The effectiveness of targeted therapy in the treatment of common forms of ovarian cancer

Full Text

Введение Злокачественные опухоли яичников занимают 8-е место в структуре заболеваемости и 6-е место по смертности среди онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно в мире диагностируется около 220 тыс. новых случаев и около 150 тыс. летальных исходов среди опухолей репродуктивной системы у женщин [1]. Одногодичная летальность остается стабильно высокой и составляет 22%. Таким образом, практически 1/4 пациентов с момента выявления злокачественного новообразования яичников погибают на 1-м году жизни после гистологического подтверждения заболевания. По данным статистики в Российской Федерации в 2016 г. показатель запущенности составил 58,9%, что связано с отсутствием скрининга и поздней диагностикой [2]. Распространение опухоли яичников происходит за счет интраперитонеальной диссеминации в пределах брюшной полости, которая преобладает над гематогенным и лимфогенным путями и характеризуется длительным отсутствием клинических проявлений болезни [3]. В связи с этим стандартным методом лечения является выполнение максимально возможного удаления опухоли - циторедуктивной операции в объеме экстирпации матки с придатками, экстирпации большого сальника, перитонэктомии и резекции вовлеченных в опухолевый процесс органов с последующим проведением химиотерапии на основе препаратов платины [4]. Успех операции зависит от объема остаточной опухоли. Данный факт подтвержден большим числом исследований. Полная циторедукция значимо увеличивает продолжительность жизни [5]. Так, в исследовании, представленном A.Du Bois и соавт., медиана продолжительности жизни составила 99,1 мес в группе с полной циторедукцией против 29,6 мес в группе с остаточной опухолью, что диктует необходимость выполнять обширные операции без остаточной опухоли [6-8]. Однако не всегда возможно выполнить оптимальную циторедукцию, в связи с чем происходит поиск новых лекарственных агентов, увеличивающих продолжительность жизни больных [9]. В настоящее время разработан персонализированный подход к лечению больных раком яичников (РЯ) на основании молекулярно-генетических и биологических свойств опухоли. Основными биологическими мишенями являются факторы ангиогенеза, нарушения в системе репарации ДНК. Внедрение биотерапевтических препаратов избирательного воздействия позволяет действовать на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к метастазированию [10]. Ангиогенез является основным из ключевых звеньев в процессе метастазирования РЯ. Известно, что клетки РЯ продуцируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который выполняет основную роль в ангиогенезе и опухоль-ассоциированной иммуносупрессии у больных РЯ и относится к независимым прогностическим факторам выживаемости этой группы пациенток [11]. Таким образом, в настоящее время дополнительной опцией лечения РЯ являются ингибиторы сосудистого фактора роста - препарат бевацизумаб. Данный лекарственный препарат - единственный антиангиогенный препарат в лечении РЯ, эффективность которого подтверждена результатами 2 рандомизированных исследований. В исследование ICON7 включались все больные с I-IV стадиями независимо от оптимальности выполненной циторедукции. Разовая доза бевацизумаба составляла 7,5 мг/кг каждые 3 нед. Больные были разделены на 2 группы: 1-я получала стандартную химиотерапию по схеме паклитаксел + карбоплатин, 2-я - химиотерапию в комбинации с бевацизумабом, введение которого продолжали в течение 1 года после окончания химиотерапии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования [12]. В исследование GOG 0218 включались пациентки с РЯ III-IV стадии, которые на I этапе лечения были прооперированы, на II этапе рандомизированы в 3 группы: 1-я группа пациенток получала стандартную химиотерапию по схеме паклитаксел + карбоплатин (1-6 циклов), 2-я группа - стандартную химиотерапию + бевацизумаб в течение 2-6 циклов, далее плацебо, 3-я группа - та же схема химиотерапии с бевацизумабом + поддерживающая химиотерапия бевацизумабом до 22 циклов. Бевацизумаб вводился в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед. По результатам проведенных исследований можно сделать вывод, что комбинация карбоплатина с паклитакселом и бевацизумабом и дальнейшим