Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial
- 作者: Soria J.1, Felip E.1, Cobo M.1, Lu S.1, Syrigos K.1, Lee K.H.1, Göker E.1, Georgoulias V.1, Li W.1, Isla D.1, Guclu S.Z1, Morabito A.1, Min Y.J1, Ardizzoni A.1, Gadgeel S.M1, Wang B.1, Chand V.K1, Goss G.D1
-
隶属关系:
- 期: 卷 17, 编号 3 (2015)
- 页面: 42-52
- 栏目: Articles
- ##submission.dateSubmitted##: 09.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.09.2015
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27024
- ID: 27024
如何引用文章
全文:
详细
全文:
Введение При распространенном плоскоклеточном раке легкого, который составляет 20-30% всех случаев немелкоклеточ- ного рака легкого (НМРЛ) [1], особенно при отсутствии эффекта от химиотерапии 1-й линии на основе препара- тов платины [2], выбор лечебных стратегий достаточно ограничен. Несмотря на выявление специфических моле- кулярных аберраций (амплификация EGFR1, аномалии PIK3K3, мутации гена DDR2) [3], эффективность лечения плоскоклеточного рака легкого уступает эффективности лечения аденокарциномы, особенно при лечении таргет- ными препаратами. Более того, препараты, зарегистриро- ванные для лечения аденокарциномы, противопоказаны пациентам с плоскоклеточным раком либо из соображе- ний безопасности (бевацизумаб) [4], либо по причине бо- лее низкой эффективности (пеметрексед) [5]. В результате до последнего времени единственными разрешенными препаратами 2-й линии при плоскоклеточном раке легко- го были эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы рецепто- ра эпидермального фактора роста - EGFR) и доцетаксел. В декабре 2014 г. Управление по контролю пищевых про- дуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) одобрило комбинацию рамуцирумаба (монокло- нальное антитело, блокирующее рецептор 2-го эндотели- ального фактора роста сосудов - VEGFR-2) с доцетаксе- лом для лечения метастатического НМРЛ, а в марте 2015 г. одобрило ниволумаб (ингибитор иммунных контроль- ных точек) для лечения метастатического плоскоклеточ- ного НМРЛ с прогрессированием во время или после хи- миотерапии препаратами платины. Исследование, на ос- новании которого был одобрен рамуцирумаб, включало пациентов с гистологической картиной плоскоклеточно- го и неплоскоклеточного рака [6], а в исследования по ни- волумабу включались только пациенты с плоскоклеточ- ным раком [7, 8]. Данные молекулярных методов говорят о том, что в па- тогенезе плоскоклеточного рака легкого играет роль ги- перэкспрессия или амплификация гена EGFR. В ряде ис- следований [9, 10] показано, что гиперэкспрессия EGFR чаще встречается при плоскоклеточных раках (до 82% случаев), чем при аденокарциномах. Хотя не доказано, что экспрессия EGFR является достоверным предикто- ром ответа на лечение ингибиторами EGFR при НМРЛ (всех гистологических подтипов) [11], тем не менее она объясняет восприимчивость некоторых пациентов с плоскоклеточным раком легкого к таргетным препара- там в отношении EGFR, несмотря на то, что у них редко (менее 5%) встречаются мутации, активирующие EGFR [12]. Например, показано, что терапия 2-й линии эрлоти- нибом достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с плацебо у пациентов с плоскоклеточным раком легкого [13, 14]. Приведенные данные, а также от- сутствие миелосупрессии на фоне лечения позволяют эрлотинибу по праву занять свое место в терапии по- пуляции больных с множественными сопутствующими заболеваниями. Обоснованием для таргетной терапии с воздействием на EGFR у пациентов с плоскоклеточным раком легкого является ряд исследований [15, 16], подтверждающих уве- личение общей выживаемости (ОВ) при добавлении к дублетной терапии 1-й линии препаратами платины мо- ноклональных антител цетуксимаба или нецитумумаба по сравнению с применением только дублетной химио- терапии. Показано также, что в патогенез плоскоклеточ- ного рака, наряду с рецептором EGFR, вовлечены и другие рецепторы семейства ErbB - HER2 [17-19], HER3 [20] и HER4 [20], а также лиганд NRG1 [21]. Афатиниб является селективным необратимым ингиби- тором тирозинкиназы целой группы рецепторов семей- ства ErbB, который в отличие от ингибиторов тирозинки- назы EGFR селективно блокирует сигнальный путь от всех гомо- и гетеродимеров EGFR, HER2, HER3 и HER4 [22]. В двух крупных исследованиях III фазы афатиниб в тера- пии 1-й линии улучшал выживаемость без прогрессиро- вания (ВБП) по сравнению с химиопрепаратами у паци- ентов с распространенной аденокарциномой легкого с мутацией EGFR, а также улучшал ОВ у пациентов с мута- цией del19 [23-25]. Афатиниб обладает хорошо изучен- ным профилем безопасности: побочные явления являют- ся класс-специфическими и включают желудочно-кишеч- ные (диарея, стоматит) и кожные (сыпь или акне) побоч- ные явления [23, 24, 26]. Указанные побочные эффекты яв- ляются в большинстве случаев управляемыми: лишь 6-8% пациентов в исследовании III фазы вышли из исследова- ния из-за развившихся побочных явлений [23, 24, 26]. Мы предположили, что более широкий спектр действия и об- надеживающая активность афатиниба у пациентов с плоскоклеточным гистологическим вариантом НМРЛ [27, 28] позволят увеличить эффективность лечения предле- ченных пациентов с плоскоклеточным раком легкого в рандомизированном исследовании по сравнению с эрло- тинибом (единственным зарегистрированным по этим показаниям ингибитором тирозинкиназы). Методы Дизайн исследования и пациенты LUX-Lung 8 - это рандомизированное контролируемое исследование III фазы, проведенное в 183 центрах в 23 странах мира. Включались пациенты старше 18 лет с установленным диагнозом НМРЛ IIIB или IV стадии (по классификации Американского объединенного комитета стадирования рака, версия 7) с плоскоклеточным гистоло- гическим вариантом НМРЛ (включая смешанный вариант). Включались пациенты, получившие как минимум 4 курса платиносодержащей дублетной химиотерапии в 1-й ли- нии с последующим прогрессированием заболевания, спо- собные перенести терапию 2-й линии. Ожидаемая продол- жительность жизни пациентов при отсутствии лечения со- ставляла около 4 мес [33]. Другими критериями включения были: 0-1 балл по шкале общего состояния онкологиче- ского больного Восточной объединенной группы онколо- гов (ECOG), возможность оценки ответа опухоли на лече- ние по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, версия 1.1), а также отсутствие тяжелой орган- ной недостаточности, определяемое как: фракция выброса левого желудочка более 50% или в пределах нормальных значений; абсолютное число нейтрофилов более 1500/мкл; число тромбоцитов