Perioperative chemotherapy for gastric cancer: the current state

Full Text

Введение Рак желудка занимает одно из ведущих мест в мире по распространенности и находится на третьем месте по смертности после рака легкого и печени [1]. В России ежегодно выявляют более 37 тыс. заболевших раком желудка, при этом более 30 тыс. погибают от этого заболевания [2]. У подавляющего большинства пациентов заболевание диагностируют на этапе местно-распространенного или метастатического процесса, что приводит к показателю одногодичной летальности 49,2% [3]. Недостаточная эффективность хирургического лечения при местно-распространенном и метастатическом раке желудка привела к активному изучению и развитию комбинированных подходов к лечению. Задачами периоперационной или неоадъювантной химиотерапии (ХТ) при раке желудка являются уменьшение размеров первичной опухоли и метастазов, увеличение количества R0-резекций, раннее воздействие на микрометастазы, селекция пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом, улучшение показателей безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ). В настоящее время Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует всем пациентам с раком желудка, начиная со стадии IB, проводить хирургическое лечение в сочетании с периоперационной ХТ [4]. В то же время эффективность и профиль безопасности предложенных для этой цели режимов, включающих наряду с фторопиримидинами препараты платины, антрациклинового ряда, таксаны, заметно различаются. Кроме того, активно изучается возможность добавления к стандартным схемам лечения таргетных препаратов, в том числе ингибиторов иммунных контрольных точек [5]. Нами проведен анализ исследований, посвященных проблеме выбора оптимального режима периоперационной ХТ при местно-распространенном и олигометастатическом раке желудка. Терапия на основе препаратов платины и антрациклинов Одним из первых крупных рандомизированных исследований III фазы, посвященных периоперационной лекарственной терапии рака желудка и аденокарциномы пищевода, стало английское исследование MAGIC [6]. Авторами было показано увеличение 5-летней ОВ с 23 до 36% в группе пациентов, получивших периоперационную (3 цикла до и 3 цикла после операции) ХТ по схеме ECF (эпирубицин 50 мг/м2 + цисплатин 60 мг/м2 + 5-фторурацил 200 мг/м2). Из 237 пациентов, которые начали неоадъювантную ХТ, 215 завершили полностью 3 цикла (91%). Адъювантный этап лечения начали лишь 137 из 209 (66%) оперированных пациентов, а завершить 3 цикла послеоперационной терапии смогли только 104 (50%) пациента. При этом проведение периоперационной терапии позволило увеличить частоту R0-резекций с 70 до 79% (p=0,03). Было также показано, что размер первичной опухоли был статистически значимо меньшим (3 см) в группе ХТ по сравнению с группой контроля (5 см, р<0,001). В дальнейшем накопленный по ходу исследования MAGIC клинический материал послужил основой для нескольких аналитических работ, имеющих важное прикладное значение. В частности, в исследовании E.Smyth и соавт. [7] были изучены патоморфологические предикторы выживаемости пациентов. Для этой цели 2 независимых патологоанатома, не имеющих информации о проведенном лечении, провели оценку степени ответа опухоли на лечение у 159 пациентов, прошедших комбинированное лечение. Использовали шкалу опухолевого ответа Mandard, при которой степени 1 и 2 - полная (фиброз без опухолевых клеток) и выраженная регрессия (единичные клетки опухоли рассеянные на фоне полей фиброза), а степени 3-5 - неполный ответ либо его отсутствие. Для удобства анализа объединили степени 1 и 2 в группу «ответчиков» и 3-5 - в группу «неответчиков». Медиана ОВ в группе «ответчиков» не было достигнута, в группе «неответчиков» составила 20 мес, 5-летняя выживаемость составила 59% против 29% соответственно (p=0,02). Проведенный по ходу этого исследования многофакторный анализ показал, что независимым