetic screening of CYP3A and ABCB1in relation to population pharmacokinetics of docetaxel. Clin Cancer Res 2006; 5786-93.
  29. Tran A, Jullien V, Alexandre J et al. Pharmacokinetics and toxicity of docetaxel: role of CYP3A, MDR1, and GST polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (6): 570-80.
  30. Baker S.D, Verweij J, Cusatis G.A. et al. Pharmacogenetic pathway analysis of docetaxel elimination. Clin Pharmacol Ther 2009; 85 (2): 155-63.
  31. Gréen H, Soderkvist P, Rosenberg P et al. Pharmacogenetic studies of paclitaxel in the treatment of ovarian cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104 (2): 130-7.
  32. Henningsson A, Marsh S, Loos W.J et al. Association of CYP2C8, CYP3A4, CYP3A5, and ABCB1polymorphisms with the pharmacokinetics of paclitaxel. Clin Cancer Res 2005; 11(22): 8097-104.
  33. Bergmann T.K, Brasch-Andersen C, Gréen H et al. Impact of CYP2C8*3 on paclitaxel clearance: a population pharmacokinetic and pharmacogenomic study in 93 patients with ovarian cancer. Pharmacogenomics J 2011; 11 (2): 113-20.
  34. Fransson M.N, Gréen H, Litton J.E, Friberg L.E. Influence of Cremophor EL and genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of paclitaxel and its metabolites using a mechanismbased model. Drug Metab Dispos 2011; 39 (2): 247-55.
  35. Marsh S, Somlo G, Li X et al. Pharmacogenetic analysis of paclitaxel transport and metabolism genes in breast cancer. Pharmacogenomics J 2007; 7 (5): 362-5.
  36. Hertz D.L. Roy S, Motsinger-Reif A.A et al. CYP2C8*3 increases risk of neuropathy in breast cancer patients treated with paclitaxel. Ann Oncol 2013; 24 (6): 1472-8.
  37. Hertz D.L. Motsinger-Reif A.A, Drobish A et al. CYP2C8*3 predicts benefit/risk profile in breast cancer patients receiving neoadjuvant paclitaxel. Breast Cancer Res Treat 2012; 134 (1): 401-10.
  38. Abraham J.E, Guo Q, Dorling L et al. Replication of genetic polymorphisms reported to be associated with taxane-related sensory neuropathy in patients with early breast cancer treated with Paclitaxel. Clin Cancer Res 2014; 20 (9): 2466-75.
  39. Rizzo R, Spaggiari F, Indelli M et al. Association of CYP1B1 with hypersensitivity induced by taxane therapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2010; 124 (2): 593-8.
  40. Chang H, Rha S.Y, Jeung H.C et al. Association of the ABCB1 gene polymorphisms 2677G>T/A and 3435C>T with clinical outcomes of paclitaxel monotherapy in metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2009; 20 (2): 272-7.

Statistics

Views

Abstract - 66

PDF (Russian) - 9

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies