Posterior reversible encephalopathy syndrome in children with hematological and oncology diseases

  • Authors: Delyagin VM1, Serdyuk OA1, Balashov DN1, Skvortsova Y.V1, Tereshchenko GV1
  • Affiliations:
    1. Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Issue: Vol 19, No 1 (2017)
  • Pages: 69-74
  • Section: Articles
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27125
  • Cite item

Abstract


Subject. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is often a complication in the treatment of hematological and malignancy diseases, in the post-transplant period in children. Objective. Describe the clinical, magnetic resonance imaging (MRI) and electroencephalography (EEG) changes in children with PRES. Materials and methods. We observed 7 patients with PRES aged 5-22 years (2 of them girls) with hematologic and malignancies diseases. Results. PRES developed because of hypertension in 6 patients, during immunosuppressive therapy (cyclosporine and methotrexate). 3 patients had generalized seizures. We observed in 1 child hyperkinesis of oral musculature, eye deviation, impaired consciousness. Development of hypertensive syndrome, altered mental status, visual disturbances were observed in 3 patients, 2 of them combined with a headache. Repeated signs of PRES were observed in 2 children, one of these as tonic-clonic seizures. According to the MRI changes were observed in patients of white matter of the brain predominantly parietal-occipital regions. EEG during debut PRES were recorded expressed diffuse changes in brain activity in the background recording marked disorganization brain activity slow waves and persistent hemispheric asymmetry. Local changes epileptic nature recorded in 1 child in the form of slow waves emphasis in the central parietal regions of the left with the inclusion of acute a-waves and single generalized paroxysm, the 2-nd - in the form of single epileptic complexes “sharp-slow wave” in the fronto-central department right, in the 3-rd - as a hotbed of epileptic activity in the fronto-temporal department left a sharp wave complexes and “sharp-slow wave”. These local changes in EEG corresponded described MRI picture of these children. PRES outcome was epilepsy in 2 patients, 3 children clinical-radiological symptoms were reversible. Underlying disease was fatal to 3 children. Conclusions. For the diagnosis of PRES and its outcome is paramount early clinical-radiological diagnosis with MRI registration, including the registration of EEG.