предиктором неблагоприятного исхода лечения у перенесших ХТ пациентов служит наличие метастазов в удаленных лимфатических узлах (ypN+), но не степень патоморфологического ответа 3-5. Показатель 5-летней выживаемости составил при статусе ypN0 66% при хорошем (степень 1-2) ответе и 72% при плохом (степень 3-5), а при статусе ypN+ достиг лишь 50% при хорошем ответе первичной опухоли и 16% - при плохом. Медиана ОВ составила у ypN+ пациентов лишь 17 мес при степени ответа 1-2 и 15,5 мес при степени ответа 3-5, что приблизительно соответствовало медиане ОВ в группе pN+ пациентов, не получавших ХТ (19 мес). Наличие мутаций в генах KRAS, BRAF, PIK3CA, TP53, а также различия в экспрессии PTEN и HER2 не влияли на вероятность статуса ypN+. Также большое клиническое значение имеют представленные в 2017 г. результаты анализа исследования MAGIC в отношении влияния микросателлитной нестабильности (MSI) и дефицита генов репарации ДНК (MMR) на выживаемость пациентов [8]. Была изучена продолжительность жизни 303 пациентов (283 с низким показателем MSI и 20 - с наличием микросателлитной нестабильности). У 254 пациентов также имелись сведения о состоянии генов MMR. Микросателлитная нестабильность отмечалась лишь среди пациентов с опухолями, расположенными в желудке (8,5%), но не в пищеводе или на уровне пищеводно-желудочного перехода. В группе пациентов с микросателлитной нестабильностью или дефицитом MMR, не получавших периоперационную ХТ, медиана ОВ не была достигнута (при низком показателе MSI медиана ОВ в этой группе больных составила 20,5 мес). Напротив, медиана выживаемости в группе получавших ХТ пациентов с микросателлитной нестабильностью или дефицитом MMR составила 9,6 мес против 19,5 мес в группе пациентов с низким показателем MSI или нормальным состоянием генов MMR (p=0,03). Ни у одного из пациентов с микросателлитной нестабильностью не было отмечено значимого (степени 1 и 2 по шкале Mandard) патоморфологического ответа опухоли на ХТ. Во французском исследовании III фазы FNCLCC-FFCD приняли участие 224 пациента с аденокарциномой нижней трети пищевода, пищеводно-желудочного перехода или желудка. Осуществлялась рандомизация в группы хирургии (n=111) и периоперационной ХТ (n=113), которая включала 1-3 цикла неоадъювантой ХТ и 3-4 цикла адъювантной ХТ по схеме 5-фторурацил 800 мг/м2 (инфузия в течение 120 ч) + цисплатин 100 мг/м2. Частота R0-резекций в группе периоперационной ХТ составила 84%, в хирургической группе - 74%. Только 54 пациента из 109 (50%) оперированных получили послеоперационный компонент терапии. В группе периоперационной ХТ были отмечены более высокий уровень БРВ (р=0,003) и ОВ (р=0,02): 34% против 19% и 38% против 24% соответственно [9]. Наконец, интерес вызывают представленные в 2017 г. результаты английского исследования III фазы MRC ОЕ05 [10], посвященного сравнению результатов неоадъювантной ХТ при местно-распространенной аденокарциноме пищевода и пищеводно-желудочного перехода, поскольку у 165 пациентов (18% от их общего числа) отмечены опухоли 2-го типа по классификации Зиверта (Siewert). Сравнивали эффективность и безопасность 4 циклов неоадъювантной терапии по схеме ECX и 2 циклов по схеме CF. Медиана выживаемости практически не отличалась (26 мес против 23 мес, p=0,19), также не было различий по числу послеоперационных осложнений (62% против 56%, p=0,089), в связи с чем авторами исследований сделан вывод об отсутствии преимуществ у более длительной и сложной схемы ECX в данной группе пациентов. Необходимо отметить, что все три указанных исследования включали большое число пациентов с аденокарциномой пищевода или пищеводно-желудочного перехода, что отражает особенности заболеваемости раком пищевода и желудка в странах Западной Европы, однако не в полной мере соответствует характерному для нашей страны преобладанию дистально расположенных опухолей желудка. Кроме того, значительным недостатком двух