Journal of Modern OncologyJournal of Modern OncologyСовременная онкология1815-14341815-1442LLC Obyedinennaya Redaktsiya7030510.26442/18151434.2021.1.200744CLINICAL ONCOLOGYКЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯResearch ArticleThe frequency and spectrum of PIK3CA mutations in patients with estrogen receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer residing in various regions of RussiaЧастота и спектр мутаций PIK3CA при гормонозависимом HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у российских пациентокhttps://orcid.org/0000-0002-0537-7478SokolovaTatiana N.СоколоваТатьяна Николаевна
Russian Federation

Research Assistant

мл. науч. сотр.

stretanya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2149-7728AleksakhinaSvetlana N.АлексахинаСветлана Николаевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

канд. биол. наук, науч. сотр.

abyshevasv@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9844-4536YanusGrigoriy A.ЯнусГригорий Аркадьевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, мл. науч. сотр. ФГБОУ ВО СПбГПМУ, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»

octavedoctor@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0996-5995SultanbaevAleksandr V.СултанбаевАлександр Валерьевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, зав. отд. ГАУЗ РКОД

rkodrb@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3734-2779MenshikovKonstantin V.МеньшиковКонстантин Викторович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, врач-онколог ГАУЗ РКОД

kmenshikov80@bk.ruLysenkoAnna N.ЛысенкоАнна Николаевна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

anyutadoctor@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7210-3020ZukovRuslan A.ЗуковРуслан Александрович
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof.

д-р мед. наук, проф.

zukov_rus@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6758-4800ZyuzyukinaAlena V.ЗюзюкинаАлена Владимировна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ассистент

alena-vz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0299-980XMurunovaYulia N.МуруноваЮлия Николаевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, врач-онколог

murunovayn@surgutokb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5303-3012RossokhaElena I.РоссохаЕлена Ивановна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, зав. отд-нием дневного стационара, науч. сотр. филиала НИИ онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», зав. отд-нием дневного стационара КГБУЗ АКОД

rossokha_e@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0429-8804BakharevSergey Y.БахаревСергей Юрьевич
Russian Federation

Head of the Department of Pathological Anatomy

зав. отд-нием патологической анатомии

bachero@mail.ruBasovaElena A.БасоваЕлена Анатольевна
Russian Federation

chief physician

глав. врач ОГБУЗ «Онкологический диспансер»

basova_elena68@mail.ruKasmyninaTatiana A.КасмынинаТатьяна Александровна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

stretanya@yandex.ruShumskayaIrina S.ШумскаяИрина Сергеевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, врач-онколог

medicanns@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8584-6299BakshunYana I.БакшунЯна Игоревна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

mikobacteria@gmail.comMusaevaKhedi S.МусаеваХеди Салмановна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

musaeva.onco@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4880-4353KhasanovaAlfia I.ХасановаАльфия Ирековна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, врач-онколог

haalfy@mail.ruDmitrievVadim N.ДмитриевВадим Николаевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, врач-онколог, зав. отд-нием химиотерапии

vadd@mail.ruBolievaMarina B.БолиеваМарина Борисовна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

marina-bolieva1985@mail.ruGadzaovaChristina H.ГадзаоваКристина Хасановна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

lady.onko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6482-1698PetrenkoOleg L.ПетренкоОлег Леонидович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, врач-онколог

Petrenko-oleg78@mail.ruMaksimovDmitriy A.МаксимовДмитрий Анатольевич
Russian Federation

oncologist, Head of the Surgical Department

врач-онколог, зав. хирургическим отд-нием

dr.maksimovda@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7375-8950VladimirovVladimir I.ВладимировВладимир Иванович
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, врач-онколог

vladvlad@megalog.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4753-5283GoldbergViktor E.ГольдбергВиктор Евгеньевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof.