более 75 000/мкл; клиренс креатинина более 45 мл/мин; уровень общего билирубина, не более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы; уровни аспартатаминотрансферазы и аланинами- нотрансферазы, не более чем в 3 раза превышающие верх- нюю границу нормы. Для проведения анализа на биомар- керы необходимо было наличие в архиве доступных об- разцов опухолевой ткани для всех пациентов. Критериями исключения были: предыдущая терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR; метастазы в голов- ной мозг; лучевая терапия в течение последних 4 нед пе- ред рандомизацией; наличие других злокачественных но- вообразований в настоящее время или выявленных за по- следние 3 года; интерстициальные заболевания легких в анамнезе; значимые или острые желудочно-кишечные за- болевания, проявляющиеся диареей как основным симп- томом; наличие в настоящее время или в анамнезе клини- чески значимых сердечно-сосудистых заболеваний; лю- бые другие серьезные сопутствующие заболевания или нарушения функции органов и систем, которые, по мне- нию исследователя, могли либо представлять угрозу для безопасности пациента, либо помешать оценке безопас- ности афатиниба; неспособность соблюсти протокол, по мнению исследователя; активный гепатит В или С; ВИЧ- инфекция; любые противопоказания к терапии афатини- бом или эрлотинибом; повышенная чувствительность к афатинибу, эрлотинибу или компонентам препаратов, применяемых в исследовании; большие хирургические вмешательства за последние 4 нед перед началом терапии по протоколу исследования; участие в клинических ис- следованиях по афатинибу ранее; применение любых препаратов в рамках других исследований за последние 4 нед перед рандомизацией; отсутствие прогрессирова- ния заболевания. Протокол исследования, разработанный в соответ- ствии с Хельсинкской декларацией, Международной кон- ференцией по гармонизации требований к клинической практике, а также в соответствии с регион-специфичны- ми регуляторными требованиями, был одобрен независи- мым этическим комитетом в каждом центре. Все пациен- ты подписывали добровольное информированное согла- сие на участие в исследовании. Рандомизация и маскирование Включенные пациенты были рандомизированы (1:1) на 2 группы: 1-я группа получала афатиниб, 2-я - эрлотиниб. Хотя при плоскоклеточном раке редко встречаются мута- ции EGFR, мы провели стратификацию по этнической принадлежности (восточно-азиатское и невосточно-ази- атское) для исключения потенциальных различий в ча- стоте мутаций EGFR между группами. Рандомизация осу- ществлялась с помощью программы генератора случай- ных чисел компанией Boeringer Ingelheim, с верификаци- ей независимым статистиком, и централизованно осу- ществлялась с помощью интерактивных систем голосово- го ответа или интерактивных систем веб-ответа; лица, не- посредственно участвовавшие в проведении и оценке ре- зультатов исследования, не имели доступа к схеме распре- деления пациентов по группам. Клиницисты и пациенты не маскировались в отношении распределения групп те- рапии. Дизайн исследования Пациенты основной группы получали афатиниб внутрь в дозе 40 мг в день однократно. После первого 28-дневно- го цикла тем пациентам, у которых не наблюдалось сыпи, диареи, мукозита или любых других побочных эффектов степени тяжести более 1, доза препарата могла быть уве- личена с 40 до 50 мг. Если у пациента возникали побоч- ные эффекты 3-й степени и выше, либо диарея 2-й степе- ни продолжительностью 2 дня и более, либо тошнота или рвота в течение 7 последовательных дней или дольше, не- смотря на проводимую поддерживающую терапию, при- ем препарата приостанавливали не более чем на 14 дней. После перерыва в терапии и снижения степени тяжести побочных эффектов до 1-й или менее (или до исходного уровня) проводили постепенное снижение дозы афати- ниба на 10 мг до минимальной дозы 20 мг. Лечение пре- кращали в тех случаях, когда не удавалось снизить тя- жесть побочных эффектов до 1-й степени или исходного уровня. Пациенты из группы сравнения получали эрлотиниб в соответствии с разрешенной дозой - 150 мг в день внутрь. В случае возникновения побочных эффектов до- пускалось снижение дозы эрлотиниба в соответствии с инструкцией к препарату. Как известно, курение приво- дит к индуцированию ферментов семейства цитохромов P450 (СYP), что может приводить к изменению плазмен- ной концентрации эрлотиниба у курящих пациентов [29]. image Рис. 1. Дизайн исследования. Скрининг 977 пациентов 182 - исключены 795 - включены в исследование 398 - рандомизированы в группу афатиниба 6 больных не получили лечение 397 - рандомизированы в группу эрлотиниба 2 больных не получили лечение 392 больных получили лечение* 395 больных получили лечение* 386 - закончили прием афатиниба 262 - прогрессирование заболевания 68 - из-за побочных эффектов 28 - отказались продолжать прием исследуемого препарата 19 - из-за ухудшения онкологического заболевания 4 - несоблюдение пациентом протокола - выпали из-под наблюдения - по другим причинам 392 - закончили прием эрлотиниба 277 - прогрессирование заболевания 52 - из-за побочных эффектов 19 - отказались продолжать прием исследуемого препарата 34 - из-за ухудшения онкологического заболевания 3 - несоблюдение пациентом протокола 2 - выпали из-под наблюдения 5 - по другим причинам 6 - продолжали лечение до последнего времени 3 - продолжали лечение до последнего времени *Получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата. Тем не менее в нашем исследовании мы не увеличивали дозу эрлотиниба у курящих пациентов, поскольку это не закреплено регуляторными документами и не приводит к увеличению эффективности лечения [30]. Лечение в обе- их группах продолжалось до начала прогрессирования заболевания либо до развития побочных эффектов, тре- бующих прекращения приема препарата, или по любым другим причинам, требующим прекращения лечения. Оценку состояния опухоли проводили методами ком- пьютерной или магнитно-резонансной томографии - визуализацию не более 5 основных опухолевых очагов выполняли перед началом исследования, затем на 8, 12, 16-й неделе и в дальнейшем каждые 8 нед до наступления подтвержденного прогрессирования заболевания или вы- хода из исследования по какой-либо другой причине. Сканы просматривались специалистами экспертной группы независимого центра, не имевшими доступа к схе- ме распределения пациентов по группам. Степень тяже- сти побочных эффектов оценивали в соответствии со шкалой CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 