Ramucirumab therapy in patients with advanced gastric cancer: discussion of a case series

Full Text

Введение Рак желудка занимает 5-е место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями в мире [1]. В России рак желудка представляет одну из наиболее часто диагностируемых форм рака с заболеваемостью 8% и смертностью 11%. Во всем мире в качестве признанных режимов 1-й линии химиотерапии (ХТ) считаются комбинации на основе производных платины и фторпиримидинов [2], однако выбор вариантов лечения при прогрессировании заболевания после 1-й линии остается небольшим. Рамуцирумаб - человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулинов G1 к рецептору типа 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [3], который является основным медиатором ангиогенеза, индуцированного VEGF [4]. Проведено два международных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования III фазы по оценке рамуцирумаба во 2-й линии лечения рака желудка в режиме монотерапии (REGARD) [5] и в комбинации с паклитакселом (RAINBOW) [6]. Оба исследования показали увеличение общей выживаемости у пациентов с поздними стадиями рака желудка, получавших рамуцирумаб, по сравнению с группой плацебо [5, 6]. Это преимущество наблюдалось при адекватном профиле безопасности. На основании проведенных исследований рамуцирумаб (Цирамза®, Eli Lilly and Company, Индианаполис, США) был зарегистрирован как препарат для 2-й линии лечения рака желудка Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США и других странах мира [7, 8]. В представленной серии клинических случаев приводятся описание хода лечения и его результаты у 5 российских пациентов, получавших рамуцирумаб во 2-й линии лечения рака желудка после регистрации прогрессирования заболевания в период или после 1-й линии ХТ в рамках Программы безвозмездной передачи препарата пациентам по жизненным показаниям. В эту программу за период с января 2016 г. был включен 281 пациент с диагнозом рака желудка поздних стадий. Программа безвозмездной передачи препарата пациентам по жизненным показаниям была закончена после регистрации рамуцирумаба в России 31 октября 2017 г. Клинические случаи Случай 1. Пациент мужского пола, 63 года, обратился с жалобами на снижение массы тела на 10 кг за последние 6 мес. По данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и рентгенологического исследования желудка выявлена инфильтративная форма рака желудка, субтотальное поражение. Гистологически - низкодифференцированная аденокарцинома. В декабре 2014 г. выполнена операция: лапаротомия, биопсия брюшины. На операции выявлен канцероматоз брюшины, который подтвержден морфологически. При ИГХ-исследовании на парафиновых срезах обнаружена опухоль желудка с отрицательным статусом по HER2/neu 0. Выставлен диагноз: рак желудка, IV стадия, Т3N1М1, канцероматоз брюшины. Соматически пациент был сохранен, статус по ECOG - 0, нет сопутствующей патологии. С января 2015 г. начата ХТ по схеме ELF (этопозид 120 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни, лейковорин 25 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни, фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни). На контрольном обследовании после 4-го цикла по ЭГДС отмечалось улучшение эндоскопической картины и морфологически подтвержден лечебный патоморфоз 3-й степени. Терапия продолжена в прежнем объеме. По компьютерной томографии (КТ) и ЭГДС после 8-го цикла наблюдалась стабилизация процесса. Учитывая отсутствие гематологической и негематологической токсичности, лечение было продолжено без коррекции доз. Проведено 18 циклов ХТ 1-й линии. На контрольном обследовании в феврале 2016 г. по мультиспиральной КТ органов брюшной полости диагностирован единичный метастаз в правой доле печени. В марте 2016 г. выполнена операция: химиоэмболизация печени смесью доксорубицина 50 мг с разведением липиодолом 10 мл. Далее продолжена ХТ 1-й линии, всего проведено 22 цикла по схеме ELF. На контрольном обследовании по КТ и эзофагогастроскопии констатировано прогрессирование заболевания в виде появления новых метастазов в печени, легких и забрюшинных лимфоузлах, увеличение асцита. Состояние по ECOG - 1, лабораторные показатели без клинически значимых отклонений от нормы. С июня 2016 г. начата терапия 2-й линии по схеме рамуцирумаб 8 мг/кг внутривенно, 1 и 15-й дни + паклитаксел 100 мг/м2 внутривенно, 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Контрольное обследование проводилось каждые 2 мес. На контрольных обследованиях по