д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ онкологии по научной и лечебной работе, зав. отд-нием химиотерапии НИИ онкологии ФГБНУ ТНИМЦ

goldbergve@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5294-778XPopovaNataliya O.ПоповаНаталия Олеговна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. химиотерапии НИИ онкологии ФГБНУ ТНИМЦ

popova75tomsk@mail.ruKibishevaMarianna V.КибишеваМарианна Владимировна
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

zareta.alix@yandex.ruKhamgokovZaur M.ХамгоковЗаур Магометович
Russian Federation

oncologist

врач-онколог

zaur0779@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0385-6798VasilyevAlexey E.ВасильевАлексей Евгеньевич
Russian Federation

oncologist

врач-онколог, химиотерапевт

vasiliev@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5454-5186IyevlevaAglaya G.ИевлеваАглая Геннадиевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», доц. ФГБОУ ВО СПбГПМУ

aglayai@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4529-7891ImyanitovEvgeny N.ИмянитовЕвгений Наумович
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», зав. каф. ФГБОУ ВО СПбГПМУ

evgeny@imyanitov.spb.ruPetrov Institute of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииSaint Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииRepublican Clinical Oncological DispensaryГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики БашкортостанRegional Oncology DispensaryГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер»Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РоссииSurgut Regional HospitalБУ «Сургутская окружная клиническая больница»Altai Regional Oncological DispensaryКГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»Oncology DispensaryОГБУЗ «Онкологический диспансер»Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological DispensaryГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»Cancer HospitalОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер»Republican Oncology DispensaryГБУ «Республиканский онкологический диспансер»Sigal Republic Clinical Oncology DispensaryГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»Kazan Federal UniversityФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»Belgorod Oncology DispensaryОГБУЗ «Белгородский онкологический диспансер»Republican Oncology DispensaryГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Республики Северная Осетия – АланияKaliningrad Regional Clinical HospitalГБУЗ КО «Центральная городская клиническая больница»Tver Regional Clinical Oncology DispensaryГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»Pyatigorsk Oncology DispensaryГБУЗ СК «Пятигорский межрайонный онкологический диспансер»Tomsk National Research Medical CenterФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАНOncology DispensaryГБУЗ «Онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской РеспубликиOrenburg Regional Clinical Oncological DispensaryГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»1905202123161670705202107052021Copyright ©; 2021, Consilium MedicumCopyright ©; 2021, ООО "Консилиум Медикум"2021Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/70305

Relevance. PIK3CA belongs to the top three most frequently mutated genes in breast cancer (BC), especially in estrogen receptor (ER) positive, HER2 negative BC subtype. With an approval of selective PI3K-alpha inhibitor, alpelisib, this alteration has become actionable in ER+HER2- tumors. The frequency and spectrum of PIK3CA alterations in various cohorts is affected by a number of factors, including the distribution of BC expression subtypes, histological types, patient age, and even ethnicity.

Aim. Aim of the current study was to characterize the frequency and spectrum of PIK3CA alterations in Russian BC patients.

Materials and methods. The analysis of PIK3CA exon 7, 9 and 20 mutations was performed in a cohort of Russian ER+HER2- BC patients by a combination of high-resolution melting analysis, allele-specific PCR, and digital droplet PCR.

Results. PIK3CA lesions were identified in 62/206 (30%) patients. Noteworthy, 59/62 (95%) of the identified variants were represented by the three most common p.E542K, p.E545K, and p.H1047R substitutions. The analysis of clinical and morphological characteristics revealed the trends towards association of PIK3CA mutations with older age and more frequent metastatic lung involvement.

Conclusion. The obtained data on the frequency and spectrum of PIK3CA somatic aberrations can be helpful when organizing molecular genetic testing of breast cancer patients and using PI3K inhibitors in Russian population.

Актуальность. Мутации в гене PIK3CA относятся к наиболее частым генетическим повреждениям при эстроген-рецептор-(ER)-позитивном раке молочной железы (РМЖ). Детекция мутаций PIK3CA приобрела особую значимость после недавнего внедрения в практику ингибитора PI3K алпелисиба. Частота и спектр обнаруживаемых соматических дефектов PIK3CA зависят от особенностей включенных в анализ случаев, в том числе распределения гистологических и экспрессионных вариантов опухолей, возрастного и даже этнического состава изучаемой группы.