3.0. Оценку лабораторных показателей (анализ мочи, биохимический и общий анализ крови) проводили в момент скрининга, при 1-м визите каждого цикла и в конце лечения. Оценку результатов лечения проводили на 1-м визите каждого цикла с использованием опросника QLQ-C30, разработанного группой оценки качества жизни Европей- ской организации исследования и лечения рака, и его мо- дуля QLQ-LC13, специально разработанного для легочной локализации рака. Мы оценивали долю пациентов с улуч- шением, время до ухудшения, а также динамику заранее определенных симптомов, характерных для рака легких, - кашель, одышка и боль. Результаты этих наблюдений наря- ду с результатами анализа биомаркеров приведены ниже. Независимый контролирующий комитет регулярно проводил оценку эффективности и безопасности данных. Оценка результатов Первичной конечной точкой была ВБП, которую опре- деляли как период времени от рандомизации до прогрес- сирования либо смерти больного - в зависимости от то- го, что произойдет раньше. Оценку ВБП проводил цент- ральный независимый комитет в соответствии с крите- риями RECIST (версия 1.1). Ключевой вторичной конеч- ной точкой была ОВ, определяемая как период времени от рандомизации до смерти больного. Другими вторич- ными конечными точками в исследовании были: доля па- циентов с объективным ответом (полный ответ - CR или частичный ответ - PR); доля пациентов, у которых был до- стигнут контроль заболевания, определяемый как CR, PR, стабилизация заболевания (SD) или non-CR и non-PD (NN; стабилизация дополнительных опухолевых очагов при отсутствии исходного состояния основных опухоле- вых очагов); уменьшение объема опухоли (максимальное уменьшение суммарного диаметра основных опухолевых очагов) и ряд параметров, фиксируемых пациентом. Для уровня контроля заболевания выполняли post-hoc-тест, исключая пациентов с вариантом ответа NN. Статистический анализ Для достижения 90% мощности выборки при проведе- нии лог-ранк-теста (log-rank) требовалось оценить 372 случая ВБП с учетом предположения, что отношение рис- ков (HR) составляет 0,714 для афатиниба относительно эрлотиниба (медиана ВБП 3,2 мес против 2,3 мес соответ- ственно), двусторонний =0,05. Первичный анализ ОВ планировался по достижении числа смертей, равного 632, и должен был быть проведен в том случае, если ВБП будет статистически достоверна. Такое число смертей должно было обеспечить 80% мощность выборки для лог-ранк-те- ста с учетом предположения, что HR 0,8 для афатиниба относительно эрлотиниба (медиана ОВ 8,8 и 7,0 мес соот- ветственно), =0,05. После того как у 130 пациентов из первых 176 было за- фиксировано прогрессирование заболевания или насту- пила смерть, был проведен промежуточный анализ. Ана- лиз проводился подрядной организацией контролирую- щего комитета, которая проверяла результаты с целью вы- бора дальнейшей тактики: 1) продолжать набор, пока не будут рандомизированы 800 пациентов, как и планирова- лось, либо 2) частично ограничить набор пациентов до 500, необходимого числа для анализа ВБП, либо 3) пре- кратить набор пациентов. Исследование не было прекра- щено, и было разрешено продолжить набор пациентов до полного числа. Компания Boehringer Ingelheim и команда исследователей не были осведомлены об этом и были оповещены только об окончательном решении контро- лирующего комитета. При проведении промежуточного анализа и принятии решения об остановке исследования использовалась граница Haybittle-Peto. Для сравнения выживаемости в группах афатиниба и эрлотиниба применяли лог-ранк-тест (стратифициро- ванный по этническому происхождению с двусторонним =0,05). HR и соответствующий 95% доверительный ин- Таблица 1. Исходные характеристики Афатиниб (n=398) Эрлотиниб (n=397) Пол Мужской 335 (84%) 331 (83%) Женский 63 (16%) 66 (17%) Медиана возраста, лет (диапазон) 65,0 (36-84) 64,0 (35-88) Возрастная группа <65 лет 189 (47%) 210 (53%) ≥65 лет 209 (53%) 187 (47%) Исходное ECOG PS 0 126 (32%) 134 (34%) 1 269 (68%) 262 (66%) 2* 3 (<1%) 1 (<1%) Этническое происхождение Невосточно-азиатское 312 (78%) 311 (78%) Восточно-азиатское 86 (22%) 86 (22%) Статус курения Никогда не курили 26 (7%) 18 (5%) Бросили курить, умеренно курившие** 11 (3%) 12 (3%) Курят в настоящий момент и другие бросившие*** 361 (91%) 367 (92%) Медиана времени с момента установ- ления диагноза, годы (диапазон) 0,8 (0,2-9,3) 0,7 (0,2-13,5) Гистологический тип опухоли**** Плоскоклеточный 381 (96%) 382 (96%) Смешанный 17 (4%) 15 (4%) Предшествующая дублетная схема На основе карбоплатина 249 (63%) 229 (58%) На основе цисплатина 163 (41%) 198 (50%) Другие схемы 5 (1%) 8 (2%) Клиническая стадия на момент скрининга IIIA 1 (<1%) 4 (1%) IIIB 48 (12%) 48 (12%) IV 349 (88%) 345 (87%) Лучший ответ на химиотерапию***** CR или PR 186 (47%) 185 (47%) SD 161 (40%) 167 (42%) Неизвестно 47 (12%) 42 (11%) Примечание. Данные представлены в процентах, если не указано дру- гое. ECOG PS - общее состояние онкологического больного по шкале ECOG. *Нарушения протокола. **Менее 15 пачко-лет, бросили курить более чем за год до установления диагноза. ***71 (18%) vs 85 (21%) курили на момент исследования. ****У 3 пациентов из группы эрлоти- ниба был выявлен недифференцированный рак, однако они были от- несены в группу плоскоклеточного рака исследователями, проводив- шими лечение. *****У 7 пациентов (4 из группы афатиниба и 3 из груп- пы эрлотиниба) наблюдался наилучший ответ прогрессирующего опу- холевого заболевания на химиотерапию. тервал (ДИ) для оценки выживаемости рассчитывали с помощью пропорциональной модели Кокса; кривые Ка- плана-Мейера и 95% ДИ вычисляли с помощью формулы Гринвуда. Для оценки различий в доле пациентов с общим ответом и контролем заболевания между группами при- меняли модель логистической регрессии. HR для оценки динамики симптоматики вычисляли с помощью модели пропорциональных рисков. Двусторонние значения p, стратифицированные по этническому происхождению, рассчитывали с помощью лог-ранк-теста. Все вычисления эффективности проводились в рандомизированной по- пуляции (ITT - включенных в исследование больных). Безопасность лечения оценивали с включением всех больных, получивших как минимум 1 дозу изучаемого препарата. Был проведен наглядный анализ побочных эффектов. Статистический анализ проводился с примене- нием программы SAS (версия 9.2). Данное исследование зарегистрировано на портале CinicalTrials.gov, NCT01523587. Роль спонсора Дизайн исследования LUX-Lung 8 был разработан руко- водящим комитетом (Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Vassilis Georgoulias, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel, Vikram K. Chand, Glenwood D. Goss) при поддержке спонсора. Спонсор также принимал участие в управлении базой данных клинического исследования, анализе дан- ных в соответствии со статистическим планом и принимал решения при исследовательской работе совместно с руко- водящим комитетом исследователей. Члены руководящего комитета имели доступ к необработанным данным. Все ав- торы участвовали в принятии окончательного решения при публикации данной работы. Каждый из соответствую- щих авторов имел полный доступ ко всем данным и несет ответственность за данную публикацию. Результаты За период с 30 марта 2012 г. до 30 января 2014 г. был проведен скрининг 977 пациентов, из которых 795 были включены в исследование. В группу афатиниба были ран- домизированы 398 пациентов, 397 - в группу эрлотиниба (рис. 1). По исходным характеристикам группы были хо- рошо сбалансированы (табл. 1). Медиана возраста соста- вила 64 года, 666 мужчин, 172 - восточно-азиатского про- исхождения, 751 курящий. Было запланировано, что первичный анализ ВБП будет проведен, когда будет достигнуто определенное количе- ство событий, утвержденное центральным независимым комитетом (7 октября 2013 г.); к этому времени набор в исследование продолжался. Медиана времени наблюде- ния составила 6,7 мес (3,1-10,2); лечение афатинибом привело к достоверному увеличению ВБП по сравнению с эрлотинибом [медиана ВБП 2,4 мес (95% ДИ 1,9-2,9) vs 1,9 мес (1,9-2,2), HR 0,82 (95% ДИ 0,68-1,00); p=0,0427]. Во время первичного анализа ОВ был повторно прове- ден анализ ВБП с участием уже всех включенных пациен- тов, после того как в группе афатиниба произошло 307 смертельных исходов, в группе эрлотиниба - 325 смер- тельных исходов (закрытие базы данных - 2 марта 2015 г.). К этому времени в группе афатиниба произошло 299 событий ВБП, в группе эрлотиниба - 306. Медиана ВБП составила 2,6 мес в группе афатиниба (95% ДИ 2,0- 2,9) и 1,9 мес - в группе эрлотиниба (1,9-2,1); HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,96); p=0,0103; рис. 2, а. Анализ в подгруп- пах показал более благоприятные результаты в группе афатиниба (рис. 2, б). Похожие результаты были получе- ны при повторной оценке ВБП исследовательской груп- пой во время проведения первичного анализа ОВ [медиа- на ВБП 2,7 мес (95% ДИ 2,0-3,3) vs 1,9 мес (1,9-2,0); HR 0,79 (95% ДИ 0,68-0,91); p=0,0012]. В среднем через 18,4 мес наблюдения (13,3-22,4) ОВ достоверно увеличилась в группе афатиниба по сравне- нию с группой эрлотиниба; медиана ОВ в группе афати- ниба составила 7,9 мес (95% ДИ 7,2-8,7), в группе эрлоти- ниба - 6,8 мес (95% ДИ 5,9-7,8); HR 0,81 (95% ДИ 0,69- 0,95); p=0,0077; рис. 3, а. Рассчитанная по методу Капла- на-Мейера 6-месячная выживаемость составила 63,6% в группе афатиниба (95% ДИ 58,6-68,2) vs 54,6% в группе эрлотиниба (95% ДИ 49,5-59,4); p=0,0099. Годичная выжи- ваемость составила 36,4% в группе афатиниба (95% ДИ 31,6-41,2) vs 28,2% в группе эрлотиниба (23,8-32,9); p=0,0155. 18-месячная выживаемость составила 22,0% в группе афатиниба (95% ДИ 17,6-26,7) vs 14,4% в группе эрлотиниба (10,7-18,6); p=0,0132. Все указанные показа- тели имели достоверное преимущество в группе афати- ниба. Достоверное увеличение ОВ на фоне афатиниба на- блюдалось во всех подгруппах (рис. 3, б). 182 (46%) из 392 пациентов группы афатиниба и 192 (49%) из 395 пациен- тов группы эрлотиниба получили как минимум 1 линию терапии. Наиболее часто в качестве терапии 2-й линии пациенты получали доцетаксел - 93 (24%) vs 103 (26%) - и гемцитабин - 41 (10%) vs 43 (11%). image Рис. 2. ВБП: а - в соответствии с независимой контрольной оценкой всех рандомизированных пациентов (первичная конечная точка); б - независимая контроль- ная оценка в подгруппах. а 100 80 БПВ, % 60 40 20 Афатиниб Эрлотиниб Афатиниб: медиана 2,6 мес (95% ДИ 2,0-2,9) Эрлотиниб: медиана 1,9 мес (95% ДИ 1,9-2,1) HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,96); p=0,0103 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Время, мес Число пациентов с риском Афатиниб 398 139 50 30 14 10 5 2 2 0 Эрлотиниб 397 99 34 17 10 2 1 1 1 0 б Медиана ВБП, мес Число событий/пациентов (95% Афатиниб ДИ) Эрлотиниб HR (95% ДИ) p Всего Этническое происхождение 605/795 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,1) 0,81 (0,69-0,96) Невосточно-азиатское 487/623 2,5 (2,0-2,9) 2,0 (1,9-2,2) 0,90 (0,75-1,07) Восточно-азиатское 118/172 2,8 (1,9-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,54 (0,37-0,79) 0,0122 Пол Мужской 512/666 2,6 (2,0-2,9) 2,0 (1,9-2,3) 0,83 (0,70-0,99) 0,3863 Женский 93/129 2,7 (1,9-3,8) 1,9 (1,8-2,1) 0,74 (0,49-1,11) Лучший ответ на химиотерапию 1-й линии CR или PR 287/371 2,7 (2,0-3,1) 1,9 (1,9-2,3) 0,87 (0,69-1,10) SD 246/328 2,6 (1,9-3,3) 2,0 (1,9-2,7) 0,83 (0,64-1,06) 0,2815 Неизвестно 65/89 2,8 (1,9-5,6) 1,9 (1,8-2,8) 0,54 (0,33-0,90) Интервал между окончанием химиотерапии 1-й линии и началом терапии 2-й линии <16 нед 340/436 1,9 (1,9-2,4) 1,9 (1,9-2,0) 0,87 (0,71-1,08) ≥16 нед 265/359 3,3 (2,7-3,7) 2,2 (1,9-2,8) 0,77 (0,60-0,98) Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный 579/763 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,1) 0,82 (0,70-0,97) Смешанный 26/32 1,9 (0,9-5,3) 1,6 (0,4-2,8) 0,61 (0,28-1,33) Статус курения Никогда не курили 32/44 2,8 (1,9-7,4) 1,8 (1,5-5,5) 0,55 (0,27-1,11) 0,5556 0,1955 Бросили курить, умеренно курившие 14/23 5,6 (1,0-NR) 1,9 (1,6-6,3) 0,44 (0,14-1,37) 0,1506 Курят в настоящее время и другие бросившие 559/728 2,6 (2,0-2,8) 1,9 (1,9-2,2) 0,85 (0,72-1,01) Исходный статус ECOG PS 0 207/260 3,0 (2,0-4,3) 1,9 (1,9-2,4) 0,68 (0,51-0,89) 1 395/531 2,5 (1,9-2,8) 1,9 (1,9-2,3) 0,87 (0,72-1,06) Возраст <65 лет 301/399 2,0 (1,9-2,7) 1,9 (1,9-2,1) 0,81 (0,65-1,02) ≥65 лет 304/396 2,8 (2,4-3,7) 2,0 (1,9-2,4) 0,83 (0,66-1,04) Получал ли поддерживающую терапию 0,2488 0,7657 Нет 566/750 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,2) 0,81 (0,68-0,95) Да 39/45 2,0 (1,7-4,3) 1,9 (1,3-3,0) 0,88 (0,47-1,68) 0,7159 0,0625 0,25 1 4 16 В пользу афатиниба В пользу эрлотиниба Примечание. NR - не достигнут. *Менее 15 пачко-лет, бросил курить более чем за год до момента установления диагноза. По результатам отчета независимого комитета в груп- пе афатиниба было больше пациентов с объективным ответом опухоли на лечение по сравнению с группой эр- лотиниба (табл. 2). Контроль заболевания был достовер- но выше в группе