Full Text

Актуальность Синдром задней обратимой (лейко)энцефалопатии (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) - быстро развивающееся неврологическое состояние, характеризующееся нарушением сознания, головной болью, судорогами, тошнотой, рвотой, нарушением зрения (изменением цветоощущения, корковой слепотой), очаговой неврологической симптоматикой в сочетании с типичной МРТ-картиной [1]. PRES регистрируется у пациентов в возрасте 4-90 лет, большинство случаев приходятся на молодой и средний возраст с преобладанием у женщин. Синдром, исходя из названия, является обратимым, однако в 15% случаев может заканчиваться трагически [2-4]. PRES часто связывают с выраженной артериальной гипертензией (АГ). Синдром обычно наблюдается у пациентов с эклампсией, почечной недостаточностью и гипертонической энцефалопатией, у получавших цитотоксические и иммуносупрессивные препараты, реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Обычно PRES связывают с эклампсией беременных и рожениц, а также с тяжелой патологией почек. Публикации о данном осложнении среди детской популяции больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) или другими онкологическими заболеваниями немногочисленны [5-8]. Цель - представить описание клинико-инструментальной картины PRES у детей с онкогематологическими заболеваниями. Материалы и методы Наблюдали 7 детей с PRES в возрасте от 5 до 22 лет (Mе 10,0). Дети лечились по поводу гематологических и онкологических заболеваний. Из 7 обследованных детей у 5 PRES развился после ТГСК в среднем на 48-й день (минимум 20-й, максимум 60-й); табл. 1. У всех пациентов имелись клинические и рентгенологические симптомы PRES. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование проводилось на аппарате Nicolet One (Nicolet Biomedical, США) и на приборе «Энцефалан» (Таганрог, Россия) в условиях отделения интенсивной терапии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Результаты У 6 пациентов основным провоцирующим фактором развития PRES стала АГ, 3 из этих детей получали иммуносупрессанты. Сочетание АГ с почечной недостаточностью вызвало проявление данного синдрома у 1 ребенка. Еще у 1 ребенка синдром развился на фоне приема циклоспорина А без АГ. По 2 эпизода генерализованных тонико-клонических судорог наблюдались у 1 пациента, у 2 детей был однократный генерализованный судорожный приступ. У 1 ребенка было 4 эпизода генерализованных судорог, по поводу чего он получал тиопентал натрия и находился на искусственной вентиляции легких. В 1 случае отмечались гиперкинезы оральной мускулатуры и девиация взора влево, нарушения сознания и зрения. У 1 пациента был эпизод головных болей с потерей зрения, судорожным статусом, постепенным угнетением сознания. У 1 ребенка тяжесть состояния была обусловлена очаговой неврологической симптоматикой, нарушением уровня сознания, парезом нижних конечностей и левой верхней конечности. У него же наблюдалась анизокория S>D в 2 раза, в контакт ребенок не вступал, на вопросы не отвечал. У 2 детей c повторными признаками PRES неврологическая симптоматика проявлялась в виде резкой слабости, дизартрии, у 1 из этих детей - тонико-клонических судорог. Значимыми для диагноза PRES были визуализирующие исследования. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечалось повышение сигнала на Т2 взвешенном изображении (ВИ) от белого вещества теменных и затылочных долей. У 1 ребенка (табл. 2, случай №6) по данным МРТ было выявлено двустороннее субкортикальное достаточно симметричное поражение больших полушарий мозга с вовлечением белого вещества лобных долей (рис. 1, а) с последующей регрессией изменений (рис. 1, б). Нужно отметить, что распространенность процесса была индивидуальна и зависела от степени выраженности синдрома. По нашим наблюдениям, в процесс могут вовлекаться вещество лобных долей, ствол мозга и мозжечок (рис. 2). Полной корреляции между объемом поражения мозга на МРТ-изображении и клинической картиной нет. Так, у ребенка 10 лет на МРТ отмечался небольшой объем поражения, но в клинике было отмечено 4 эпизода генерализованных тонико-клонических судорог на фоне повышения артериального давления и в итоге выставлен диагноз «симптоматическая эпилепсия». По данным ЭЭГ регистрировались преимущественно выраженные изменения биоэлектрической активности (БЭА) мозга с диффузной дезорганизацией БЭА мозга медленными волнами. На этом фоне у 4 детей была зарегистрирована эпилептиформная активность, у 2 из них указанные локальные изменения ЭЭГ соответствовали описанной МРТ-картине. Исходом PRES явилась