Own experience of treatment by epoetin-α (Eralfon®) of chemotherapy induced anemia

Full Text

Анемия часто возникает у онкологических больных, в особенности в результате проведения химиотерапии, она может негативно влиять на исход заболевания и качество жизни больных [1]. На фоне химиотерапии анемия может развиваться в результате прямого повреждения красных кровяных телец или в результате повреждения почечных микротрубочек цитостатиками [2, 3]. К другим факторам, вызывающим анемию у онкологических пациентов, относят: рост опухоли, инфильтрацию костного мозга и нарушение системы эритропоэза в почках в результате повышения продукции цитокинов (интерферона-g, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a [4]. Снижение уровня эритропоэтина также негативно влияет на продукцию красных кровяных телец в костном мозге, что приводит к развитию анемии [5]. У онкологических пациентов с анемией, как правило, наблюдается пониженный уровень эритропоэтина [6]. Анемия влияет на основные физиологические системы организма, симптомы могут варьировать: от озноба, утомляемости, головокружения и сердцебиения до отеков легких, выраженных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, депрессии - все это ухудшает качество жизни пациентов [1, 7]. Кроме негативного влияния на качество жизни онкологического больного, анемия может повлиять на выживаемость и является независимым фактором прогноза эффективности лечения и выживаемости у пациентов, получавших химио- и лучевую терапию [8, 9]. С помощью данных литературных обзоров было показано, что анемия увеличивает риск летальных исходов у онкологических пациентов до 65% [10]. У пациентов с анемией отмечается снижение уровня общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования по сравнению с пациентами с нормальным уровнем гемоглобина (Hb) [10-12]. Негативное влияние опухолевой анемии и анемии, индуцированной химиотерапией, на выживаемость онкологических пациентов указывает на необходимость терапии данного состояния. До конца 1980-х годов единственным вариантом лечения анемии была гемотрансфузия, которая быстро повышает Hb, при этом она сопряжена с высоким риском клинических осложнений [13]. Стимуляция продукции красных кровяных телец в костном мозге стала возможна при помощи препаратов - стимуляторов эритропоэза. Так же как и эндогенные эритропоэтины, препараты, стимулирующие эритропоэз, прикрепляются и активируют эритропоэтиновые рецепторы (Epo®) на клетках - предшественниках эритроцитов в костном мозге [14]. Это активирует ретикулоциты к росту и дифференцировке в эритроциты. Активация Epo® стимулирует JAK2-киназы, которые прикрепляются к цитозольному домену Epo® димера [15]. Активация JAK2-киназ запускает многие сигнальные пути в клетках - предшественниках эритроцитов [16, 17]. JAK2-киназы также являются эссенциальными каперонами в процессах транслокации Epo® к клеточной поверхности [16]. Во многих исследованиях отмечено, что существует повышенный риск тромбоэмболических осложнений при использовании стимуляторов эритропоэза. Согласно данным C.Bennett и соавт. риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов, леченных эритропоэтинами и дарбопоэтином, в 1,57 раз выше, чем в контрольной группе [18]. Степень риска также зависит от уровня Hb, так как количество побочных эффектов, ассоциированных с препаратами, которые стимулируют эритропоэз (особенно тромбоэмболические и кардиоваскулярные осложнения), выше у пациентов с уровнем Hb≥130 г/л [18]. Следует отметить, что лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз, позволяет уменьшить количество гемотрасфузий и улучшить качество жизни пациентов [19]. Согласно European Medicines Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use успех от использования эритропоэтинов превышает ассоциируемые риски, включая увеличение риска прогрессирования заболевания, тромбоэмболии и снижение выживаемости [20]. В руководствах не уточняется, какой из препаратов лучше использовать, так как три молекулы, существующие на рынке (эпоэтин-a, эпоэтин-b и дарбопоэтин) считаются эквивалентными по эффективности и переносимости [20]. Одним из эффективных для коррекции анемии, имеющих прямой позитивный микрореологический эффект на эритроциты является препарат Эральфон®. Рекомбинантный эпоэтин-a (Эральфон®) синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичен человеческому эритропоэтину. Приводит к повышению гематокрита и Hb в крови, улучшает кровоснабжение тканей и работу сердца. Препарат назначается больным с симптоматической анемией или для профилактики анемии у пациентов, получающих химиотерапию и имеющих исходно низкую концентрацию Hb. Эральфон® стимулирует эритропоэз, активирует митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток - предшественников эритроцитарного ряда. В марте 2014 г. была зарегистрирована дозировка препарата Эральфон® 12 000 МЕ. Необходимость ее появления была продиктована возможностью использования препарата у пациентов с выраженной анемией для