афатиниба по сравнению с группой эрлотиниба (см. табл. 2). Медиана длительности объ- ективного ответа составила 7,3 мес (95% ДИ 3,7-16,5) в группе афатиниба vs 3,7 мес (2,6-10,2) в группе эрлоти- image Рис. 3. ОВ: а - все рандомизированные пациенты (ключевая конечная точка); б - анализ в подгруппах. а 100 80 OВ, % 60 40 20 Афатиниб Эрлотиниб Афатиниб: медиана 7,9 мес (95% ДИ 7,2-8,7) Эрлотиниб: медиана 6,8 мес (95% ДИ 5,9-7,8) HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,95); p=0,0077 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Число пациентов с риском Время, мес Афатиниб 398 316 249 170 124 82 47 28 10 4 0 Эрлотиниб 397 305 210 150 94 54 30 11 4 2 0 б Число Медиана ВБП, мес (95% ДИ) HR (95% ДИ) p событий/пациентов Афатиниб Эрлотиниб Всего 632/795 7,9 (7,2-8,7) 6,8 (5,9-7,8) 0,81 (0,69-0,95) Этническое происхождение Невосточно-азиатское 500/623 7,5 (6,7-8,4) 6,7 (5,8-7,8) 0,87 (0,73-1,03) Восточно-азиатское 132/172 9,6 (7,3-14,1) 7,2 (4,9-8,9) 0,62 (0,44-0,88) 0,1101 Пол Мужской 533/666 8,1 (7,2-9,0) 6,9 (5,9-8,0) 0,82 (0,69-0,97) Женский 99/129 7,3 (5,4-10,9) 5,8 (4,6-8,2) 0,77 (0,51-1,14) 0,7032 Лучший ответ на химиотерапию 1-й линии CR или PR 285/371 8,5 (7,3-10,7) 8,4 (6,9-10,2) 0,91 (0,72-1,15) SD 271/328 7,4 (6,5-8,7) 5,8 (4,7-6,9) 0,71 (0,56-0,90) 0,2584 Неизвестно 69/89 8,3 (6,3-10,9) 5,8 (3,7-9,4) 0,72 (0,44-1,17) Интервал между окончанием химиотерапии 1-й линии и началом терапии 2-й линии <16 нед 366/436 6,6 (5,6-7,7) 5,6 (4,9-6,4) 0,78 (0,63-0,96) ≥16 нед 266/359 9,2 (7,9-11,6) 8,9 (7,8-10,1) 0,88 (0,69-1,12) 0,4493 Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный 602/763 8,0 (7,2-8,8) 6,9 (6,2-8,0) 0,82 (0,70-0,96) Смешанный Статус курения 30/32 7,4 (0,9-16,5) 3,6 (1,4-5,3) 0,55 (0,26-1,17) 0,1997 Никогда не курили 34/44 7,6 (3,2-15,4) 6,8 (1,8-13,2) 0,77 (0,37-1,57) Бросили курить, умеренно курившие 19/23 12,4 (4,9-17,0) 8,2 (3,5-10,8) 0,43 (0,16-1,12) 0,8177 Курят в настоящее время и другие бросившие 579/728 7,8 (7,1-8,7) 6,8 (5,9-7,8) 0,81 (0,69-0,96) Исходный статус ECOG PS 0 197/260 12,0 (8,0-14,1) 9,6 (7,4-11,6) 0,76 (0,51-1,01) 1 Возраст <65 лет 431/531 327/399 6,7 (6,1-8,1) 8,4 (7,2-11,2) 5,7 (5,1-6,7) 6,1 (5,3-7,3) 0,80 (0,66-0,97) 0,9088 0,68 (0,55-0,85) ≥65 лет 305/396 7,4 (6,4-8,6) 7,7 (6,4-8,8) 0,95 (0,76-1,19) 0,0498 Получал ли поддерживающую терапию Нет 599/750 7,8 (7,2-8,7) 6,8 (5,8-7,8) 0,79 (0,68-0,93) Да 33/45 8,4 (6,5-13,8) 7,0 (2,1-24,7) 1,07 (0,52-2,17) 0,4135 0,0625 0,25 1 4 16 В пользу афатиниба В пользу эрлотиниба *Менее 15 пачко-лет и бросил курить более чем за год до момента установления диагноза. ниба. Между группами не наблюдалось достоверных различий максимального процентного снижения суммарного размера основных опухолевых очагов, од- нако в группе афатиниба это снижение было более вы- раженным. Уменьшение объема опухоли наблюдалось у 103 (26%) из 398 пациентов группы афатиниба и у 90 (23%) из 397 пациентов группы эрлотиниба. В соответ- ствии с отчетом исследователей в группе афатиниба вы- являлось достоверное увеличение как доли пациентов с объективным ответом [43 (11%) vs 16 (4%); p=0,0005], так Таблица 2. Лучший общий ответ опухоли на лечение по результатам независимого контроля без связи с наличием подтверждения Афатиниб (n=398) Эрлотиниб (n=397) p Контроль заболевания 201 (51%) 157 (40%) 0,0020 Исключая пациентов с NN* 146 (37%) 114 (29%) 0,0170 Объективный ответ 22 (6%) 11 (3%) 0,0551 CR 1 (<1%) 0 (0%) .. PR 21 (5%) 11 (3%) .. SD* 124 (31%) 103 (26%) .. NN** 55 (14%) 43 (11%) .. PD 133 (33%) 169 (43%) .. NE 64 (16%) 71 (18%) .. Примечание. Данные представлены в процентах, если не указано другое. PD - прогрессирование заболевания. NE - не оценены. *42 дня и более после рандомизации. **Анализ post-hoc. Таблица 3. Наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты лечения Афатиниб (n=392) Эрлотиниб (n=395) 1-й степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень 1-я степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень Диарея 165 (42%) 68 (17%) 39 (10%) 2 (<1%) 94 (24%) 28 (7%) 9 (2%) 1 (<1%) Сыпь или акне* 157 (40%) 83 (21%) 23 (6%) 0 (0%) 142 (36%) 83 (21%) 41 (10%) 0 (0%) Стоматит* 65 (17%) 32 (8%) 16 (4%) 0 (0%) 21 (5%) 13 (3%) 0 (0%) 0 (0%) Слабость* 33 (8%) 20 (5%) 6 (2%) 0 (0%) 24 (6%) 17 (4%) 7 (2%) 0 (0%) Тошнота 35 (9%) 13 (3%) 4 (1%) 0 (0%) 20 (5%) 5 (1%) 3 (<1%) 0 (0%) Снижение аппетита 31 (8%) 16 (4%) 3 (<1%) 0 (0%) 24 (6%) 15 (4%) 2 (<1%) 0 (0%) Паронихия* 28 (7%) 11 (3%) 2 (<1%) 0 (0%) 9 (2%) 7 (2%) 1 (<1%) 0 (0%) Сухость кожи 28 (7%) 4 (1%) 2 (<1%) 0 (0%) 34 (9%) 7 (2%) 0 (0%) 0 (0%) Прурит 22 (6%) 9 (2%) 1 (<1%) 0 (0%) 37 (9%) 10 (3%) 0 (0%) 0 (0%) Рвота 20 (5%) 8 (2%) 3 (<1%) 0 (0%) 7 (2%) 4 (1%) 2 (<1%) 0 (0%) Обезвоживание 2 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%) 4 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (<1%) 0 (0%) Примечание. Включает события, которые произошли у более чем 10% больных с побочными эффектами 1-2-й степени или у более чем 1% больных с побочными эффектами 3-5-й степени в любой из исследуемых групп. *Групповой термин. и пациентов с контролем заболевания [203 (51%) vs 156 (39%); p=0,0009]. Также в группе афатиниба больше пациентов отмечали улучшение качества жизни, связанного с состоянием здо- ровья [121 (36%) из 339 vs 96 (28%) из 339; p=0,041]. Досто- верно больше пациентов из группы афатиниба по сравне- нию с группой эрлотиниба отмечали уменьшение кашля [147 (43%) из 339 vs 120 (35%) из 341; p=0,029]. По умень- шению одышки [174 (51%) из 339 vs 150 (44%) из 340; p=0,061] и болевого синдрома [138 (40%) из 343 vs 134 (39%) из 342; p=0,775] между группами не было выявлено достоверных различий. Применение афатиниба привело к задержке времени до прогрессирования одышки по сравнению с эрлотинибом [медиана 2,6 мес (95% ДИ 2,0- 2,9) vs 1,9 мес (1,9-2,3); HR 0,79 (95% ДИ 0,66-0,94); p=0,0078]. Время до усиления болевого синдрома практи- чески не различалось между группами [медиана 2,5 мес (95% ДИ 2,0-2,8) vs 2,4 мес (1,9-2,8); HR 0,99 (95% ДИ 0,82-1,18); p=0,8690]. Аналогично между группами не бы- ло различий во времени до усиления кашля [медиана 4,5 мес (95% ДИ 2,9-4,9) vs 3,7 мес (2,8-4,7); HR=0,89 (95% ДИ 0,72-1,09); p=0,2562]. К моменту закрытия базы данных среднее время лече- ния составило 121 день (2-840) в группе афатиниба и 97 дней (4-619) в группе эрлотиниба. Из 392 больных группы афатиниба 39 (10%) получали увеличенную дозу 50 мг в среднем в течение 106 дней (4-588). Между