The effect of derivatives of 3-hydroxypyridine and succinic acids on depressive symptoms, pain intensity and quality of life after surgical treatment of breast cancer

Full Text

Клиническая манифестация онкологических заболеваний и их последующее лечение закономерно связаны со страхом фатального исхода болезни, развитием симптомов депрессии и сопутствующим снижением качества жизни (КЖ) [1, 2]. Это в полной мере касается рака молочной железы (РМЖ), являющегося наиболее распространенной онкопатологией у женщин [2]. Аффективные нарушения у больных РМЖ в значительной степени обусловлены необходимостью хирургического лечения, связанного с общеизвестными рисками косметического ущерба, расстройств половой жизни и инфертильности [2-4]. Послеоперационная боль и воспалительный процесс, вызванный хирургической травмой, также вносят существенный вклад в развитие РМЖ-ассоциированых аффективных расстройств [1, 2]. Нежелательные побочные действия антибластомных и гормональных средств, а также осложнения лучевой терапии являются не менее важной причиной развития коморбидной депрессии, ассоциированной с РМЖ, и параллельного ухудшения КЖ [3]. Важно подчеркнуть, что даже субсиндромальные проявления депрессии снижают комплаентность больных РМЖ, отягощают течение данного заболевания и ухудшают его прогноз [1]. Это иллюстрирует необходимость патогенетически обоснованной коррекции аффективных нарушений при РМЖ. Потенциально перспективным лекарственным средством (ЛС) для такой коррекции является мексидол. Такая возможность иллюстрируется ранее полученными данными о том, что назначение мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков приводит к уменьшению болевого синдрома, развитию тимоаналептического эффекта и повышению КЖ [5]. Кроме того, мексидол обладает радиопротекторной активностью и препятствует развитию нежелательных побочных действий противоопухолевых ЛС без ущерба для их терапевтической эффективности [6-8]. Данное обстоятельство является дополнительным основанием для включения мексидола в схемы комплексного лечения РМЖ. По своей химической структуре мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) одновременно является производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Это позволяет предположить, что изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин; 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид) и янтарной кислоты [реамберин; N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат] могут обладать сходным с мексидолом влиянием на депрессивную симптоматику и КЖ у больных РМЖ. В связи с данным предположением уместно заметить, что эмоксипин и реамберин, так же как мексидол, оказывают выраженное антидепрессивное действие как в эксперименте [9, 10], так и в клинике [5]. Представленная статья посвящена сравнительному анализу влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику проявлений депрессии, интенсивность боли и КЖ в ранние сроки после хирургического лечения РМЖ. Материалы и методы Проведено краткосрочное проспективное плацебо-контролируемое простое слепое рандомизированное исследование влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику депрессивной симптоматики и болевого синдрома в сопоставлении с изменениями КЖ в раннем послеоперационном периоде у больных РМЖ. Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002) и 30 (Токио, 2004). План исследования был одобрен этическим комитетом Южно-Уральского государственного медицинского университета (протокол №10 от 09.10.2015). На основании письменного информированного согласия для исследования были отобраны 132 женщины в возрасте от 38 до 84 лет, поступившие в отделение опухолей молочной железы Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины для оперативного лечения РМЖ. Пациенток включали в исследование через 1-10 дней после хирургического вмешательства, на следующие сутки после исчезновения клинических признаков риска послеоперационного кровотечения, вероятность которого оценивали при перевязках. Учитывая известный вклад болевого синдрома в развитие депрессии [11], еще одним критерием включения являлась послеоперационная боль выраженностью не менее 2 баллов по данным нумерологической оценочной шкалы (НОШ) [12]. В качестве критериев исключения рассматривали сохранение риска кровотечения на протяжении более10 дней после операции, гистологическое исключение РМЖ, самооценку послеоперационной боли менее 2 баллов по НОШ, отказ от стационарного лечения, наличие инфекционных, наркологических и/или психических заболеваний, а также отказ от дальнейшего применения изучаемых препаратов и любые негативные изменения клинического состояния пациенток в процессе исследования. В динамике исследования из него выбыли 6 пациенток (1 - отказ от стационарного лечения, 2 - отказ от дальнейшего участия в