мультиспиральной КТ после 2, 4 и 6-го месяцев терапии при оценке опухоли по критериям RECIST констатирована стабилизация процесса с небольшой положительной динамикой в виде уменьшения асцита. После 9 мес терапии рамуцирумабом и паклитакселом радиологически подтверждена частичная регрессия опухоли (рис. 1). На данный момент терапия проводится на протяжении 10 мес. Пациент ведет активный образ жизни, масса тела стабильная, состояние по шкале ECOG - 1. За время терапии рамуцирумабом в комбинации с паклитакселом нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, не отмечено. Гематологической и негематологической токсичности не зафиксировано. Планируется продолжить терапию рамуцирумабом и паклитакселом до прогрессирования с оценкой эффективности каждые 2 мес. Случай 2. Пациентка женского пола, 33 года, мать 5 детей, обратилась в клинику с жалобами на боли в эпигастральной области на фоне беременности 17-18 нед. При обследовании по ЭГДС выявлен рак тела желудка. Гистологически - низкодифференцированная аденокарцинома с перстневидными клетками. Пациентка вопреки рекомендациям онкологов принимает решение вынашивать беременность. При обследовании в июле 2015 г. на сроке беременности 33-34 нед по ультразвуковому исследованию брюшной полости и малого таза диагностированы метастаз в правый яичник, канцероматоз брюшины, асцит, гидроторакс справа. Роды на 34-й неделе беременности, ребенок живой. Состояние по шкале ECOG - 1. Неделю спустя начата 1-я линия ХТ по схеме FOLFOX4 (лейковорин, фторурацил и оксалиплатин). Проведено 4 введения ХТ по схеме FOLFOX4, на контрольном обследовании - уменьшение асцита и гидроторакса справа. В октябре 2015 г. появились выраженные боли в правой подвздошной области, тошнота, рвота желчью. По экстренным показаниям по поводу перекрута ножки опухоли правого яичника выполнена операция: лапароскопическая двусторонняя сальпинго-оофорэктомия и оментэктомия. Гистологически подтвержден метастаз в правый яичник низкодифференцированной аденокарциномы рака желудка. После операции продолжена ХТ 1-й линии по схеме FOLFOX4, проведено 16 циклов. В апреле 2016 г. лечение закончено, достигнута частичная регрессия опухоли. Пациентка отпущена под динамическое наблюдение. На контрольном обследовании в августе 2016 г. по КТ брюшной полости констатировано прогрессирование заболевания в виде канцероматоза малого таза. С сентября 2016 г. начата терапия 2-й линии по схеме рамуцирумаб 8 мг/кг внутривенно, 1 и 15-й дни + паклитаксел 100 мг/м2 внутривенно, 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Контрольное обследование проводилось каждые 2 мес. После 7 мес терапии 2-й линии радиологически подтверждена частичная регрессия опухоли (рис. 2). На данный момент пациентка получает терапию 2-й линии рамуцирумабом в комбинации с паклитакселом на протяжении 7 мес. Масса тела стабильная, состояние по шкале ECOG - 0. Пациентка ведет активный образ жизни, воспитывает 6 детей. За время терапии рамуцирумабом и паклитакселом НЯ, связанных с лечением, не отмечено. Гематологической и негематологической токсичности не зафиксировано. Планируется продолжить терапию рамуцирумабом и паклитакселом до прогрессирования с оценкой эффективности каждые 2 мес. Случай 3. Пациент мужского пола, 68 лет, был госпитализирован в январе 2015 г. с прогрессирующим снижением массы тела, составлявшим 10 кг, и дискомфортом в области живота за последние 4 мес. В анамнезе: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия 2-й степени, ожирение 2-й степени, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, варикозное расширение вен нижних конечностей и хроническая венозная недостаточность 1-й степени. По данным ЭГДС на передней стенке желудка в 6 см от кардии выявлена опухоль с экзофитным ростом, имеющая грубую поверхность, распространяющаяся на пилорический отдел. При биопсии опухоли диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома с биомаркерами: HER-2-отрицательным статусом и Ki-67 30%. КТ грудной клетки, брюшной полости и таза показала наличие изолированных образований в левом легком - С5 (3 и 5 мм) и в правом легком - С4 (5 мм). Опухоль в теле желудка распространялась до пилорического отдела, обнаружено утолщение стенки желудка до 33 мм неправильной формы. Впереди желудка определялось экстрапаренхиматозное поражение. Множественные метастазы в лимфоузлы до 10 мм в воротах печени и парагастральной области, множественные образования в печени в С6 (44×43 мм) и С7 (57×54 мм). Утолщение ободочной кишки до 16 мм и более 20 