группами не было различий в доле больных, у ко- торых развились нежелательные явления (НЯ): у 390 (99%) из 392 больных в группе афатиниба и у 385 (97%) из 395 больных группы эрлотиниба. Тяжесть НЯ была схожей в обеих группах - степень тяжести 3-я и более: 224 (57%) vs 227 (57%); 366 (93%) из 392 больных группы афатиниба и 321 (81%) из 395 больных группы эрлотиниба отмечали развитие НЯ, связанных с приемом препарата. Побочные эффекты 3-й степени тяжести развились у 99 (25%) боль- ных из группы афатиниба и у 64 (16%) из группы эрлоти- ниба. Побочные явления 4-й степени наблюдались у 5 (1%) больных в группе афатиниба и у 2 (менее 1%) больных в группе эрлотиниба. Наиболее часто встречающимися по- бочными эффектами были диарея, сыпь или акне, сла- бость и стоматит в группе афатиниба; в группе эрлотини- ба - сыпь или акне, диарея, слабость и прурит. Токсич- ность в виде диареи 3-й степени тяжести в связи с прие- мом препарата чаще встречалась в группе афатиниба, то- гда как в группе эрлотиниба чаще наблюдалась кожная токсичность 3-й степени тяжести (сыпь или акне) в связи с приемом препарата (табл. 3). Частота развития серьезных НЯ (по любым причинам) не отличалась в группах: 173 (44%) из 392 больных груп- пы афатиниба и 174 (44%) из 395 больных группы эрло- тиниба; у 47 (12%) больных из группы афатиниба и у 22 (6%) больных из группы эрлотиниба развитие серьез- ных НЯ было ассоциировано с приемом препарата. Наи- более часто встречающимися серьезными побочными эффектами (более чем у 2 пациентов) были диарея [15 (4%)], дегидратация [7 (2%)] и острая почечная недо- статочность [4 (1%)] - в группе афатиниба и диарея [6 (2%)] - в группе эрлотиниба. Снижение дозы препарата вследствие развития побоч- ных эффектов потребовалось у 104 (27%) из 392 больных группы афатиниба и у 56 (14%) из 395 больных группы эрлотиниба. 79 (20%) vs 67 (17%) вынуждены были пре- кратить прием препарата из-за развития побочных эф- фектов. Прекращение приема препарата вследствие диа- реи встречалось редко - 16 (4%) в группе афатиниба vs 6 (2%) в группе эрлотиниба, - так же, как и вследствие раз- вившейся кожной токсичности - 10 (3%) в группе афати- ниба vs 8 (2%) в группе эрлотиниба. Из-за НЯ, развивших- ся, по мнению исследователей, в связи с приемом препа- рата, умерли 6 пациентов из группы афатиниба (2 от ин- терстициального заболевания легких и по 1 пациенту от пневмонии, дыхательной недостаточности, острой по- чечной недостаточности и общего ухудшения состояния здоровья) и 5 пациентов из группы эрлотиниба (пневмо- ния, перитонит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, кишечная непроходимость). Обсуждение На сегодняшний день LUX-Lung 8 является крупнейшим проспективным сравнительным исследованием эффектив- ности 2 ингибиторов тирозинкиназы в терапии 2-й линии плоскоклеточного рака легкого. Исследование достигло первичной конечной точки (ВБП) и ключевой вторичной конечной точки (ОВ). Насколько нам известно, афатиниб - первый препарат, позволивший достоверно увеличить вы- живаемость во 2-й линии терапии плоскоклеточного НМРЛ в сравнении с зарегистрированными ингибиторами тиро- зинкиназы EGFR. Можно дискутировать, является ли уве- личение медианы ОВ на фоне приема афатиниба на 1,1 мес клинически значимым, однако обнадеживает тот факт, что долгосрочная выживаемость через 12 и 18 мес была досто- верно выше при лечении афатинибом. При условии, что плоскоклеточный рак легкого является одним из наиболее генетически обусловленных и трудно поддающихся лече- нию видов рака, подобное улучшение можно считать кли- нически значимым. Также применение афатиниба ассо- циировалось с умеренным увеличением объективного от- вета, контроля заболевания, улучшением симптоматики по сравнению с эрлотинибом. Частота побочных эффектов не отличалась между группами и соответствовала профилю безопасности исследованных препаратов. Побочные эф- фекты были предсказуемы и управляемы. Основываясь на доступных данных клинических иссле- дований и схожих способах применения, в качестве препа- рата сравнения мы использовали эрлотиниб, а не доцетак- сел. Метаанализы клинических исследований, сравниваю- щих ингибиторы тирозинкиназы EGFR с химиотерапией в терапии 2-й линии, показывают лучшую переносимость группы ингибиторов тирозинкиназы EGFR при доказан- ной сравнимой ОВ - как в общей популяции пациентов с НМРЛ, так и в популяции пациентов с диким типом EGFR [31]. Более того, анализ в подгруппах в исследовании III фа- зы BR.21 [13] продемонстрировал увеличение ВБП и ОВ у пациентов с плоскоклеточным раком легкого при лечении эрлотинибом по сравнению с плацебо (HR 0,66, p=0,009), эффект был аналогичен таковому при приеме доцетаксела [32]. Несмотря на то что результаты исследования III фазы TAILOR [33] показали, что доцетаксел в терапии 2-й линии превосходит эрлотиниб у пациентов с НМРЛ и диким ти- пом EGFR, представляется, что это улучшение в основном достигается за счет пациентов с гистологией аденокарци- номы: ОВ у пациентов с плоскоклеточной гистологией не различалась между группами (HR 0,9; 95% ДИ 0,49-1,65). Поскольку мутации EGFR достаточно редко встречаются при плоскоклеточном раке легкого [12, 20], в рутинной клинической практике в таких случаях молекулярное ис- следование обычно не проводится. Так, в настоящем иссле- довании тест на экспрессию EGFR не был обязательным. Однако результаты проведенного post-hoc-анализа хра- нившихся в архиве образцов ткани (как часть проводимо- го в настоящее время расширенного исследования потен- циальных биомаркеров) согласуются с результатами пре- дыдущих исследований. Так, в подгруппе из 238 пациентов, отобранных на основе критерия клинического улучшения на фоне афатиниба или эрлотиниба [ВБП≥2 мес (клиниче- ское улучшение, n=144) плюс контрольная группа с ВБП≤2 меc (рефрактерные к лечению, n=94)], общая доля пациентов с мутацией EGFR была низкой - 14 (6%). Более того, амплификация EGFR присутствовала только у 15 (6%) пациентов: 9 - из группы афатиниба и 6 - из группы эрло- тиниба. С учетом этих наблюдений маловероятно, что по- лученное в нашем исследовании улучшение показателей выживаемости на фоне афатиниба объясняется молеку- лярными аберрациями рецептора EGFR. Возможно, это улучшение обусловлено более высокой способностью и более выраженной необратимостью блокирования других рецепторов семейства ErbB афатинибом по сравнению с ингибированием только рецепторов EGFR. Действительно, эти рецепторы вовлечены в патобиологические механиз- мы развития плоскоклеточного