Инсулиновый сигналинг в нейронах туберальной области гипоталамуса крыс при старении

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Гипоталамус является регуляторным центром, контролирующим гомеостаз, репродукцию, циркадные ритмы и эндокринную систему. Он также участвует в регуляции старения. Распределение и количество белка инсулинового рецептора (INR), а также инсулин-рецепторного субстрата-1 (IRS1) определялись в нейронах аркуатного (ARN), дорсомедиального (DMN) и вентромедиального (VMN) ядер гипоталамуса крысы при помощи иммуногистохимического метода и вестерн-блоттинга у самцов молодых (2 месяца), взрослых (12 месяцев) и старых (24 месяца) крыс. Результаты показали, что экспрессия INR и IRS1 в нейронах ядер медиобазального гипоталамуса крысы меняется с возрастом разнонаправленно. С возрастом экспрессия INR снижается в ARN и увеличивается в DMN и VMN. Экспрессия IRS1 не меняется в ARN и VMN и снижается в DMN по мере старения. Таким образом, при старении наблюдаются разнонаправленные изменения экспрессии компонентов инсулинового сигналинга в нейронах туберальных ядер гипоталамуса, которые являются проявлением более общего процесса увеличения гетерогенности в стареющих органах и тканях, что приводит к регуляторным нарушениям и развитию возраст-зависимых заболеваний.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

П. А. Анфимова

Ярославский государственный медицинский университет

Email: mpm@ysmu.ru
Россия, Ярославль

В. В. Порсева

Ярославский государственный медицинский университет

Email: mpm@ysmu.ru
Россия, Ярославль

Л. Г. Панкрашева

Ярославский государственный медицинский университет

Email: mpm@ysmu.ru
Россия, Ярославль

Е. С. Ширина

Ярославский государственный медицинский университет

Email: mpm@ysmu.ru
Россия, Ярославль

П. М. Маслюков

Ярославский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: mpm@ysmu.ru
Россия, Ярославль