мм в области правого изгиба. Предстательная железа гетерогенной структуры, 58×69 мм. Множественные лимфоузлы в паравезикальной жировой клетчатке и по ходу подвздошных сосудов до 11×9×8 мм. Диагностирован рак желудка IV стадии, TxNxM1. В феврале 2015 г. по данным фиброколоноскопии выявлен полипоз ободочной кишки. Биопсия не подтвердила злокачественный характер образований. Перед началом противоопухолевой терапии пациенту выполнена эмболизация обоих подвздошных сосудов, снабжающих кровью предстательную железу. Биопсия выявила склероз ткани предстательной железы с элементами атрофии и простатит. Пациенту проведены 6 циклов ХТ по схеме FOLFOX (лейковорин, фторурацил и оксалиплатин), затем поддерживающая терапия капецитабином (1000 мг, 2 раза в сутки). Пациент находился в стабильном состоянии до сентября 2016 г., когда было зарегистрировано прогрессирование заболевания. По данным КТ грудной клетки и брюшной полости обнаружена опухоль в желудке с признаками утолщения стенки до 19 мм. Новые образования в печени и рост существующих очагов (С8: 30×18 мм; С7: 23×21 мм), абдоминальная и ретроабдоминальная лимфаденопатия и асцит. В октябре 2016 г. начата терапия 2-й линии паклитакселом 80 мг/м2 внутривенно, 1, 8 и 15-й дни, в комбинации с рамуцирумабом 8 мг/кг внутривенно, 1 и 15-й дни 28-дневного цикла. В период лечения было отмечено единственное НЯ - клинически незначимое носовое кровотечение 1-й степени. По данным КТ грудной клетки и брюшной полости в декабре 2016 г. зарегистрирован частичный противоопухолевый ответ: уменьшение размера индикаторных очагов в печени на 30% (С8: 21×18 мм; С7: 16×13 мм). Опухоль в желудке с утолщением стенки до 19 мм и абдоминальная и ретроабдоминальная лимфаденопатия - без изменений. По результатам ЭГДС в феврале 2017 г. установлено улучшение в эндоскопической картине в целом: инфильтрация опухоли с изолированным экзофитным ростом 5 см вдоль средней трети тела желудка. В отношении НЯ отмечены утомляемость, периодический дискомфорт в области живота после еды, периодический стоматит, онемение кожи и носовое кровотечение. Осложнения основного заболевания включали анемию 1-й степени, гепатомегалию, боль 1-й степени, утомляемость 1-2-й степени и синдром опухолевой интоксикации. Несмотря на указанные осложнения, пациент ведет активный образ жизни (общее состояние по шкале ECOG - 1), продолжая руководить университетской кафедрой и вести преподавательскую работу. Контрольные КТ в июле и сентябре 2017 г. показали стабилизацию заболевания и частичную регрессию как наилучший ответ (рис. 3). Случай 4. Пациентка женского пола, 46 лет, обратилась к врачу с жалобами на дискомфорт в области живота с июня 2015 г. По данным ЭГДС в августе 2015 г. выявлено наличие объемного образования в желудке. В октябре 2015 г. пациентке выполнена диагностическая лапароскопия с биопсией перитонеального метастаза, которая показала низкодифференцированную перстневидноклеточную аденокарциному желудка T3NXM1: опухолевые биомаркеры: HER-2 - отрицательный статус, BRCA, EGFR, PD-L1 отсутствуют, мутация KRAS (G125), промежуточный статус VEGF. Начата ХТ по схеме FLOT (доцетаксел 50 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 200 мг/м2, фторурацил 2600 мг/м2). В период с сентября 2015 г. по май 2016 г. пациентка получила 11 циклов. В июне 2016 г. пациентка была госпитализирована с жалобами на дискомфорт в области живота. По данным КТ грудной клетки, брюшной полости и таза выявлено прогрессирование заболевания с увеличением основной опухоли. Осложнения заболевания включали анемию 1-й степени, астению 2-й степени, дисфагию 1-й степени и боль 1-й степени. Начата терапия 2-й линии рамуцирумабом 8 мг/кг внутривенно, 1 и 15-й дни, в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 внутривенно, 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Пациентка получила 17 циклов терапии 2-й линии. За период с сентября 2016 г. по июнь 2017 г. проведено несколько КТ-обследований грудной клетки, брюшной полости и таза (рис. 4). Установлена стабилизация заболевания по оценке опухоли в теле желудка, регионарной лимфаденопатии и канцероматозу. В период лечения было зарегистрировано единственное НЯ - клинически незначимое носовое кровотечение 1-й степени. В настоящее время пациентка ведет активный образ жизни (общее состояние по шкале ECOG - 1) и получает амбулаторное лечение. Планируется продолжить лечение рамуцирумабом и паклитакселом до прогрессирования заболевания с регулярными обследованиями для оценки эффекта. Случай 