поддерживающим введением бевацизумаба до 22 циклов достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования [13, 14]. Преимущество выживаемости при применении бевацизумаба наблюдалось в группе высокого риска (III-IV стадия заболевания, субоптимальная циторедукция при IIIC стадии - пациенты, признанные неоперабельными). При этом бевацизумаб имеет приемлемый профиль токсичности и хорошую переносимость. Таким образом, он является эффективным лекарственным препаратом, достоверно увеличивающим общую и безрецидивную выживаемость в группе пациентов высокого риска. FDA (Food and Drug Administration) одобрила бевацизумаб в комбинации с химиотерапией с последующим поддерживающим режимом у женщин с распространенным РЯ, что позволило снизить риск прогрессирования на 38%. Российской биофармацевтической компанией BIOCAD был разработан отечественный биоаналог бевацизумаба - препарат Авегра®. С целью изучения эффективности и безопасности препарата Авегра® по сравнению с препаратом Авастин было проведено международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, в рамках которого препараты бевацизумаба применялись в сочетании с паклитакселом и карбоплатином в качестве терапии 1-й линии у пациенток с распространенным неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Лечение проводилось по следующей схеме: Авегра® или Авастин, 15 мг/кг, внутривенно в течение 90 мин. Препарат Авегра® в прямом сравнении с препаратом Авастин продемонстрировал не меньшую эффективность, аналогичный профиль безопасности и иммуногенности, эквивалентность фармакокинетических свойств. На основании результатов проведенного клинического исследования первый биоаналог бевацизумаба - препарат Авегра® - был успешно зарегистрирован в ноябре 2015 г. и может быть рекомендован для применения в клинической практике. Доступная цена препарата и адекватный коэффициент затратоемкости позволяют в настоящее время назначать препарат без ограничений. Цель исследования - поиск путей улучшения результатов лечения распространенного РЯ в комбинации со стандартной химиотерапией на основе препаратов платины и таргетной терапией. Материалы и методы Исследование проводилось на базе ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ. За период с января 2017 по ноябрь 2018 г. в исследование включена и пролечена 71 пациентка с диагнозом РЯ IIIC-IV стадии заболевания. Распространенность опухолевого процесса оценивалась согласно классификациям FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) и TNM (2009 г.). Всем пациенткам выполнено хирургическое лечение в объеме субоптимальных циторедуктивных вмешательств с остаточной опухолью от 1,0 до 2,0 см. Больные были рандомизированы на 2 группы. В 1-ю группу включена 31 пациентка, лечение проводилось по схеме: паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC 6, бевацизумаб 15 мг/кг (Авегра®) с интервалом 21 день. Во 2-ю группу (группа контроля) включены 40 пациенток, которым лечение проводилось по стандартной схеме: паклитаксел 175 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 без введения бевацизумаба. Возраст пациенток варьировал от 30 до 65 лет, средний возраст составил 51,1 года. Соматический статус на момент лечения ECOG 0-1. По степени дифференцировки опухоли в 1-й группе превалировала аденокарцинома высокой степени злокачественности - 21 (67,7%) пациентка; низкой степени злокачественности - 10 (32,2%) пациенток. Во 2-й группе 25 (62,5%) пациенток имели низкую степень дифференцировки опухоли и 15 (37,5%) - высокую, соответственно. Всем пациенткам в 1 и 2-й группах на I этапе проведено 3 цикла химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 и карбоплатин AUC 6. На II этапе проведена субоптимальная циторедуктивная операция в объеме экстирпации матки с придатками, экстирпации большого сальника на уровне большой кривизны желудка, перитонэктомии. Протокол операции включал в себя информацию о величине остаточной опухоли, ее расположении, количестве очагов. Размер остаточной опухоли варьировал от 1,0 до 2,0 см, по объему остаточной опухоли группы были сопоставимы. На III этапе проведено 3 цикла стандартной химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 и карбоплатин AUC 6. Всем пациенткам проведено 6 циклов лечения с интервалом 21 день. Перед началом лечения, после 3 и 6-го