Background. Despite improved outcomes with immune checkpoint inhibitors in first- or second-line advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) settings, a significant patient population has emerged that either does not respond to or progresses during anti-PD-(L)1-containing therapy. Following progression on platinum-based chemotherapy and PD-(L)1 inhibitor therapies, treatment options for patients with NSCLC are limited.
Aim. To evaluate the clinical efficacy and safety of ceralasertib combined with durvalumab for the treatment of advanced or metastatic NSCLC without actionable genomic alterations.
Materials and methods. This multicenter, single-arm, phase II study (NCT05941897; randomized clinical trial No. 88, dated February 21, 2023) conducted in Russia enrolled patients with EGFR and ALK wild-type NSCLC who had progressed on first- or second-line platinum-doublet chemotherapy and anti-PD-(L)1 immunotherapy. Eligible patients received oral ceralasertib 240 mg twice daily for 7 consecutive days followed by durvalumab 1500 mg as an intravenous infusion in continuous 28-day treatment cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or death. The primary endpoint was investigator-assessed objective response rate (ORR). Secondary endpoints included disease control rate at 18 weeks (DCR), progression-free survival (PFS), duration of response, overall survival (OS), and safety.
Results. Between June 2023 and July 2025, 55 patients were screened, of whom 39 received ceralasertib plus durvalumab. The median follow-up time was approximately 9 months. The confirmed ORR was 10.3% (4/39; 95% confidence interval [CI] 2.9–24.2), and DCR was 53.8% (21/39; 95% CI 37.2–69.9). Median PFS was 6.41 months (95% CI 3.71–8.28) and median OS was 18.04 months (95% CI 8.84–23.23). Adverse events (AEs) were reported in 31 patients (79.5%), with 11 (28.2%) experiencing grade ≥3 events. The most common AEs were nausea (53.8%), vomiting (23.1%), respiratory tract infection (20.5%), anemia (15.4%), asthenia (15.4%), fatigue (15.4%), and diarrhea (12.8%). No treatment-related serious adverse events or deaths occurred.
Conclusion. The combination of ceralasertib and durvalumab demonstrated a manageable safety profile with clinical activity (as evidenced by PFS and OS) in second- or third-line treatment of patients with advanced or metastatic NSCLC without actionable genomic alterations. These findings support further investigation of this combination in selected patient populations.
Обоснование. Несмотря на успехи в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), достигнутые благодаря применению ингибиторов контрольных точек иммунитета на 1 и 2-й линиях, значительная популяция пациентов либо не отвечает на терапию антителами к PD-(L)1, либо заболевание прогрессирует после их применения. Возможности дальнейшего лечения пациентов с НМРЛ, у которых произошло прогрессирование на платиносодержащей химиотерапии и терапии ингибиторами PD-(L)1, ограничены.
Цель. Изучение клинической эффективности и безопасности цераласертиба в комбинации с дурвалумабом в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ без терапевтически значимых геномных мутаций.
Материалы и методы. В многоцентровое одногрупповое исследование II фазы (NCT05941897; рандомизированное клиническое исследование №88 от 21.02.2023), проводимое в Российской Федерации, набраны пациенты с НМРЛ, характеризующиеся диким типом EGFR и ALK, после прогрессирования заболевания в ходе проведения платиносодержащей химио- и иммунотерапии антителами к PD-(L)1 в качестве предшествующей 1 или 2-й линии лечения. Пациенты, соответствующие критериям отбора, получали цераласертиб перорально в дозе 240 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней подряд с последующим введением дурвалумаба по 1500 мг в виде внутривенной инфузии непрерывными циклами по 28 дней. Лечение продолжали вплоть до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или смерти. Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов, основанных на оценках исследователей. Вторичные конечные точки включали частоту контроля заболевания за 18 нед, выживаемость без прогрессирования (ВБП), длительность ответа, общую выживаемость (ОВ) и безопасность.
Результаты. С июня 2023 по июль 2025 г. скрининг проходили 55 пациентов, из которых 39 получили цераласертиб в комбинации с дурвалумабом. Медиана продолжительности терапии – примерно 6,5 мес. Подтвержденная частота объективных ответов составила 10,3% (4/39; 95% доверительный интервал – ДИ 2,9–24,2), частота контроля заболевания – 53,8% (21/39; 95% ДИ 37,2–69,9). Медиана ВБП составила 6,41 мес (95% ДИ 3,71–8,28), медиана ОВ – 18,04 мес (95% ДИ 8,84–23,23). Нежелательные явления (НЯ) отмечены у 31 (79,5%) пациента, а явления степени ≥3 – у 11 (28,2%). Наиболее распространенными НЯ были тошнота (53,8%), рвота (23,1%), инфекция дыхательных путей (20,5%), анемия (15,4%), астения (15,4%), усталость (15,4%), диарея (12,8%). Не наблюдалось связанных с терапией серьезных НЯ или смертельных исходов.
Заключение. Показано, что комбинация цераласертиба и дурвалумаба при ее применении в качестве 2 или 3-й линии лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ без терапевтически значимых геномных мутаций характеризуется контролируемым профилем безопасности, при этом она позволяет продемонстрировать признаки клинической активности на основании показателей ВБП и ОВ. Эти результаты подтверждают целесообразность дальнейшего изучения данной комбинации в отдельных популяциях пациентов.