5. Пациент мужского пола, 68 лет, в марте 2016 г. начал предъявлять жалобы на боли в грудной клетке слева и кашель. По данным КТ органов грудной клетки выявлены множественные очаговые образования в ткани обоих легких, увеличенные измененные лимфоузлы средостения. По данным гистологического исследования очагов в легких - недифференцированный рак без органной принадлежности. При дообследовании по данным ЭГДС в области большой кривизны обнаружен подслизистый инфильтрат размером до 3 см с изъязвлением. При гистологическом исследовании - недифференцированный рак с перстневидноклеточными элементами, гиперэкспрессии HER-2 не обнаружено. По результатам КТ органов брюшной полости были обнаружены очаги в печени (единичные до 0,8 см), селезенке (до 0,7 см), левой почке, костях (в грудных, поясничных позвонках, крестце, ребрах). Установлен клинический диагноз: рак желудка ТХN3М1 (IV стадия), метастазы в легких, лимфоузлах средостения, печени, селезенке, левой почке, костях. В июле - августе 2016 г. проведено 2 цикла ХТ 1-й линии по схеме PF (цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день + продленная 5-суточная инфузия фторурацила 800 мг/м2 в сутки, 28-дневный цикл), начата терапия бисфосфонатами. По результатам контрольного обследования - прогрессирование процесса за счет нарастания размеров очагов в легких, появления лимфогематогенного метастазирования в легких, плеврита, увеличения очагов в печени. С сентября 2016 г. пациенту проводится терапия 2-й линии рамуцирумабом 8 мг/кг внутривенно, 1 и 15-й ни, в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 внутривенно, 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Проведено 10 циклов терапии. На этом фоне достигнуты частичная регрессия очагов в легких, значимое уменьшение явлений лимфогематогенного метастазирования в легких; по остальным очагам (печень, левая почка, селезенка, кости) достигнут контроль над заболеванием - стабилизация процесса. Следует отметить, что клинический ответ был достигнут уже через 8 нед терапии. Переносимость лечения была приемлемая, клинически значимой токсичности, потребовавшей бы модификации режима лечения, не отмечено. Спустя 6 нед терапии отмечено развитие носового кровотечения 1-й степени, интенсивность которого не усиливается. С января 2017 г. отмечено появление сенсорной периферической полинейропатии, с апреля 2017 г. - онихолизис 1-й степени. Общая продолжительность терапии 2-й линии - 10 мес без клинически значимой токсичности. Последующие обследования в июле и октябре 2017 г. подтвердили стабилизацию заболевания (рис. 5). Обсуждение При раке желудка поздних стадий ХТ, как правило, проводят в 1-й линии лечения, однако многим пациентам требуется 2-я линия терапии. К сожалению, выбор режимов для пациентов с прогрессированием заболевания после 1-й линии лечения ограничен. В статье представлено 5 клинических случаев рака желудка поздних стадий: 3 - у мужчин 63, 68 лет и 2 - у женщин 33 и 46 лет. Пациенты получали рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом после регистрации прогрессирования заболевания в период или после 1-й линии ХТ. Применение рамуцирумаба ассоциируется с рядом НЯ, в том числе гематологической токсичностью, отмеченных в клинических исследованиях III фазы [5, 6, 9]. В представленных клинических случаях чаще всего регистрировали носовое кровотечение 1-й степени тяжести. Также отмечались утомляемость и анемия 1-й степени. Клинически незначимые явления легко купировались и, что важно отметить, не влияли на ход лечения, поэтому пациенты могли продолжать терапию рамуцирумабом в течение длительного времени, что позволило добиться максимальной клинической пользы. Таким образом, применение рамуцирумаба и паклитаксела во 2-й линии лечения не приводило к снижению качества жизни пациентов. В период лечения пациенты могли вести активный образ жизни, получая рамуцирумаб и паклитаксел безопасно в амбулаторных условиях. У всех пациентов зарегистрирована стабилизация заболевания. В 1, 2 и 3-м случаях получен частичный противоопухолевый ответ на 2-й линии терапии рамуцирумабом. Важно отметить, что у 4 и 5-го пациентов стабилизация заболевания сохранялась почти год. У 5-го пациента клинический ответ был зарегистрирован через 8 нед 2-й линии терапии, при том что в его случае заболевание было рефрактерным к терапии 1-й линии. Особый интерес вызывает клинический случай №2, так как рак желудка у беременных встречается редко и его трудно диагностировать, поскольку симптомы рака желудка можно интерпретировать