вторичная эпилепсия у 1 пациента. У 2 пациентов клинико-рентгенологические симптомы оказались обратимыми. Прогрессирование основного заболевания оказалось фатальным для 3 детей. Противосудорожную терапию (Кеппра) получали 2 пациента. При индивидуальном анализе диагностической ценности методик мы пришли к убеждению, что первыми симптомами являются судороги и нарушение зрения. В одном из наших наблюдений они предшествовали типичным МРТ-находкам (которые выявились через сутки после первого экстренного обследования). Локальные изменения ЭЭГ были зарегистрированы в дебюте данного осложнения. Обсуждение Этиологию PRES объясняют превышением ауторегуляторных способностей мозга в ответ на внезапную АГ, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера и вазогенному отеку. Чаще страдают кора головного мозга, так как она более восприимчива к вазогенному отеку, и затылочная область головного мозга из-за ограниченной симпатической иннервации вертебробазилярной системы [9-11]. Патогенез PRES заключается в том, что химиотерапевтические препараты, применяемые в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями, оказывают цитотоксический эффект непосредственно на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Развивается эндотелиальная дисфункция с последующим нарушением гематоэнцефалического барьера. Это приводит к нарушению тока через гематоэнцефалический барьер плазмы и пропотеванию эритроцитов во внеклеточное пространство [12-15], чаще, как и в наших наблюдениях, в затылочных отделах мозга. По мнению R.Schwartz и соавт. [16], патогенез обсуждаемого синдрома связан именно с повреждением эндотелия, а не с гипертензией. Предрасполагающими факторами могут быть эклампсия, болезни почек, патология соединительной ткани, гематологические и инфекционные заболевания, злокачественные опухоли, гипертензия и прием иммуносупрессантов [17-21]. ОЛЛ - наиболее распространенное злокачественное заболевание в детской онкогематологии. В последние годы выживаемость данной группы пациентов значительно увеличилась, но у многих развиваются осложнения, одним из которых может стать PRES. К PRES предрасположены реципиенты ТГСК [22]. Наши наблюдения подтверждают эти сведения: из 7 наших пациентов у 5 PRES развился после ТГСК. S.Kim и соавт. [23] наблюдали 19 больных младше 18 лет, у которых PRES наиболее часто возникал в течение 2 разных периодов лечения ОЛЛ: во время индукционной химиотерапии ОЛЛ (47,4%) и после ТГСК (42,1%). В период индукционной химиотерапии основным провоцирующим фактором выступает АГ. В период после ТГСК в качестве предрасполагающих факторов наряду с АГ рассматриваются режимы кондиционирования, прием иммуносупрессивных препаратов. Причиной развития синдрома могут быть циклоспорин, такролимус, сиролимус, оксалиплатин, бевацизумаб, сунитиниб, гемцитабин и др. Нейротоксичность может проявляться даже при плазменной концентрации препарата в терапевтических пределах [24, 25]. Часто схемы химиотерапии включают несколько токсичных препаратов, и сложно определить, какой из них стал причиной PRES. Высокие дозы стероидов могут вызвать PRES, прямо или косвенно способствуя развитию стероидной гипертензии. АГ оказалась одним из провоцирующих факторов (6-72%) в развитии синдрома у детей после ТГСК [3]. Это подтверждает и наше исследование. АГ провоцируется самими противоопухолевыми препаратами, вызывающими дефосфорилизацию синтазы эндотелиального оксида азота, одновременно поражая и сам эндотелий [26]. Клинические и рентгенологические изменения имеют благоприятный исход, но течение синдрома зависит и от основного заболевания. В частности, у гематологических пациентов известны необратимые варианты вплоть до летального исхода [10, 27]. Ранняя диагностика, своевременная адекватная гипотензивная и противоотечная терапия способствуют полному обратному развитию клинических и рентгенологических нарушений. Сложность постановки диагноза заключается в том, что клинические симптомы часто неспецифичны. Имитировать PRES могут ишемический инсульт, в том числе тромбоз/эмболия базилярной артерии, внутричерепное кровоизлияние, венозный тромбоз, энцефалит, демиелинизация [13, 28]. В детской онкологии дифференциальный диагноз PRES проводится с инфекциями центральной нервной системы, злокачественными поражениями центральной нервной системы, метотрексатовой энцефалопатией, метаболическими нарушениями (гипонатриемией, гиперкальцемией) и инсультами. Чтобы контролировать судороги, следует как можно скорее назначить противоэпилептические препараты. По данным S.Kim и соавт. [23], долгосрочный прием