адекватного увеличения скорости повышения Hb при лечении анемии у онкологических больных. В РНЦРР проводится химиотерапия различными схемами с включением антрациклинов, препаратов платины и таксанов. В период с июня 2015 по июнь 2016 г. 124 пациента с солидными опухолями и уровнем Hb≤110 г/л получали лечение препаратом Эральфон® 10 000 и 12 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно. Если уровень Hb повышался до 120 г/л и более, лечение эритропоэтинами прекращалось. При снижении уровня Hb<120 г/л лечение Эральфоном возобновлялось в той же дозе. Алиментарный прием препаратов железа был рекомендован всем пациентам для обеспечения достаточного уровня железа в сыворотке крови. На данном этапе нами ретроспективно произведена оценка уровня Hb с учетом различий по группам, а также оценено количество гемотрансфузий у указанной категории пациентов. Характеристики больных представлены в табл. 1. На рис. 1 показано, что уровень Hb выше в группе с дозировкой Эральфона 12 000 МЕ, различия недостоверны. На рис. 2, 3 отмечены изменения Hb в зависимости от наличия препаратов платины в схемах лечения. При проведении химиотерапии с включением в схемы лечения препаратов платины достоверно быстрее уровень Hb повышается при использовании Эральфона в дозировке 12 000 МЕ (р<0,05). При лечении неплатиновыми схемами уровень Hb недостоверно выше при использовании Эральфона 12 000 МЕ (р>0,05). Была произведена оценка динамики повышения уровня Hb в зависимости от массы тела пациентов и дозировки Эральфона. В работе 50 пациентов были с массой тела ниже 70 кг, 74 человека - 70 кг и более. На рис. 4 и 5 представлена динамика изменения уровня Hb у пациентов в зависимости от массы тела и дозировки Эральфона. Назначение Эральфона 10 000 МЕ при массе тела пациента менее 70 кг (n=20) Hb повышается до 20 г/л и выше к третьему курсу химиотерапии, далее лечение препаратом продолжали 4 пациента в течение двух курсов химиотерапии, при назначении Эральфона 12 000 МЕ (n=30) - на 2 нед раньше. Нами отмечено, что при назначении Эральфона в дозировке 10 000 МЕ и 12 000 МЕ пациентам с массой тела менее 70 кг уровень повышения Hb достоверно не отличается (p>0,05). При назначении Эральфона больным с массой тела 70 кг и более (n=74) уровень Hb при дозировке препарата 10 000 МЕ повышается до 120 г/л к шестому курсу химиотерапии, при назначении Эральфона 12 000 МЕ - к четвертому курсу химиотерапии (р<0,05). Соответственно, при достижении уровня Hb≥120 г/л введение препарата ЭральфонR прекращалось. Из побочных действий Эральфона нами наблюдалось наличие гриппоподобного синдрома в 6 (4,8%) случаях, ухудшение течения артериальной гипертензии - в 5 (4%), тромбоцитоз - в 40 (32,3%). Тромбозов, оссалгий в данной группе пациентов отмечено не было. В целом можно отметить удовлетворительную переносимость препарата. Нами была произведена оценка экономической эффективности терапии анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина в двух группах пациентов, получавших Эральфон® 10 000 МЕ и 12 000 МЕ. Анализировалась средняя стоимость препаратов, опубликованная на сайте www.pharmindex.ru. Потребность в инъекциях Эральфона 10 000 МЕ и 12 000 МЕ у больных с массой тела менее 70 кг, а также 70 кг и более представлена в табл. 2. При сравнении стоимости препарата на курс лечения у пациента с массой тела менее 70 кг стоимость курса Эральфона 10 000 МЕ составляет в среднем 112 484 руб., Эральфона 12 000 МЕ - 150 115 руб. Средняя стоимость лечения у пациента с массой тела 70 кг и более Эральфоном 10 000 МЕ составила 234 153 руб. (и лечение продолжается), Эральфоном 12 000 МЕ - 187 643 руб. С экономической точки зрения для пациентов с массой тела ниже 70 кг более выгодно использовать Эральфон® 10 000 МЕ, так как средняя стоимость курса лечения составляет 112 484 руб., а при массе тела 70 кг и выше - Эральфон® 12 000 МЕ, средняя стоимость курса лечения составила 187 643 руб. Заключение Постхимиотерапевтическая анемия развивается у большинства онкологических пациентов. Как видно из нашего ретроспективного анализа, Эральфон® эффективно повышает уровень Hb и уменьшает количество гемотрансфузий. Профиль безопасности достаточно благоприятный. При выполнении оценки стоимости лечения на шесть курсов химиотерапии нами было отмечено, что для пациентов с массой тела менее 70 кг наиболее оптимально использовать Эральфон® 10 000 МЕ. Для пациентов с массой тела 70 кг и более - экономически выгоднее применять Эральфон® 12 000 МЕ. При назначении схем химиотерапии с включением препаратов платины достоверно быстрее Hb повышается при введении Эральфона 12 000 МЕ.

About the authors

S A Bolshakova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: bolshakovasvetlana@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Profsoiuznaia, d. 86

Yu M Bychkov

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Profsoiuznaia, d. 86

M V Kazarova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Profsoiuznaia, d. 86

References

Supplementary files