как явления, обусловленные беременностью [10]. Проведенный в недавнее время экспериментальный анализ соотношения экспозиция/ответ указывает на положительную корреляцию между эффективностью и экспозицией рамуцирумаба с управляемой токсичностью при экспозиции выше 8 мг/кг [11]. В настоящее время в рамках международного рандомизированного исследования III фазы проходит изучение альтернативного режима рамуцирумаба (8 мг/кг внутривенно, 1 и 8-й дни 21-дневного цикла). В этом исследовании оценивают комбинацию капецитабина и цисплатина с рамуцирумабом или без такового в 1-й линии терапии метастатической аденокарциномы желудка (RAINFALL, NCT02314117) [12]. Для антиангиогенных препаратов, в том числе рамуцирумаба, до настоящего времени не идентифицировано валидированных биомаркеров. Их изучение, возможно, будет иметь большое значение для лечения пациентов. Следует продолжить изучение дозовых режимов рамуцирумаба и исследования по выявлению соответствующих биомаркеров у пациентов, страдающих раком желудка поздних стадий. Благодарности Исследование проведено при финансовой поддержке Eli Lilly and Company. Выражаем благодарность пациентам и персоналу в каждом медучреждении. Поддержку в осуществлении проекта оказывала Эстер Гонзалез (Esther Gonzalez) из Eli Lilly and Company. Помощь в написании статьи оказала Лиза Коссенс (Lisa Cossens), в редакторской работе помогали Каси Поланко (Casie Polanco) из INC Research/inVentiv Health Clinical при финансовой поддержке Eli Lilly and Company. Конфликт интересов Несколько авторов публикации являются сотрудниками фармацевтической компании-производителя обсуждаемого препарата. Компания-производитель предоставила данный препарат медицинским учреждениям, указанным в статье. Сведения об авторах Орлова Рашида Вахидовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО СПбГУ Жукова Людмила Григорьевна - д-р мед. наук, и.о. зав. отд-нием химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина». E-mail: zhukova.lyudmila@rambler.ru Ганьшина Инна Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Юкальчук Денис Юрьевич - канд. мед. наук, врач высшей категории ГБУЗ ИООД Пономаренко Дмитрий Михайлович - канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием ГБУЗ ИООД, врач высшей категории Беляк Наталья Петровна - канд. мед. наук, врач-онколог 11-го химиотерапевтического отд-ния СПб ГБУЗ ГКОД Гордеева Ольга Олеговна - аспирант отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Эрдниев Санал Петрович - канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием СПб ГБУЗ ГКОД Минасян Ани Араевна - науч. советник по клин. исследованиям Eli Lilly and Company Дашкова Анастасия Альбертовна - канд. мед. наук, мед. конс. по онкологии Eli Lilly and Company Сопия Элисо Ревазовна - канд. мед. наук, ст. мед. конс. по онкологии Eli Lilly and Company Шолохова Евгения Александровна - ст. мед. советник по онкологии Eli Lilly and Company Гурочкин Алексей Борисович - канд. мед. наук, мед. дир., Россия, Израиль, СНГ Eli Lilly and Company Список исп. литературыСкрыть спи

About the authors

R V Orlova

Saint Petersburg State University

199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9

L G Zhukova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zhukova.lyudmila@rambler.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I P Ganshina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

D Yu Yukalchuk

Irkutsk Regional Oncological Dispensary

664035, Russian Federation, Irkutsk, ul. Frunze, d. 32

D M Ponomarenko

Irkutsk Regional Oncological Dispensary

664035, Russian Federation, Irkutsk, ul. Frunze, d. 32

N P Beliak

City Clinical Oncology Dispensary

198255, Russian Federation, Saint Petersburg, Prospect Veteranov, d. 56

O O Gordeeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S P Erdniev

City Clinical Oncology Dispensary

198255, Russian Federation, Saint Petersburg, Prospect Veteranov, d. 56

A A Minasyan

Eli Lilly and Company

123112, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10

A A Dashkova

Eli Lilly and Company

123112, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10

E R Sopiya

Eli Lilly and Company

123112, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10

E A Sholokhova

Eli Lilly and Company

Email: Sholokhova_evgeniya@lilly.com
123112, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10

A B Gurochkin

Eli Lilly and Company

123112, Russian Federation, Moscow, Presnenskaia nab., d. 10

References

Supplementary files