первых исследований является отсутствие единого диагностического алгоритма с включением лапароскопии и перитонеальных смывов, а также систематического подхода к проведению операции, в результате чего менее чем у 1/2 пациентов с опухолями желудка была проведена адекватная по объему D2-лимфаденэктомия. Роль таксанов в периоперационной ХТ рака желудка Учитывая данные об эффективности препаратов таксанового ряда при лечении метастатического рака желудка, был проведен ряд исследований, посвященных применению различных таксансодержащих комбинаций в периоперационном режиме. Первые данные были получены в ходе небольших когортных исследований. Так, в исследование L.Ferri и соавт. 2011 г. [11] были включены 43 пациента с местно-распространенной аденокарциномой пищевода (11), гастроэзофагеального перехода (25) и желудка (7). Периоперационная ХТ состояла из 3 дооперационных и 3 послеоперационных циклов по схеме DCF (доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 + 5-фторурацил 750 мг/м2 в течение 120 ч). Полностью предоперационный этап лекарственного лечения смогли получить 37 пациентов (87%), все 6 циклов завершили 56% пациентов. У 41 оперированного пациента успешно выполнено хирургическое вмешательство в объеме R0. Полный патоморфологический ответ (отсутствие видимых опухолевых клеток) был достигнут у 10% пациентов, выраженный частичный ответ (регрессия опухоли более чем на 50%) - 39%. Показатель 3-летней ОВ составил 60%. Результаты схожего по дизайну исследования II фазы с применением схемы DCX (замена 5-фторурацила на капецитабин) были опубликованы P.Thuss-Patience и соавт. в 2012 г. [12]. Всего 3 цикла предоперационной терапии успешно завершили 94% из 51 пациента с морфологически доказанной аденокарциномой желудка (29,4%), гастроэзофагеального перехода (60,8%) либо нижней трети пищевода (6,8%). Полностью 6 курсов лечения смогли завершить 53% пациентов. Количество R0-резекций составило 90%, полный патоморфологический ответ на лечение был зарегистрирован у 7 из 49 (13,7%) оперированных пациентов, в том числе у 3 больных с диффузным типом опухоли. Необходимо отметить, что в данном исследовании отсутствие первичной профилактики нейтропении с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора привело к резкому возрастанию числа пациентов с нейтропенией 3-4-й степени и фебрильной нейтропенией по сравнению с работой L.Ferri и соавт. (76,5% против 14% и 21,5% против 2% соответственно). Небольшое рандомизированное исследование по сравнению переносимости и эффективности режима TCF (доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 + 5-фторурацил 300 мг/м2 суточная инфузия) в неоадъювантном (34 пациента) и адъювантном (35 пациентов) режимах представлено R.Biffi и соавт. [13]. В группе неоадъювантного лечения ХТ в полном объеме получили 74% пациентов против 34% при проведении адъювантного лечения. Статистически значимых различий по частоте серьезных побочных эффектов, а также послеоперационных осложнений и летальности не выявлено. Некоторые исследователи рассмотрели возможность использования менее токсичного таксансодержащего режима FLOT. Так, в исследовании NeoFLOT C.Schulz и соавт. [14] изучена эффективность 6 курсов ХТ FLOT (5-фторурацил 2600 мг/м2 инфузия 24 ч + лейковорин 200 мг/м2 + оксалиплатин 85 мг/м2 + доцетаксел 50 мг/м2, интервал между циклами 14 дней) в неоадъювантном режиме. Число R0-резекций составило 86%. Полный патоморфологический ответ (ст. 1a по классификации Becker) достигнут у 20% оперированных пациентов (10/50), еще у 20% определялось менее 10% интактных опухолевых клеток (ст. 1b). Среди этих двух групп пациентов («ответчиков») у 85% выявлен кишечный тип опухоли, у 10% (2/20) - диффузный тип и у 5% (1/20) - смешанный вариант. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 33 мес. Медиана ОВ за время наблюдения не достигнута. Подгрупповой анализ показал, что у пациентов с патоморфологическим ответом по Becker ст. 1a/1b показатель ОВ выше, чем у пациентов с патоморфозом ст. 2-3. Редукция доз цитостатиков произведена у 25 (43%) пациентов. Наиболее часто отмечались следующие осложнения 3-4-й ст.: нейтропения (29%), лейкопения (24%), в том числе фебрильная нейтропения у 1 (1,7%) пациента, диарея (12%), мукозит (7%), тошнота (5%), нейросенсорная токсичность (5%). S.Lorenzen и соавт. [15] провели сравнение режимов периоперационной ХТ 5-фторурацил + лейковорин + оксалиплатин с включением доцетаксела (FLOT) и без него (FLO) у пациентов старше 65 лет с аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода. Из 43 пациентов, начавших предоперационную ХТ, 38 завершили все 4 цикла [FLO, 20 из 22 (90%); FLOT, 18 из 21 (85%)], 32 подверглись дальнейшему хирургическому лечению. Из 43 пациентов начать адъювантный этап лечения смогли 20 (FLO, 11; FLOT, 9) и 11 закончили все 4 цикла. Редукция доз цитостатиков в связи с токсичностью чаще встречалась в группе FLOT (47,6% против 13,6%, p=0,023). Однако в группе FLOT отмечено большее количество полных и частичных ответов опухоли на лечение: 59% по сравнению с 18% при использовании режима FLO (p=0,012). Послеоперационные осложнения чаще встречались в группе FLOT (60% против 35%). У пациентов, получающих FLOT, отмечена тенденция к увеличению медианы БРВ (21 мес) по сравнению с FLO (12 мес). Наконец, S.Al-Batran и соавт. [16] представили результаты крупного многоцентрового исследования II/III фазы. В рамках II фазы данного исследования 300 пациентов были рандомизированы на группы, получавшие в качестве периоперационной ХТ FLOT либо ECF/ECX. Первичной конечной точкой стало число пациентов с полным патоморфологическим ответом опухоли на лечение по результатам операции. Все запланированные дооперационные циклы ХТ получили 119 (93%) из 128 пациентов в группе FLOT и 126 (92%) из 137 группы ECF/ECX. Серьезные нежелательные явления, в том числе хирургические осложнения, были отмечены у 40% пациентов в контрольной группе и 25% в группе FLOT. Полный патоморфологический ответ опухоли на лечение был диагностирован у 16% пациентов в группе FLOT и 6% пациентов в контрольной группе. В рамках III фазы исследования были рандомизированы 714 пациентов, при этом медиана ОВ составила 50 мес в группе FLOT против 35 мес в группе ECF/ECX, медиана БРВ - 30 мес против 18 мес, соответственно, различия значимы [17]. S.Lorenzen и соавт. [18] провели сравнение БРВ у пациентов, получавших ХТ с включением доцетаксела, в зависимости от степени патоморфологического ответа. Были проанализированы 120 пациентов из 3 многоцентровых исследований II фазы. Полный ответ (pCR) был достигнут у 18 (15%) пациентов. Локализация опухоли в области гастроэзофагеального перехода была определена как единственный значимый предиктор pCR (p=0,019). Медиана БРВ в группе pCR не была достигнута, у остальных пациентов составила 21 мес (отношение рисков 0,38; 95% доверительный интервал 0,16-0,87; 3-летняя выживаемость без прогрессирования 71,8%±10,7% и 37,7%±5,1% соответственно, p=0,018). Роль таргетных препаратов в периоперационной терапии В настоящее время проводится ряд исследований II/III фазы, посвященных изучению эффективности таргетных препаратов в периоперационном режиме. В частности, исследование FLOT-6 должно ответить на вопрос, влияет ли добавление трастузумаба и пертузумаба к режиму FLOT на выраженность патоморфологического ответа и выживаемость пациентов с HER2-позитивным местно-распространенным раком желудка [19]. Концепция данного исследования основана на результатах исследования ToGA, показавшего значимое увеличение ОВ при добавлении трастузумаба к терапии HER2-позитивного метастатического рака желудка [20]. Также в настоящее время проводится исследование II фазы в группе пациентов c HER2-позитивным местно-распространенным раком желудка, посвященное сравнению эффективности неоадъювантного режима цисплатин/5-фторурацил