цикла противоопухолевой лекарственной терапии пациенткам проводилось обследование, включавшее: компьютерную томографию (КТ) брюшной полости и забрюшинного пространства, КТ малого таза, грудной клетки или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ)/КТ всего тела, осмотр онкогинеколога, контроль маркера СА-125. После окончания специального лечения наблюдение проводилось с интервалом 3 мес в течение 2 лет (ультразвуковое исследование малого таза, брюшной полости, осмотр гинеколога, СА-125). При росте СА-125 выполнялось углубленное обследование, включающее КТ или ПЭТ/КТ. В 1-й группе в послеоперационном периоде к химиотерапии добавлен бевацизумаб (Авегра®) с последующим поддерживающим введением в течение 22 циклов. Согласно литературным данным в послеоперационном периоде терапия бевацизумабом может быть начата не ранее 28 дней со дня хирургического лечения, в связи с чем проведение адъювантной терапии было начато через 28 дней после операции. Нежелательные явления 3-4-й степени не зарегистрированы, 1-2-й степени в 1-й группе наблюдались в 35% случаев и проявлялись в виде утомляемости, слабости, носовых кровотечений, артериальной гипертензии, протеинурии 1-й степени, алопеции в 100% случаев, нейтропении 1-2-й степени. Во 2-й группе нежелательные явления встречались в 21% случаев, связаны с токсичностью химиопрепаратов (изменения функциональных проб печени, развитие костно-мышечной боли, гематологическая токсичность, алопеция). При проведении монотерапии бевацизумабом (Авегра®) в поддерживающем режиме токсичность 3-4-й степени отсутствовала, нежелательные явления были в виде носовых кровотечений, тромбоцитопении, протеинурии, артериальной гипертензии в 18% случаев. Идентичные данные зарегистрированы в исследованиях GOG 0218 и ICON7, нежелательные явления были в виде носовых кровотечений, тромбоцитопении, протеинурии, артериальной гипертензии в 23 и 18% соответственно. Эффективность лечения оценивали по критериям RESIST 1.1 на основании КТ и маркера СА-125 согласно критерию Rustin. Критерии оценки: • Частичный ответ (Partial Response - PR). Уменьшение суммы диаметров очагов не менее чем на 30%. • Полный ответ (Complete Response - CR). Исчезновение всех очагов. Любой из прежде увеличенных лимфатических узлов должен иметь короткую ось - менее 10 мм. • Прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD). Увеличение на 20% и более суммы диаметров основных очагов (>5 мм); появление одного или нескольких новых очагов; безусловная прогрессия нецелевых очагов. • Стабилизация заболевания (Stable Disease - SD). Все остальное. Объективный ответ на основании клинических данных составил в 1-й группе (с бевацизумабом) 81,3%, во 2-й - 74,8%. Результаты Согласно критериям RESIST 1.1 в 1-й группе зарегистрирован полный ответ в 25,8%, частичный ответ - 51,6%, стабилизация заболевания - 12,9%, прогрессирование - 9,6% случаев. Во 2-й группе полный ответ составил 20% случаев, частичный - 45%, стабилизация - 22,5%, прогрессирование - 12,5%. Медиана общей выживаемости составила в 1-й группе 16,5 мес против 10,1 мес во 2-й (см. рисунок). Заключение Бевазицумаб является единственным таргетным препаратом, зарегистрированным в РФ для лечения РЯ в 1-й линии терапии. Сочетание хирургического, противоопухолевого лекарственного лечения, а также таргетной терапии (ингибиторы ангиогенеза) позволяет увеличить общую и безрецидивную выживаемость при приемлемом уровне токсичности, а регистрация российского биоаналога Авегра® обеспечивает эффективную терапию всем нуждающимся.

About the authors

V V Saevets

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

Email: lalili2013@mail.ru
454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

A V Vazhenin

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine; Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

L F Chernova

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

I G Shimotkina

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

O V Kurchenkova

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

A A Mukhin

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

A V Taratonov

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

454087, Russian Federation, Cheliabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

References

Supplementary files