Цель. Характеристика частоты и спектра мутаций PIK3CA у российских пациенток с РМЖ.

Материалы и методы. Присутствие мутаций в 7, 9 и 20-м экзонах гена PIK3CA определено в выборке из 206 случаев распространенного ER+/HER2- РМЖ. Для поиска мутаций использовалась комбинация плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением, аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) и цифровой капельной ПЦР.

Результаты. Мутации в гене PIK3CA детектированы в 62/206 (30%) случаев. Примечательно, что абсолютное большинство выявленных повреждений (59/62, 95%) представлено всего тремя частыми разновидностями миссенс-замен: p.E542K, p.E545K и p.H1047R. При анализе клинико-морфологических характеристик обнаружены тенденции к ассоциации мутаций PIK3CA со старшим возрастом и более частым метастатическим поражением легких.

Заключение. Информация о частоте и спектре соматических аберраций PIK3CA может быть применена при организации молекулярно-генетического тестирования больных РМЖ и использовании ингибиторов PI3K в нашей популяции.

breast cancermutationsPIK3CAalpelisibрак молочной железымутацииPIK3CAалпелисибAvailable at: https://gco.iarc.fr/today/ Accessed: 19.02.2021.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin 2021; 0: 1–41. DOI: 10.3322/caac.21660Waks AG, Winer EP. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA 2019; 321 (3): 288–300. DOI: 10.1001/jama.2018.19323André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 2021; 32 (2): 208–17. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.011Lehmann BD, Bauer JA, Schafer JM, et al. PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. Breast Cancer Res 2014; 16 (4): 406. DOI: 10.1186/s13058-014-0406-xPascual J, Lim JSJ, Macpherson IR, et al. Triplet Therapy with Palbociclib, Taselisib, and Fulvestrant in PIK3CA-Mutant Breast Cancer and Doublet Palbociclib and Taselisib in Pathway-Mutant Solid Cancers. Cancer Discov 2020. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0553Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, et al. Systematic Review of the Prevalence and Diagnostic Workup of PIK3CA Mutations in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Int J Breast Cancer 2020; 2020: 3759179. DOI: 10.1155/2020/3759179Khoury K, Tan AR, Elliott A, et al. Prevalence of Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Pathway Alterations and Co-alteration of Other Molecular Markers in Breast Cancer. Front Oncol 2020; 10: 1475. DOI: 10.3389/fonc.2020.01475Willis O, Choucair K, Alloghbi A, et al. PIK3CA gene aberrancy and role in targeted therapy of solid malignancies. Cancer Gene Ther 2020; 27 (9): 634–44. DOI: 10.1038/s41417-020-0164-0Moon WK, Chen HH, Shin SU, et al. Evaluation of TP53/PIK3CA mutations using texture and morphology analysis on breast MRI. Magn Reson Imaging 2019; 63: 60–9. DOI: 10.1016/j.mri.2019.08.026Sobral-Leite M, Salomon I, Opdam M, et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res 2019; 21 (1): 90. DOI: 10.1186/s13058-019-1176-2Magometschnigg H, Pinker K, Helbich T, et al. PIK3CA Mutational Status Is Associated with High Glycolytic Activity in ER+/HER2- Early Invasive Breast Cancer: a Molecular Imaging Study Using [18F]FDG PET/CT. Mol Imaging Biol 2019; 21 (5): 991–1002. DOI: 10.1007/s11307-018-01308-zKoundouros N, Karali E, Tripp A, et al. Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids. Cell 2020; 181 (7): 1596–1611.e27. DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.053Gerratana L, Davis AA, Polano M, et al. Understanding the organ tropism of metastatic breast cancer through the combination of liquid biopsy tools. Eur J Cancer 2020; 143: 147–57. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.11.005Muller KE, Marotti JD. Genotype-phenotype associations in breast pathology: Achievements of the past quarter century. Breast J 2020; 26 (6): 1123–31. DOI: 10.1111/tbj.13861Tray N, Taff J, Singh B, et al. Metaplastic breast cancers: Genomic profiling, mutational burden and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast 2019; 44: 29–32. DOI: 10.1016/j.breast.2018.12.010Martínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, Adamo B, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res 2020; 22 (1): 45. DOI: 10.1186/s13058-020-01284-9Clifton K, Luo J, Tao Y, et al. Mutation profile differences in younger and older patients with advanced breast cancer using circulating tumor DNA (ctDNA). Breast Cancer Res Treat 2020. DOI: 10.1007/s10549-020-06019-0Omilian AR, Wei L, Hong CC, et al. Somatic mutations of triple-negative breast cancer: a comparison between Black and White women. Breast Cancer Res Treat 2020; 182 (2): 503–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05693-4Tao Z, Li T, Feng Z, et al. Characterizations of Cancer Gene Mutations in Chinese Metastatic Breast Cancer Patients. Front Oncol 2020; 10: 1023. DOI: 10.3389/fonc.2020.01023Loibl S, Treue D, Budczies J, et al. Mutational Diversity and Therapy Response in Breast Cancer: A Sequencing Analysis in the Neoadjuvant GeparSepto Trial. Clin Cancer Res 2019; 25 (13): 3986–95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3258Zardavas D, Te Marvelde L, Milne RL, et al. Tumor PIK3CA Genotype and Prognosis in Early-Stage Breast Cancer: A Pooled Analysis of Individual Patient Data. J Clin Oncol 2018; 36 (10): 981–90. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.8301Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (3): 377–86. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.006Perez EA, de Haas SL, Eiermann W, et al. Relationship between tumor biomarkers and efficacy in MARIANNE, a phase III study of trastuzumab emtansine ± pertuzumab versus trastuzumab plus taxane in HER2-positive advanced breast cancer. BMC Cancer 2019; 19 (1): 517. DOI: 10.1186/s12885-019-5687-0Guarneri V, Dieci MV, Bisagni G, et al. PIK3CA Mutation in the ShortHER Randomized Adjuvant Trial for Patients with Early HER2+ Breast Cancer: Association with Prognosis and Integration with PAM50 Subtype. Clin Cancer Res 2020; 26 (22): 5843–51. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1731Barbareschi M, Buttitta F, Felicioni L, et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res 2007; 13 (20): 6064–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0266Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 2012; 490 (7418): 61–70. DOI: 10.1038/nature11412Papaxoinis G, Kotoula V, Alexopoulou Z, et al. Significance of PIK3CA Mutations in Patients with Early Breast Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Study. PLoS One 2015; 10 (10): e0140293. DOI: 10.1371/journal.pone.0140293Spangle JM, Von T, Pavlick DC, et al. PIK3CA C-terminal frameshift mutations are novel oncogenic events that sensitize tumors to PI3K-α inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 29; 117 (39): 24427–33. DOI: 10.1073/pnas.2000060117Dupont Jensen J, Laenkholm AV, Knoop A, et al. PIK3CA mutations may be discordant between primary and corresponding metastatic disease in breast cancer. Clin Cancer Res 2011; 17 (4): 667–77. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1133Ang DC, Warrick AL, Shilling A, et al. Frequent phosphatidylinositol-3-kinase mutations in proliferative breast lesions. Mod Pathol 2014; 27 (5): 740–50. DOI: 10.1038/modpathol.2013.197O’Leary B, Cutts RJ, Liu Y, et al. The Genetic Landscape and Clonal Evolution of Breast Cancer Resistance to Palbociclib plus Fulvestrant in the PALOMA-3 Trial. Cancer Discov 2018; 8 (11): 1390–403. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0264Yanus GA, Belyaeva AV, Ivantsov AO, et al. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Medical Oncology 2013; 30 (3): 686.Клинические рекомендации. Рак молочной железы. 2021. [Klinicheskie rekomendatsii. Rak molochnoi zhelezy. 2021. (in Russian).]Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020; 31 (12): 1623–49. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010