рака легких. Показано, что до 20% плоскоклеточных раков легкого экспрессируют HER2, примерно в 5% случаев встречается выраженная ги- перэкспрессия HER2 [17-19] и примерно в 30% случаев плоскоклеточного рака легкого определяется гипер- экспрессия HER3 [34]. Кроме того, проведенный обшир- ный анализ случаев плоскоклеточного рака легкого [20] выявил генетические аберрации HER2 (4%) и HER3 (2%), а также в нескольких сигнальных молекулах рецепторов се- мейства ErbB: KRAS (3%), HRAS (3%), BRAF (4%), RASA1 (4%), NF1 (11%) и NRG1. На основании этих данных мы сделали вывод, что афатиниб способен блокировать аберрантные нисходящие многокомпонентные сигнальные каскады ре- цепторов семейства ErbB у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, вероятно, благодаря своей способности ин- гибировать димеризацию [35]. Показано, что ряд других лекарственных средств облада- ет обнадеживающей противоопухолевой активностью в отношении плоскоклеточного рака легкого, особенно пре- параты для иммунотерапии (ниволумаб и пембролизумаб). В одногрупповом исследовании II фазы [7] у 15% пациен- тов, получавших ниволумаб (ингибитор рецепторов PD-1), был получен объективный ответ с медианой ВБП 1,9 мес (95% ДИ 1,8-3,2) и медианой ОВ 8,2 мес (6,1-10,9). В это исследование были включены 117 пациентов с распро- страненным плоскоклеточным раком легкого, получавших интенсивную предыдущую терапию (более 2 курсов тера- пии). Исследование III фазы CheckMate-017 [8], в котором проводилось сравнение ниволумаба (n=135) с доцетаксе- лом (n=137) во 2-й линии системной терапии плоскокле- точного рака легкого, было остановлено, так как была до- стигнута первичная конечная точка - ОВ (медиана ОВ 9,2 меc vs 6,0 мес; HR 0,59; 95% ДИ 0,44-0,79); p<0,001. На ос- новании этих данных ниволумаб был одобрен FDA для те- рапии 2-й линии метастатического плоскоклеточного ра- ка легкого с прогрессированием во время или после плати- носодержащей химиотерапии. Медиана ОВ на фоне доце- таксела в исследовании CheckMate-017 была ниже полу- ченной в предыдущих исследованиях у пациентов с плос- коклеточным раком (примерно 7,5 мес) [5]. Проводимый в настоящее время анализ на биомаркеры в исследовании CheckMate-017, возможно, поможет понять, какой препа- рат больше подходит для каждого конкретного пациента. Для лечения НМРЛ, в том числе и плоскоклеточного ра- ка, также одобрен новый препарат рамуцирумаб (моно- клональное антитело, блокирующее рецептор VEGFR-2) в комбинации с доцетакселом. В подгрупповом анализе ис- следования III фазы REVEL у 171 пациента с плоскокле- точным раком легкого медиана ОВ в группе рамуцирумаб + доцетаксел составила 9,5 мес (95% ДИ 4,4-17,6) и 8,2 мес в группе монотерапии доцетакселом [95% ДИ 3,6-14,9; HR 0,88 (95% ДИ 0,69-1,13)] [6]. Правда, надо заметить, что в этом исследовании не было достаточной мощности для подгруппового анализа. Профиль безопасности афатиниба хорошо изучен на основе крупных клинических программ с участием около 6600 пациентов и постмаркетинговых исследований. Спектр побочных эффектов на фоне приема афатиниба в исследовании LUX-Lung 8 был сопоставим с таковым в предыдущих исследованиях и предсказуем [23, 24, 26, 37]. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были класс-специфичные осложнения со стороны желу- дочно-кишечного тракта и кожная токсичность. Неболь- шое число случаев прекращения приема препарата из-за развития побочных явлений (в том числе класс-специ- фичных диареи и сыпи) свидетельствует о том, что реко- мендованная схема снижения дозы и методы поддержи- вающей терапии были вполне достаточными для того, чтобы позволить пациентам продолжать лечение афати- нибом до тех пор, пока имеется клинический эффект. По- лученные в исследовании данные позволяют сделать вы- вод, что афатиниб может рассматриваться как дополни- тельная опция в терапии больных распространенным плоскоклеточным раком легкого. Вклад участников в исследование Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Konstantinos Syrigos, Vassilis Georgoulias, Wei Li, Andrea Ardizzoni, Shirish M.Gadgeel, Bushi Wang, Vikram K. Chand и Glenwood D. Goss разрабатывали дизайн исследования. Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Manuel Cobo, Shun Lu, Konstantinos Syrigos, Ki Hyeong Lee, Erdem Göker, Vassilis Georgoulias, Wei Li, Do- lores Isla, Salih Z. Guclu, Alessandro Morabito, Young J. Min, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel и Glenwood D. Goss проводили набор пациентов. Enriqueta Felip, Shun Lu, Kon- stantinos Syrigos, Ki Hyeong Lee, Erdem Göker, Wei Li, Dolores Isla, Salih Z. Guclu и Shirish M. Gadgeel осуществляли сбор данных. Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Ki Hyeong Lee, Wei Li, Dolores Isla, Alessandro Morabito, Young J. Min, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel, Bushi Wang, Vikram K. Chand и Glenwood D. Goss проводили ана- лиз и интерпретацию данных. Все авторы принимали участие при составлении и редактировании статьи, а так- же при утверждении окончательной версии для печати. Декларация конфликта интересов Jean-Charles Soria получил персональное вознагражде- ние от компаний Boehringer Ingelheim и Roche за оказание консультативной помощи. Enriqueta Felip получила возна- граждение за консультативные услуги от компаний Eli Lilly, Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim, а также за работу в Бю- ро докладчиков от компании AstraZeneca и Novartis. Shun Lu получил вознаграждение за консультативные услуги от компании Boehringer Ingelheim. Alessandro Morabito полу- чил персональное вознаграждение от компаний Roche, As- traZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer и Bayer. Andrea Ardiz- zoni получил гонорар и вознаграждение за консультатив- ную помощь от компаний Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Bristol-Mayers Squibb и MSD. Shirish M. Gadgeel получил воз- награждение за советнические услуги от компании Boehringer Ingelheim. Bushi Wang является сотрудником Boehringer Ingelheim. Vikram K. Chand является сотрудни- ком Boehringer Ingelheim. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.作者简介
Jean-Charles Soria
Email: Jean-Charles.Soria@gustaveroussy.fr
Enriqueta Felip
Manuel Cobo
Shun Lu
Konstantinos Syrigos
Ki Lee
Erdem Göker
Vassilis Georgoulias
Wei Li
Dolores Isla
Salih Guclu
Alessandro Morabito
Young Min
Andrea Ardizzoni
Shirish Gadgeel
Bushi Wang
Vikram Chand
Glenwood Goss
参考
- Travis W.D. Pathology of lung cancer. Clin Chest Med 2011; 32: 669-92.