Список литературы

  1. Шпаков АО (2015) Функциональная активность инсулиновой сигнальной системы мозга в норме и при сахарном диабете 2-го типа. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 101: 1103–1127. [Shpakov AO (2015) Functional activity of the brain insulin signaling system in norm and in type 2 diabetes mellitus. Russ J Physiol 101: 1103–1127 (In Russ)].
  2. Chen W, Cai W, Hoover B, Kahn CR (2022) Insulin action in the brain: cell types, circuits, and diseases. Trends Neurosci 45(5): 384–400. https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.03.001
  3. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D (2018) Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 19(1): 31–44. https://doi.org/10.1038/nrm.2017.89
  4. Sun Y, Liu WZ, Liu T, Feng X, Yang N, Zhou HF (2015) Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res 35: 600–604. https://doi.org/10.3109/10799893.2015.1030412
  5. Pomytkin I, Costa-Nunes JP, Kasatkin V, Veniaminova E, Demchenko A, Lyundup A, Lesch KP, Ponomarev ED, Strekalova T (2018) Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci Ther 24: 763–774. https://doi.org/ 10.1111/cns.12866
  6. Anisimov VN, Bartke A (2013) The key role of growth hormone-insulin-IGF-1 signaling in aging and cancer. Crit Rev Oncol Hematol 87: 201–223. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.01.005
  7. Bartke A, Brown-Borg H (2021) Mutations Affecting Mammalian Aging: GH and GHR vs IGF-1 and Insulin. Front Genet 12: 667355. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.667355
  8. Tabibzadeh S (2021) Signaling pathways and effectors of aging. Front Biosci (Landmark Ed) 26: 50–96. https://doi.org/10.2741/4889
  9. Lee H, Lee SV (2022) Recent Progress in Regulation of Aging by Insulin/IGF-1 Signaling in Caenorhabditis elegans. Mol Cells 45: 763–770. https://doi.org/10.14348/molcells.2022.0097
  10. Masliukov PM (2023) Changes of Signaling Pathways in Hypothalamic Neurons with Aging. Curr Issues Mol Biol 45: 8289–8308. https://doi.org/10.3390/cimb45100523
  11. Mannick JB, Lamming DW (2023) Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors. Nat Aging 3: 642–660. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00416-y
  12. Denley A, Carroll JM, Brierley GV, Cosgrove L, Wallace J, Forbes B, Roberts CT Jr (2007) Differential activation of insulin receptor substrates 1 and 2 by insulin-like growth factor-activated insulin receptors. Mol Cell Biol 27: 3569–3577. https://doi.org/10.1128/MCB.01447-06
  13. Talbot K, Wang HY, Kazi H, Han LY, Bakshi KP, Stucky A, Fuino RL, Kawaguchi KR, Samoyedny AJ, Wilson RS, Arvanitakis Z, Schneider JA, Wolf BA, Bennett DA, Trojanowski JQ, Arnold SE (2012) Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest 122: 1316–1338. https://doi.org/10.1172/JCI59903
  14. Hakuno F, Takahashi SI (2018) IGF1 receptor signaling pathways. J Mol Endocrinol 61: T69– T86. https://doi.org/10.1530/JME-17-0311
  15. Masliukov PM, Nozdrachev AD (2021) Hypothalamic Regulatory Mechanisms of Aging. J Evol Biochem Phys 57: 473–491. https://doi.org/10.1134/S0022093021030030
  16. Cai D, Khor S (2021) Hypothalamic microinflammation. Handb Clin Neurol 181: 311–322. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820683-6.00023-3
  17. Anfimova PA, Moiseev KY, Porseva VV, Pankrasheva LG, Masliukov PM (2022) mTOR Expression in Neurons of the Rat Tuberal Hypothalamus in Aging. J Evol Biochem Phys 58: 1464–1470. https://doi.org/10.1134/S0022093022050167
  18. Pankrasheva LG, Anfimova PA, Moiseev KY, Shirina ES, Masliukov PM (2023) PI3K/Akt/mTOR-immunoreactive neurons in the rat mediobasal hypothalamus during aging. Neurosci Behav Physiol 53: 1319–1329. https://doi.org/10.1007/s11055-023-01504-7
  19. Paxinos G, Watson C (2005) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 5th Edition. Elsevier Acad Press.
  20. Ashpole NM, Sanders JE, Hodges EL, Yan H, Sonntag WE (2015) Growth hormone, insulin-like growth factor-1 and the aging brain. Exp Gerontol 68: 76–81. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.10.002
  21. Liu JP, Baker J, Perkins AS, Robertson EJ, Efstratiadis A (1993) Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type 1 IGF receptor (Igf1r). Cell 75: 59–72.
  22. Accili D, Drago J, Lee EJ, Johnson MD, Cool MH, Salvatore P, Asico LD, José PA, Taylor SI, Westphal H (1996) Early neonatal death in mice homozygous for a null allele of the insulin receptor gene. Nat Genet 12: 106–109. https://doi.org/10.1038/ng0196-106
  23. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, Barzilai N (2004) The paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mech Ageing Dev 125(6): 397–403. https://doi.org/10.1016/j.mad.2004.03.006
  24. Agrawal R, Reno CM, Sharma S, Christensen C, Huang Y, Fisher SJ (2021) Insulin action in the brain regulates both central and peripheral functions. Am J Physiol Endocrinol Metab 321: E156–E163. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00642.2020
  25. Ezkurdia A, Ramírez MJ, Solas M (2023) Metabolic Syndrome as a Risk Factor for Alzheimer’s Disease: A Focus on Insulin Resistance. Int J Mol Sci 24: 4354. https://doi.org/10.3390/ijms24054354
  26. Shpakov AO, Derkach KV, Berstein LM (2015) Brain signaling systems in the Type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases. Future Sci OA 1: FSO25. https://doi.org/10.4155/fso.15.23
  27. Ono H (2019) Molecular Mechanisms of Hypothalamic Insulin Resistance. Int J Mol Sci 20: 1317. https://doi.org/10.3390/ijms20061317
  28. Könner AC, Janoschek R, Plum L, Jordan SD, Rother E, Ma X, Xu C, Enriori P, Hampel B, Barsh GS, Kahn CR, Cowley MA, Ashcroft FM, Brüning JC (2007) Insulin action in AgRP-expressing neurons is required for suppression of hepatic glucose production. Cell Metab 5: 438–449. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.05.004
  29. Shin AC, Filatova N, Lindtner C, Chi T, Degann S, Oberlin D, Buettner C (2017) Insulin Receptor Signaling in POMC, but Not AgRP, Neurons Controls Adipose Tissue Insulin Action. Diabetes 66: 1560–1571. https://doi.org/10.2337/db16-1238
  30. Hausen AC, Ruud J, Jiang H, Hess S, Varbanov H, Kloppenburg P, Brüning JC (2016) Insulin-Dependent Activation of MCH Neurons Impairs Locomotor Activity and Insulin Sensitivity in Obesity. Cell Rep 17: 2512–2521. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.11.030
  31. Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements M, Ramadani F, Okkenhaug K, Schuster E, Blanc E, Piper MD, Al-Qassab H, Speakman JR, Carmignac D, Robinson IC, Thornton JM, Gems D, Partridge L, Withers DJ (2008) Evidence for lifespan extension and delayed age-related biomarkers in insulin receptor substrate 1 null mice. FASEB J 22: 807–818. https://doi.org/10.1096/fj.07-9261com
  32. Baghdadi M, Nespital T, Mesaros A, Buschbaum S, Withers DJ, Grönke S, Partridge L (2023) Reduced insulin signaling in neurons induces sex-specific health benefits. Sci Adv 9: eade8137. https://doi.org/10.1126/sciadv.ade8137
  33. Derkach KV, Ivantsov AO, Chistyakova OV, Sukhov IB, Buzanakov DM, Kulikova AA, Shpakov AO (2017) Intranasal Insulin Restores Metabolic Parameters and Insulin Sensitivity in Rats with Metabolic Syndrome. Bull Exp Biol Med 163: 184–189. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3762-6
  34. Ochiai T, Sano T, Nagayama T, Kubota N, Kadowaki T, Wakabayashi T, Iwatsubo T (2021) Differential involvement of insulin receptor substrate (IRS)-1 and IRS-2 in brain insulin signaling is associated with the effects on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis 159: 105510. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105510
  35. Kleinridders A (2016) Deciphering Brain Insulin Receptor and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Signalling. J Neuroendocrinol 28: 10.1111. https://doi.org/10.1111/jne.12433
  36. Moruzzi N, Lazzeri-Barcelo F, Valladolid-Acebes I, Moede T, Paschen M, Leibiger B, Berggren PO, Leibiger IB (2021) Tissue-specific expression of insulin receptor isoforms in obesity/type 2 diabetes mouse models. J Cell Mol Med 25: 4800–4813. https://doi.org/10.1111/jcmm.16452
  37. Anfimova PA, Pankrasheva LG, Emanuilov AI, Moiseev KY, Maslyukov PM (2024) Expression of GAD65/67 and VGLUT2 in Mediobasal Nuclei of Rat Hypothalamus during Aging. Bull Exp Biol Med 176: 232–234. https://doi.org/10.1007/s10517-024-06001-6
  38. Vishnyakova PA, Moiseev KY, Spirichev AA, Emanuilov AI, Nozdrachev AD, Masliukov PM (2021) Expression of calbindin and calretinin in the dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei during aging. Anat Rec (Hoboken). 304: 1094–1104. https://doi.org/10.1002/ar.24536
  39. Kumar A (2020) Calcium Signaling During Brain Aging and Its Influence on the Hippocampal Synaptic Plasticity. Adv Exp Med Biol 1131: 985–1012. https://doi.org/10.1007/978-3-030-12457-1_39
  40. Uyar B, Palmer D, Kowald A, Murua Escobar H, Barrantes I, Möller S, Akalin A, Fuellen G (2020) Single-cell analyses of aging, inflammation and senescence. Ageing Res Rev 64: 101156. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101156