противосудорожной терапии оправдан у пациентов, которые развили PRES после алло-ТГСК, а также у пациентов, сохраняющих по данным МРТ изменения вещества мозга и стойкую эпилептиформную активность на ЭЭГ. Обсуждается проблема сохранения или исключения из режима химиотерапии цитотоксических препаратов. G.Lucchini и соавт. [10] приводят описание 12 пациентов с онкологическими заболеваниями. Все они продолжили запланированное лечение после полного разрешения острых неврологических нарушений, и ни у кого не было повторения симптомов. У 1 пациента цисплатин в оставшихся циклах химиотерапии был заменен на карбоплатин. В остальных 4 случаях плановая химиотерапия была продолжена, как запланировано. Еще одним поводом для дискуссии является изменение химиотерапии или уменьшение дозировки химиотерапевтических препаратов, что может сказаться на результатах лечения основного заболевания. Точно так же обсуждается целесообразность продолжения приема противоэпилептических и гипотензивных препаратов для профилактики PRES во время дальнейшей химиотерапии. O.Kastrup и соавт. [29] считает неоправданным долгосрочный прием противоэпилептических средств. По нашим наблюдениям, нет необходимости в изменении режимов химиотерапии и назначении противосудорожных препаратов без клинических показаний. В подавляющем большинстве случаев даже при тяжелом клиническом течении PRES носит обратимый характер и регрессирует после исключения провоцирующих факторов, отмены препаратов-провокаторов. В литературе в качестве исходов описаны эпилепсия, смерть пациентов, рецидивирующие случаи, в частности у онкогематологических пациентов [9, 10, 23, 30]. При своевременно начатом лечении полное обратное развитие очаговых радиологических изменений при PRES наблюдается в 90% случаев [31]. Полное клиническое восстановление после PRES наблюдается в 35-100% случаев [1, 32]. Диагностические подходы к PRES известны. После тщательного сбора анамнеза, осмотра больного с целью правильной постановки диагноза PRES необходимо срочное проведение МРТ (T2 ВИ, включая и FLAIR). В период манифестации PRES получение диффузионно-взвешенных изображений может быть полезным для дифференциальной диагностики. Повышение сигнала у пациентов с PRES на диффузионно-взвешенных изображениях указывает на формирование инфаркта мозга. Вазогенный отек считается характерным для данного синдрома, наличие цитотоксического отека указывает на необратимые повреждения головного мозга и прогностически неблагоприятно [31, 33, 34]. ЭЭГ позволяет верифицировать и бессудорожный эпилептический статус [22], наличие эпилептиформной активности. O.Kastrup и соавт. [29] провели ретроспективную оценку медицинских карт и ЭЭГ пациентов с PRES. В течение 6 мес после отмены противоэпилептических препаратов ни у одного пациента не было рецидива заболевания. На ЭЭГ регистрировались диффузное тета-дельта-замедление, эпилептиформная активность с фокусами острых волн и периодическими эпилептиформными разрядами с латерализацией по полушариям. Фокусная ЭЭГ-патология наблюдалась у пациентов с фокальными приступами. Судорожные приступы зафиксированы в ранние сроки после начала PRES и заканчивались спонтанно или под действием терапии в течение первых 24 ч. Ни разу не отмечен рецидив более чем через 24 ч и хроническая эпилепсия. Авторы рекомендовали ЭЭГ для оценки степени энцефалопатии и мониторинга эпилептической активности. Забор спинномозговой жидкости показан только для дифференциальной диагностики с целью исключения иных вариантов поражения мозга (например, менингит). Заключение PRES - недооцененное осложнение лечения пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Клинически одним из первых симптомов являются судороги и нарушение зрения. Последний признак обусловлен наиболее вероятным поражением затылочных отделов мозга при данном синдроме. Пациенты, у которых PRES привел к коме и/или эпилептическому статусу, требуют перевода в отделение интенсивной терапии. При подозрении на PRES наиболее информативной методикой является МРТ головного мозга. Она должна быть выполнена в кратчайшие сроки. ЭЭГ необходима для оценки степени энцефалопатии и последующего мониторинга выявленной эпилептиформной активности. В случае адекватного лечения синдром потенциально обратим. Своевременная постановка диагноза во время лечения онкогематологических заболеваний у детей может предотвратить необратимые повреждения головного мозга и отдаленные неврологические осложнения. Рекомендуется долгосрочное последующее наблюдение пациентов с регулярным клиническим и радиологическим обследованием.