- Reck M, Popat S, Reinmuth N et al. Metastatic non - small - cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol 2014; 25 (Suppl. 3): iii27-iii39.
- Drilon A, Rekhtman N, Ladanyi M, Paik P. Squamous - cell carcinomas of the lung: emerging biology, controversies, and the promise of targeted therapy. Lancet Oncol 2012; 13: e418-26.
- Scagliotti G.V, Novello S, Rapetti S, Papotti M. Current state - of - theart therapy for advanced squamous cell lung cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013; 354-8.
- Scagliotti G, Brodowicz T, Shepherd F.A et al. Treatment - byhistology interaction analyses in three phase III trials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non - small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011; 6: 64-70.
- Garon E.B, Ciuleanu T.E, Arrieta O et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second - line treatment of stage IV non - smallcell lung cancer after disease progression on platinum - based therapy (REVEL): a multicentre, double - blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014; 384: 665-73.
- Rizvi N.A, Mazieres J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non - small - cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single - arm trial. Lancet Oncol 2015; 16: 257-65
- Brahmer J, Reckamp K.L, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous - cell non - small - cell lung cancer. N Engl J Med 2015; published online May 31. DOI: 10.1056/ NEJMoa1504627
- Hirsch F.R, Varella-Garcia M, Bunn P.A Jr et al. Epidermal growth factor receptor in non - small - cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 2003; 21: 3798-807.
- Lopez-Malpartida A.V, Ludena M.D, Varela G, Garcia PJ. Differential ErbB receptor expression and intracellular signaling activity in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Lung Cancer 2009; 65: 25-33.
- Tsao M.S, Sakurada A, Cutz J.C et al. Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353: 133-44.
- Dearden S, Stevens J, Wu Y.L, Blowers D. Mutation incidence and coincidence in non small - cell lung cancer: meta - analyses by ethnicity and histology (mutMap). Ann Oncol 2013; 24: 2371-6.
- Clark G.M, Zborowski D.M, Santabarbara P et al. Smoking history and epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival benefit from erlotinib for patients with non - small - cell lung cancer in the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21. Clin Lung Cancer 2006; 7: 389-94.
- Wojtowicz-Praga S, Leon L. Comparative efficacy and safety of erlotinib in non - small cell lung cancer (NSCLC) of squamous cell and adenocarcinoma histology in the phase III NCIC CTG BR.21 and saturn (BO18192) trials. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 9): ix419. abstr 1277P.
- Pirker R, Pereira J.R, von Pawel J et al. EGFR expression as a predictor of survival for first - line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non - small - cell lung cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study. Lancet Oncol 2012; 13: 33-42.
- Thatcher N, Hirsch F.R, Luft A.V et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first - line therapy in patients with stage IV squamous non - small - cell lung cancer (SQUIRE): an openlabel, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 763-74.
- Heinmoller P, Gross C, Beyser K et al. HER2 status in non - small cell lung cancer: results from patient screening for enrollment to a phase II study of herceptin. Clin Cancer Res 2003; 9: 5238-43.
- Hirsch F.R, Franklin W.A, Veve R et al. HER2/neu expression in malignant lung tumors. Semin Oncol 2002; 29 (Suppl. 4): 51-8.
- Ugocsai K, Mandoky L, Tiszlavicz L, Molnar J. Investigation of HER2 overexpression in non - small cell lung cancer. Anticancer Res 2005; 25: 3061-6.
- Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 2012; 489: 519-25.
- Dhanasekaran S.M, Alejandro B.O, Chen G et al. Transcriptome meta - analysis of lung cancer reveals recurrent aberrations in NRG1 and Hippo pathway genes. Nat Commun 2014; 5: 5893.
- Solca F, Dahl G, Zoephel A et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343: 342-50.
- Sequist L.V, Yang J.C, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
- Wu Y.L, Zhou C, Hu C.P et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first - line treatment of Asian patients with advanced non - small - cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open - label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
- Yang J.C, Wu Y.L, Schuler M et al. Afatinib versus cisplatin - based chemotherapy for EGFR mutation - positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51.
- Miller V.A, Hirsh V, Cadranel J et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non - small - cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 528-38.
- Machiels J, Haddad R, Fayette J et al. Afatinib versus methotrexate as second - line treatment in patients with recurrent or metastatic squamouscell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum - based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open - label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 583-94.
- Kim J.H, Grossi F, De Marinis F et al. Afatinib monotherapy in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the lung progressing after erlotinib/gefitinib (E/G) and chemotherapy: interim subset analysis from a phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 15): abstr 7558.
- Hamilton M, Wolf J.L, Rusk J et al. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clin Cancer Res 2006; 12: 2166-71.
- Smit E.F, Gervais R, Zhou C et al. Efficacy and safety results from CurrentS, a double - blind, randomized, phase III study of secondline erlotinib (150 mg versus 300 mg) in current smokers with advanced non - small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2014; 32 (Suppl. 5): abstr 8046.
- Li N, Yang L, Ou W et al. Meta - analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors compared with chemotherapy as second - line treatment in pretreated advanced non - small cell lung cancer. PLoS One 2014; 9: e102777.
- Shepherd F.A, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non - small - cell lung cancer previously treated with platinum - based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095-103.
- Garassino M.C, Martelli O, Broggini M et al. Erlotinib versus docetaxel as second - line treatment of patients with advanced non - small - cell lung cancer and wild - type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 981-8.
- Yi E.S, Harclerode D, Gondo M et al. High c - erbB-3 protein expression is associated with shorter survival in advanced non - small cell lung carcinomas. Mod Pathol 1997; 10: 142-48.
- Nelson V, Ziehr J, Agulnik M, Johnson M. Afatinib: emerging next - eneration tyrosine kinase inhibitor for NSCLC. Onco Targets Ther 2013; 6: 135-43.
- Garon E.B, Balmanoukian A, Hamid O et al. Preliminary clinical safety and activity of MK-3475 monotherapy for the treatment of previously treated patients with non - small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2013; 8 (Suppl. 2): abstr MO18.02
- Katakami N, Atagi S, Goto K et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non - small - cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol 2013; 31: 3335-41.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)