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Микрофотографии с двойным мечением: окраска NeuroTrace Green (NG, зеленый, левый ряд), INR (красный, средний ряд), комбинированное фото INR+NG (правый ряд) нейронов 2- (a), 12- (b) и 24-месячных (c) крыс. ARN – аркуатное, DMN – дорсомедиальное и VMN – вентромедиальное ядро. Флуоресценция Сy3 (красный), NeuroTrace Green (зеленый). Масштаб – 300 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Микрофотографии с двойным мечением: окраска NeuroTrace Green (NG, зеленый, левый ряд), IRS1 (красный, средний ряд), комбинированное фото IRS1+NG (правый ряд) нейронов 2- (a), 12- (b) и 24-месячных (c) крыс. ARN – аркуатное, DMN – дорсомедиальное и VMN – вентромедиальное ядро. Флуоресценция Сy3 (красный), NeuroTrace Green (зеленый). Масштаб – 300 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Вестерн-блоты IRN и IRS1 (a), количественный анализ уровня экспрессии белков IRN (b), IRS1 (c) в дорсомедиальном (DMN), вентромедиальном (VMN) и аркуатном (ARN) ядрах гипоталамуса у 2- (2m), 12- (12m) и 24-месячных (24m) крыс. Данные представлены в процентах от уровня экспрессии GAPDH. * p < 0.05; различия достоверны по сравнению с 2-месячными крысами.

Скачать (192KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024