с добавлением только трастузумаба или трастузумаба и пертузумаба [21]. Также изучаются возможности антиангиогенной терапии. В ходе британского исследования MRC ST03 было показано, что добавление бевацизумаба к периоперационной ХТ не только не улучшает результаты, но и приводит к увеличению числа раневых осложнений у пациентов [22]. Исследование II фазы FLOT-7 (RAMSES) направлено на оценку эффективности рамуцирумаба (моноклонального антитела к VEGFR-2) в сочетании с FLOT [23]. Наконец, проводится включение пациентов в исследования II фазы, оценивающие добавление ингибитора PD-1 пембролизумаба к периоперационной ХТ [24, 25]. Периоперационная терапия и хирургия при олигометастатическом поражении Паллиативные резекции желудка без предшествующей ХТ у пациентов с отдаленными метастазами на сегодняшний день не могут быть рекомендованы при отсутствии жизненных показаний к такому вмешательству. Проведенное в Азии крупное исследование REGATTA убедительно продемонстрировало, что продолжительность жизни пациентов, получивших только лекарственное лечение, значимо выше, чем у оперированных на желудке (без удаления метастатических очагов) больных: 17 мес против 14 мес соответственно [26]. В то же время необходимо отметить, что в рамках данного исследования у нескольких пациентов в группе паллиативной ХТ был отмечен полный клинический ответ метастазов на лечение, что позволило провести резекцию желудка. В целом на сегодняшний день не существует убедительных данных, свидетельствующих в пользу отказа от операции у пациентов с ограниченным (олигометастатическим) процессом при условии благоприятного ответа на лекарственное лечение. Наиболее крупным исследованием II фазы, посвященным поиску решения этой проблемы, стало немецкое исследование FLOT-3, в рамках которого у 60 пациентов была зарегистрирована олигометастатическая форма заболевания [27]. При этом у 27 пациентов отмечались метастазы в забрюшинные лимфатические узлы, 11 - единичные метастазы в печень, 10 - в легкие, у остальных 11 пациентов было отмечено ограниченное поражение брюшины либо иных органов. Из 60 пациентов полная клиническая регрессия опухолевого процесса после 4 циклов FLOT была отмечена у 6 (10%), частичная - у 30 (50%). Операция была выполнена у 36 пациентов, в том числе у 17 больных наряду с первичной опухолью выполнялась метастазэктомия в объеме лимфаденэктомии D3 либо резекции пораженных метастазами органов. Медиана ОВ у 36 оперированных пациентов составила 31 мес при 16 мес у 24 неоперированных пациентов. Эти результаты стали основанием для исследования III фазы FLOT5, набор пациентов в которое начался в 2018 г. [28]. Заключение Периоперационная ХТ является основным вариантом лечения местно-распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода в европейских странах. Наибольшая эффективность отмечена у таксансодержащего режима FLOТ, применение которого позволило увеличить медиану ОВ до 50 мес. Роль таргетных препаратов и хирургии при олигометастатическом поражении в настоящее время активно изучается. Важным вопросом для дальнейших исследований представляется оценка переносимости и клинической необходимости адъювантного этапа периоперационной терапии, в том числе в зависимости от выраженности патоморфологического ответа на лечение и поражения лимфатических узлов.

About the authors

V K Lyadov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; Clinical Hospital №1 MEDSI

Email: vlyadov@gmail.com
143442, Russian Federation, Moskovskaia obl., Krasnogorskii r-n, Piatnitskoe sh., 6-i km

O A Pardabekova

Clinical Hospital №1 MEDSI

Email: Olesya.pardabekova@mail.ru
143442, Russian Federation, Moskovskaia obl., Krasnogorskii r-n, Piatnitskoe sh., 6-i km

M A Lyadova

Clinical Hospital №1 MEDSI

Email: m.skrypnikova@mail.ru
143442, Russian Federation, Moskovskaia obl., Krasnogorskii r-n, Piatnitskoe sh., 6-i km

References

Supplementary files