исследовании, 1 - в связи с жалобами на тошноту, 1 - в связи с развитием тромбоэмболии легочной артерии, 1 - гистологическое исключение РМЖ). Закончили исследование126 больных. Средний возраст закончивших исследование женщин составил 63,9±0,9 года. У всех больных был гистологически верифицирован РМЖ 0-IIIC стадий. В большинстве случаев (94 больных; 74,6%) была выявлена инвазивная карцинома неспецифического типа умеренной степени злокачественности G2, значительно реже встречались инвазивная дольковая карцинома, солидный вариант низкой степени злокачественности G1 (15; 11,9 %), и инвазивная карцинома неспецифического типа высокой степени злокачественности G3 (9; 7,1%). В отдельных случаях были диагностированы рак Педжета и инвазивная криброформная карцинома (по 2 больных; 1,6%). В единичных случаях выявлены дольковая карцинома in situ, карцинома с мультицентричным ростом, инвазивная папиллярная карцинома и карцинома в состоянии полного терапевтического патоморфоза 4-й степени (по 1 пациентке; 0,8% в каждом случае). У 12 (9,5%) пациенток был выявлен первично-множественный рак. Всем пациенткам проведено радикальное хирургическое лечение в соответствии с действующими федеральными рекомендациями. Наиболее часто выполнялась радикальная мастэктомия по Маддену (79 случаев; 62,7%). Существенно реже проводили органосохраняющее лечение (38; 30,2%). У 7 (5,6%) пациенток была выполнена мастэктомия по Пейти и у 2 (1,6%) - проведена ампутация молочной железы. В большинстве случаев (119, 94,4%) оперативное лечение РМЖ явилось первым этапом оказания онкологической помощи. Исключение составили 7 (5,6%) больных, получавших химиотерапию и лучевое лечение в предоперационном режиме. В период проведения исследования больные не получали противоопухолевых препаратов и лучевой терапии. В послеоперационном периоде пациенток ежедневно перевязывали. При жалобах на боль и/или лихорадку фебрильного уровня больные получали нестероидные противовоспалительные препараты (кетопрофен, метамизол натрия, ацетилсалициловую кислоту). При наличии риска тромбоэмболических осложнений пациенткам назначали фраксипарин. У пациенток, включенных в исследование, были выявлены сопутствующие заболевания, а именно: гипертоническая болезнь (107 женщин; 84,9%), варикозная болезнь нижних конечностей (44; 34,9%), ишемическая болезнь сердца (31; 24,6%), ожирение (27; 21,4%), сахарный диабет и хронический холецистит (по 23 случая; 18,3%). У 11 (8,7%) женщин отмечалась фибрилляция предсердий. Реже встречались хронический бронхит (10; 7,9%), бронхиальная астма, хронический пиелонефрит и хроническая ишемия головного мозга (по 8 случаев; 6,3%), хронический гастрит (7; 5,6%) и анемия (6; 4,8%). В отдельных случаях (с частотой менее 4%) у больных наблюдались узловой зоб, постхолецистэктомический синдром, язвенная болезнь желудка, хронический панкреатит и язвенный колит. Лечение сопутствующих заболеваний проводилось в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи и национальными рекомендациями. С помощью процедуры динамической (альтернативной) рандомизации [13] больные, включенные в исследование, были разделены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, гистологическому типу РМЖ, объему операции, характеру послеоперационной фармакотерапии, частоте сопутствующих заболеваний и характеру их лечения (р=0,071-1,0). Единственным исключением явилась неоднородность межгруппового распределения по стадиям РМЖ (p=0,026): частота РМЖ I стадии в 3-й группе оказалась существенно меньше, чем во 2-й (p=0,034) и 4-й (p=0,011); табл. 1. Исходные различия такого рода допустимы в контролируемых исследованиях ЛС при условии сопоставимости групп по большинству клинически значимых параметров [13]. В рамках проведенного исследования к числу таких параметров относятся однородно распределенные частоты РМЖ 0, IIa-IIIc стадий (p=0,14-0,92). Сформированные группы не различались по частоте и причинам исключения больных из исследования (р=0,42-0,562). Больным 1-й группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора 0,9% NaCL. Данное воздействие рассматривалось как активная плацебо-терапия [14]. Больные 2-й группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (ФГУП «Московский эндокринный завод»), разведенного в 400 мл 0,9% NaCL. Пациенткам 3-й группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл 1,5% раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным 4-й группы тем же путем 1 раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCL. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. За 1 сут до начала введения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и через 1 день после завершения их курсового применения у больных проводили оценку депрессивной симптоматики с параллельным изучением генерических и онкоспецифичных параметров КЖ. Дополнительно в те же сроки исследовали состояние когнитивной сферы и динамику послеоперационной боли. Выраженность симптомов депрессии регистрировали с помощью шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory - BDI), переведенной на русский язык с последующей лингвистической адаптацией и валидизацией для применения в России [15, 16]. Анализ депрессивной симптоматики основывался на раздельной оценке каждой из 21 категории симптомов и жалоб, предусмотренных BDI, с последующим расчетом интегрированных параметров когнитивно-аффективной и соматизированной симптоматики, а также суммарного показателя тяжести проявлений депрессии. В качестве критерия клинически значимой депрессивной симптоматики рассматривали суммарный показатель BDI≥12 баллов [16]. О развитии тимоаналептического эффекта судили по снижению интегративного показателя BDI не менее чем в 2 раза от исходных значений [17]. С учетом известного негативного влияния депрессии на состояние когнитивной сферы [18] проводилось дополнительное обследование пациенток с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE) [15]. О динамике послеоперационного болевого синдрома судили по изменениям ноцицептивной и нейропатической составляющих боли. Динамику ноцицептивного компонента боли изучали с помощью НОШ [12]. Нейропатический компонент боли оценивали по шкале DN4 [12]. Для анализа КЖ использовали русскоязычную версию генерического опросника Medical Outcome Survey Short Form - 36 (SF-36), подготовленную и апробированную в Институте клинико-фармакологических исследований (Санкт-Петербург, компания «Эвиденс») [19]. Максимальная оценка по основным шкалам SF-36 составляет 100, что соответствует наилучшему уровню КЖ. Минимальное (наихудшее) значение шкал КЖ соответствует нулевой оценке. Оценки по основным шкалам SF-36 интегрируются в обобщенные показатели физического и психологического компонентов здоровья. Исходя из рекомендаций, размещенных на официальном сайте разработчиков оригинальной версии SF-36 (www.sf-36.org), инструкция по его заполнению была приведена в соответствие с длительностью исследования. Данный вариант инструкции к SF-36 предусматривает быстрый отклик (acute recall), характеризующий КЖ в течение последней недели. Это позволило оценивать динамику показателей SF-36 через 14 дней от начала инфузионной терапии. Онкоспецифические параметры КЖ регистрировали с помощью русскоязычного варианта 4-й версии опросника FACT-G [20], размещенного на официальном сайте FACIT.org. Данный опросник, так же как использованная форма SF-36, предназначается для оценки КЖ в течение последних 7 дней. Использованная версия FACT-G представлена 4 основными подшкалами и предусматривает возможность расчета интегрального показателя КЖ. Нарастание показателей FACT-G отражает улучшение КЖ онкобольных. Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-17.0. Количественные и порядковые данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Анализ динамики соответствующих показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни. Во всех случаях сопоставимость (однородность) сформированных групп перед началом лечения и после его завершения оценивали с помощью критерия Краскелла-Уоллиса. Для исключения статистических ошибок I рода [13] результаты терапии считали значимыми только при возникновении неоднородности групп в процессе лечения на фоне параллельных достоверных различий с исходным уровнем в группах, где применялись изученные препараты, и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Достоверность межгрупповых различий по частоте тимоаналептического эффекта оценивали при помощи точного критерия Фишера. Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05. Результаты Анализ постоперационного состояния больных РМЖ в интегральной совокупности обследованных пациенток (n=126) продемонстрировал благоприятную динамику ранозаживления с исключением риска кровотечения в среднем через 3,6±0,19 дня после радикальной операции. В данные сроки у пациенток отмечался слабовыраженный болевой синдром со средней оценкой 3,2±0,08 балла по НОШ и подпороговыми проявлениями нейропатической боли (3,2±0,15 балла по DN4). На этом фоне у больных наблюдалась реакция острой фазы, проявившаяся 6-кратным увеличением средней концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови (30,7±2,5 мг/л) относительно верхней границы нормы. Усредненные показатели стандартного клинико-гематологического обследования не выходили за границы диапазона нормы. Несмотря на удовлетворительное состояние больных в раннем послеоперационном периоде, у 65,9% женщин (83 из 126 пациенток) суммарный показатель BDI превысил пороговую величину (12 баллов), что иллюстрирует развитие клинически значимой депрессивной симптоматики [16]. Cредняя величина интегральной оценки BDI (13,9±0,4 балла) соответствовала легкой депрессии (субдепрессии; F32.0 по МКБ-10) [16]. Состояние когнитивной сферы пациенток по данным MMSE (27,54±0,17 балла) укладывалось в диапазон нормы, несмотря на слабую отрицательную корреляцию с интегральным значением BDI (rs=-0,197; р=0,027). Не исключено, что сохранность когнитивного потенциала способствовала гипотимии в связи с навязчивыми размышлениями о риске неблагоприятного исхода РМЖ. По-видимому, послеоперационные проявления депрессии у обследованных больных имели психогенное (нозогенное) происхождение и не зависели от выраженности болевого синдрома и сопутствующей острофазовой реакции. Справедливость данного положения подтверждается результатами корреляционного анализа, продемонстрировавшего отсутствие какой-либо связи суммарного показателя BDI c оценками по НОШ и DN4, а также с уровнем циркулирующего СРБ (rs=0,048-0,056; р=0,591-0,533). Проявления депрессии в значительной степени определяли снижение КЖ в послеоперационном периоде. Это отмечалось отрицательной корреляцией суммарного показателя BDI со всеми параметрами SF-36 и большинством показателей FACT-G (rs=-0,186--0,421; р=0,037-<0,001). Единственное исключение составила шкала социального благополучия по FACT-G, значения которой не зависели от общей оценки BDI. Важно заметить, что показатели КЖ зависели не только от выраженности депрессивной симптоматики, но и от послеоперационной боли. В наибольшей степени данная закономерность касалась подпороговой нейропатической боли, интенсивность которой по DN4 отрицательно коррелировала (rs=-0,178--0,289; р=0,046-0,001) с четырьмя параметрами SF-36 (PF -физическое функционирование, GH - общее состояние здоровья, RE - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, MH - психическое здоровье) и тремя показателями FACT-G (физическое благополучие, функциональное благополучие и интегральное значение FACT-G). Аналогичная, но менее выраженная закономерность касалась НОШ, величины отрицательно коррелировали (rs=-0,175--0,421; р=0,05-<0,001) с тремя перечисленными показателями FACT-G и только с двумя шкалами SF-36 (PF - физическое функционирование и SF - социальное функционирование). Через 14 дней от начала введения изучаемых ЛС у больных группы «активная плацебо-терапия» было отмечено существенное улучшение аффективного статуса. Это проявилось достоверным уменьшением показателей когнитивно-аффективного и соматизированного кластеров депрессивной симптоматики, а также снижением средней интегральной оценки BDI до уровня нормы (см. табл. 1). В 19,4% случаев наблюдалось не менее чем двукратное снижение суммарного показателя BDI относительно исходных значений, что соответствует критерию развития тимоаналептического эффекта [17]. Нормализация аффективного статуса сопровождалась значимым улучшением когнитивных функций (по данным MMSE) и достоверным уменьшением выраженности болевого синдрома (по данным НОШ и DN4); см. табл. 1. Одновременно отмечалось достоверное нарастание большинства показателей КЖ, по данным онкоспецифичного опросника FACT-G. Аналогичная позитивная динамика была продемонстрирована для трех первичных шкал генерического опросника SF-36 (PF - физическое функционирование, VT - жизненная активность, MH - психическое здоровье). При этом заметную негативную динамику продемонстрировали первичные шкалы: BP - интенсивность боли и SF - социальное функционирование (табл. 2). По-видимому, ограничение социальных контактов в связи с продолжительным пребыванием в стационаре формирует основу для ухудшения социального функционирования пациенток. Длительная персистенция болевого синдрома, несмотря на постепенное снижение его выраженности (по НОШ и DN4), является возможной причиной ухудшения КЖ в связи с интенсивностью боли (по SF-36). Сравнительный анализ динамики интегративных шкал SF-36 в группе «активная плацебо-терапия» продемонстрировал разнонаправленность их слабовыраженных (но статистически достоверных) изменений. Это проявилось некоторым улучшением психологического компонента здоровья на фоне определенного ухудшения его физического компонента (см. табл. 2). Клинико-гематологические показатели обсуждаемой группы больных практически не претерпели никакой динамики. Исключение составили содержание циркулирующих тромбоцитов, число которых возросло, и СОЭ, снизившаяся в процессе исследования. Вероятно, увеличение числа циркулирующих тромбоцитов является компенсаторной реакцией в ответ на интраоперационную кровопотерю, а сопутствующее уменьшение СОЭ отражает постепенный переход от экссудативных к пролиферативным процессам в операционной ране. Следует заметить, что показатель СОЭ оказался более чувствительным индикатором динамики реакции острой фазы, чем СРБ, уровень которого в процессе исследования проявил лишь статистически незначимую тенденцию к снижению (см. табл. 1). Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему послеоперационного лечения больных РМЖ существенно улучшило динамику их аффективного статуса и КЖ. Прежде всего это касается генерических и онкоспецифичных показателей КЖ. Все изученные препараты вызывали равно выраженное увеличение показателей шкалы физического благополучия по FACT-G и интегративной шкалы психологического компонента здоровья по SF-36. Кроме того, сукцинатсодержащие ЛС (реамберин и мексидол) способствовали нарастанию оценки по шкале RE - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием опросника SF-36. Благоприятное влияние изученных препаратов на динамику КЖ зависело главным образом от их действия на выраженность послеоперационной боли и в значительно меньшей степени - на тяжесть депрессивной симптоматики. Как видно из табл. 1, эмоксипин, реамберин и мексидол в равной степени уменьшали показатели ноцицептивной боли по НОШ, но лишь мексидол вызвал значимое снижение депрессивной симптоматики с развитием тимоаналептического эффекта. Следует подчеркнуть, что мексидол уменьшал только когнитивно-аффективную симптоматику депрессии, не оказывая никакого влияния на ее соматизированные проявления (см. табл. 1). Важно добавить, что на заключительном этапе исследования порядковая оценка когнитивно-аффективных симптомов депрессии и интегральный показатель BDI в группе «мексидол» оказались существенно ниже, чем в группах «эмоксипин» (р=0,008-0,009) и «реамберин» (р=0,011-0,031). При этом частота развития антидепрессивного эффекта у больных, получавших мексидол, оказалась выше, чем при лечении эмоксипином (р=0,013) и реамберином (р=0,002). Ни один из изученных препаратов не оказал влияния на динамику когнитивных функций (по MMSE) и подпороговой нейропатической боли (по DN4); см. табл. 1. Позитивное влияние изученных препаратов на КЖ после онкохирургического вмешательства было связано не только с их антиноцицептивным и антидепрессивным эффектами, но и с сопутствующими изменениями числа циркулирующих тромбоцитов и СОЭ. Это касается производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), 2-недельное введение которых ограничивало нарастание числа тромбоцитов и потенцировало снижение СОЭ в динамике послеоперационного периода (см. табл. 1). Уровень СРБ под действием изученных препаратов проявил заметную, но статистически незначимую тенденцию к снижению. По-видимому, курсовое применение эмоксипина и мексидола в раннем периоде после хирургического лечения РМЖ способствовало ускоренному разрешению экссудативной фазы воспалительного процесса в операционной ране с сопутствующим уменьшением реакции острой фазы. Справедливость данного предположения иллюстрируется результатами корреляционного анализа интегральной совокупности больных (n=126), который продемонстрировал прямую зависимость показателей СОЭ от выраженности ноцицептивной боли (по НОШ) в области операционной раны (rs=0,228; р=0,01) непосредственно перед началом исследования. Вполне вероятно, что благоприятное влияние изученных ЛС на динамику воспалительного процесса в операционной ране вносит определенный вклад в развитие их аналгезирующего эффекта. Обсуждение Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что 2-недельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола на фоне стандартной терапии вызывает существенное улучшение КЖ больных РМЖ в послеоперационном периоде. В случае мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, повышение КЖ связано с развитием антидепрессивного эффекта. Изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) не оказывают тимоаналептического действия в послеоперационном периоде, но не уступают мексидолу по способности повышать КЖ прооперированных пациенток. При этом все изученные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты уменьшают ноцицептивный компонент послеоперационной боли, которая в значительной степени определяет снижение КЖ после онкохирургического лечения РМЖ. Наиболее эффективным препаратом в ряду изученных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты является мексидол, повышающий КЖ больных за счет параллельного развития тимоаналептического и антиноцицептивного эффектов. Конфликт интересов Авторы заявляют, что конфликт интересов отсутствует.

About the authors

I A Volchegorskii

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kanc@chelsma.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

A V Vazhenin

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation; Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: onco74@chelonco.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

M S Zyuzina

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: zyzina-marina@mail.ru
454087, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Bliukhera, d. 42

References

Supplementary files