About the authors

V M Delyagin

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v.m.delyagin@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

O A Serdyuk

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_serdyuk@inbox.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

D N Balashov

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Dmitriy.Balashov@fccho-moscow.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

Yu V Skvortsova

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Yuliya.Skvortsova@fccho-moscow.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

G V Tereshchenko

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Galina.Tereshenko@fccho-moscow.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1

References

  1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996; 334: 494-500.
  2. Casey S, Sampaio R, Michel E, Truwit C. Posterior reversible encephalopathy syndrome: utility of fluid - attenuated inversion recovery MR imaging in the detection of cortical and subcortical lesions. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1199-206.
  3. Lee V, Wijdicks E, Manno E, Rabinstein A. Clinical spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch Neurol 2008; 65: 205-10.
  4. Burnett M, Hess C, Roberts J et al. Presentation of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in patients on calcineurin inhibitors. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112: 886-9.
  5. Raps E, Galetta S, Brodenick M, Atlas S. Delayed peripartum vasculopathy: cerebral eclampsia revised. Ann Neurol 1993; 33: 222-5.
  6. Matsuda H, Sakaguchi K, Shibasaki T et al. Cerbral edema on MRI in several preeclampsia women developing eclampsia. J Perinat Med 2005; 33: 199-205.
  7. Karuppannasammy D, Vikrant K, Raghuram A, Kumaar T. Cortical visual loss in posterior reversibleencephalopathy syndrome in late postpartum eclampsia: case series. Indian J Ophthalmol 2014; 62: 635-8.
  8. Gera D, Patril S, Jyer A et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in children with kidney disease. Indian J Nephrol 2014; 24: 28-34.
  9. Morris E, Laningham F, Sandlund J, Khan R. Posterior reversible encephalopathy syndrome in children with cancer. Pediatric Blood Cancer 2007; 48: 152-9.
  10. Lucchini G, Grioni D, Colombini A et al. Encephalopathy syndrome in children with hemato - oncological disorders is not always posterior and reversible. Pediatric Blood Cancer 2008; 51: 629-33.
  11. Gupta A, Swaroop C, Rastogi R et al. Simultaneous occurrence of posterior reversible leukoencephalopathy syndrome in two cases of childhood acute lymphoblastic leukemia induction chemotherapy. Pediatr Hematol Oncol 2008; 25: 351-8.
  12. Panis B, Vlaar A, van Well G et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric leukaemia. Eur J Paediatr Neurol 2010; 14: 539-45.
  13. Ay H, Buonanno F, Schaefer P et al. Posterior leukoencephalopathy without severe hypertension: utility of diffusion - weighted MRI. Neurology 1998; 51: 1369-76.
  14. Norman J, Parke J, Wilson D, Mc Nall-Knapp R. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in children undergoing induction therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood Cancer 2007; 49: 198-203.
  15. Eguchi K, Kasahara K, Nagashima A et al. Two cases of malignant hypertension with reversible diffuse leukoencephalopathy exhibiting a reversible nocturnal blood pressure “riser” pattern. Hypertens Res 2002; 25: 467-73.
  16. Schwartz R, Feske S, Polak J et al. Preeclampsia - eclampsia: clinical and neuroradiographic correlate and insights into the pathogenesis of hypertensive encephalopathy. Radiology 2000; 217: 371-6.
  17. Lewis M. Cyclosporin neurotoxicity after chemotherapy: Cyclosporin causes reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Br Med J 1999; 319: 54-5.
  18. Koch S, Rabinstein A, Falcone S, Forteza A. Diffusion - weighted imaging shows cytotoxic and vasogenic edema in eclampsia. AJNR 2001; 22: 1068-70.
  19. Bartynski W, Boardman J, Zeigler Z et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection, sepsis, and shock. AJNR 2006; 27: 2179-90.
  20. Wong R, Beguelin G.Z, de Lima M et al. Tacrolimus - associated posterior reversible encephalopathy syndrome after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2003; 122: 128-34.
  21. Ito Y, Arahata Y, Goto Y et al. Cisplatin neurotoxicity presenting asreversible posterior leukoencephalopathy syndrome. AJNR 1998; 19: 415-7.
  22. Bartynski W. Posterior reversible encephalopathy syndrome, Part 2: Controversies surrounding pathophysiology of vasogenic edema. Am J Neuroradiol 2008; 29: 1043-9.
  23. Kim S, Im S. Predisposing Factors of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in Acute Childhood Leukemia. Pediatric Neurology 2012; 47: 436-42.
  24. Bartynski W, Zeigler Z, Spearman M et al. Etiology of cortical and white matter lesions in cyclosporin-A and FK-506 neurotoxicity. AJNR 2001; 22: 1901-14.
  25. Giitenbeek J, Beut M, Vecht C. Cyclosporine neurotoxicity: a review. J Neurol 1999; 246: 339-46.
  26. Kon R, Greif D, Michel T. Dephosphorylation of endothelial nitric - oxid synthase by vascular endothelial growth factor. Implications for the vascular responses to cyclosporine A. J Biol Chem 2002; 227: 29669-73.
  27. Woodard P, Helton K, Mc Daniel H et al. Encephalopathy in pediatric patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is associated with a poor prognosis. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 1151-7.
  28. Yoshida K, Yamamoto T, Mory K, Maeda M. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a patient with hypertensive encephalopathy: case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 364-9.
  29. Kastrup О, Gerwig M. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol 2012; 259: 1383-9.
  30. Reinohs M, Straube T, Baum P et al. Recurrent reversible cerebral edema after long term immunosuppression with tacrolimus. J Neurol 2002; 249: 780-1.
  31. Chou M, Lai P, Yeh L et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome: magnetic resonance imaging and diffusion - weighted imaging in 12 cases. Kaohsiung J Med Sci 2004; 20 (8): 381-8.
  32. Burnett M, Hess C, Roberts J et al. Presentation of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in patients on calcineurin inhibitors. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112: 886-9.
  33. Covarrubias D, Luetmer P, Campeau N. Posterior reversible encephalopathy syndrome: prognostic utility of quantitative diffusion - weighted MR images. Am J Neuroradiol 2002; 23 (6): 1038-48.
  34. Garg R. Posterior leukoencephalopathy syndrome. Postgrad Med J 2001; 77 (903): 24-8.

Statistics

Views

Abstract - 66

PDF (Russian) - 7

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies